Les Biothrapies au cours des MICI

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Les Biothérapies au cours des MICI

• Les anti-TNFa
• Conférence-Débat
• 19 janvier 2008
• Créteil
• Dr Maryan Cavicchi

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Tentative de définition

• Les biothérapies regroupent
• les thérapies géniques
• les thérapies cellulaires substitutives
  (manipulation de cellules souches)
• les thérapies tissulaires (greffes de tissus
  vivant)
• les différents types dimmunothérapie
• certaines pharmacothérapies innovantes
• l'utilisation des biomatériaux
• Leur mise en uvre repose sur une recherche
  fondamentale d'amont puis sur le développement et
  le transfert de la recherche biomédicale vers le
  monde des biotechnologies et de l'industrie du
  médicament

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Rappel de physiopathologie
Balance cytokines pro- et anti-inflammatoires
Stimulus antigénique Flore endogène
Réponse inflammatoire exagérée et
auto-entretenue
Molécules dadhésion
Composante génétique
Chémokines
Prostaglandines et dérivés
Anomalies de lapoptose
Balance pro et anti-oxydants
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TNFa
TNFa
TNFa
TNFa
Cellules Inflammatoires
TNFa
TNFa
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Le TNFa, cest quoi ?

• Tumor Necrosis Factor (Cachectine)
• Découvert en 1975
• Cytokine pro-inflammatoire
• Sécrété
• par les cellules inflammatoires
• certaines cellules des vaisseaux
• certaines cellules des organes
• En réponse à une agression (infection par
  exemple)
• Stimule la réaction inflammatoire

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Rôle du TNFa dans lorganisme

• Perte de lappétit
• Fièvre
• Augmentation de la protéine C-réactive (CRP)
• Attraction des cellules inflammatoires au site de
  lagression
• Accroissement des phénomènes inflammatoires

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Rôle du TNFa dans lorganisme

• Défense et Agression

Janus
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Les différents anti-TNFa
Anticorps monoclonal humanisé5 souris 95
humain
Anticorps monoclonal chimérique25 souris 75
humain
Anticorps monoclonal humain recombinant
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Principe daction
Cellules inflammatoires
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Les deux anti-TNFaavec AMM dans les MICI

• INFLIXIMAB REMICADE
• Le premier de sa classe
• Humanisé à 75
• Perfusions toutes les 8 semaines
• AMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthrite
• ADALIMUMAB HUMIRA
• Humanisé à 100
• Voie sous-cutanée
• Toutes les deux semaines
• AMM dans le Crohn et la spondylarthrite

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Indications lors des MICI

• Maladie de Crohn Active, sévère, réfractaire
• Maladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaire
• Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à
  sévère, réfractaire

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Les résultats des études
13
Maladie de Crohnchronique active
100
80
PLACEBO
REMICADE
60
40
20
0
Réponse
Rémission
Targan et al., 1997
14
REMICADE et cicatrisation muqueuse dans la
maladie de Crohn
60
50
50
40
Cicatrisation à un an
30
20
7
10
0
Entretien / 8 semaines
Episodique
Rutgeerts et al., 2006
15
HUMIRA en entretienRémission clinique
PLACEBO
HUMIRA
50
40
36
40
30
Rémission
17
20
12
10
68/172
29/170
20/170
62/172
0
6 mois
1 an
16
REMICADE et Maladie de Crohn fistulisante
80
n 94
68
70
55
60
50
REMICADE
40
26
PLACEBO
30
13
20
10
0
Réponse partielle
Réponse
complète
Durée moyenne de la réponse 3 mois
Present et al., 1999
17
REMICADE en entretien dans la maladie de Crohn
fistulisante
100
n 195
80
62
Fermeture
60
complète
42
Résultats à 1 an
36
40
19
Fermeture de
20
plus de 50 des
fistules
0
3 injections
Entretien/8 semaines
Sands B et al, 2004
18
REMICADE en entretien dans la maladie de Crohn
fistulisante
P lt 0.01
P lt 0.05
P lt 0.05
41
31
11
11
7
2
Hospitalisations
Chirurgie
Procédures
REMICADE
PLACEBO
Lichtenstein G et al. 2005
19
REMICADE et RCH
Taux de rémission à S 8
Taux de rémission à S 30
35
35
30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
REMICADE
PLACEBO
Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005
20
REMICADE et cicatrisation muqueuseau cours de
la RCH
60
50
40

30
20
10
0
S30
S54
Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005
21
REMICADE, RCH et qualité de vie
728 patients
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
S8
Feagan et al, 2007
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En résumé, les antiTNFa

• Au cours de la maladie de Crohn
• Améliorent les symptômes
• Permettent une cicatrisation muqueuse
• Diminuent le taux dhospitalisation et le recours
  à la chirurgie
• Permettent le sevrage en corticoïdes dans la
  majorité de cas
• Améliorent la qualité de vie
• Limitent les arrêts dactivité
• Au cours de la RCH
• Améliorent les symptômes
• Permettent une cicatrisation muqueuse
• Diminuent le recours à la chirurgie dans les
  formes sévères
• Réduisent les hospitalisations
• Améliorent la qualité de vie

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En pratique
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Contre-indications

• Infection active ou infection grave récente
• Tuberculose active ou latente
• Insuffisance cardiaque
• Sclérose en plaque
• Cancer récent (moins de 5 ans)

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Précautions demploi

• Infections par le virus du SIDA, les virus des
  hépatites B et C
• Grossesse
• Allaitement
• Pas de vaccins  vivants  !
• Rougeole Oreillon - Rubéole
• Fièvre jaune
• Poliomyélite buvable

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Effets indésirables

• Réactions aiguës (lt 4) éruptions, sensation
  doppression thoracique, difficultés
  respiratoires, malaise, frissons, démangeaisons,
  douleurs thoraciques...
• Réactions retardées (lt 4) douleurs musculaires
  et articulaires, éruption et urticaire, fièvre,
  dème facial ou des mains, céphalées
• Infections (3 dinfection sévères, RR 2)
• Tuberculose
• en 2004, 250 cas sur 550 000 patients

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Questions en suspens
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Anti-TNFa, grossesse et allaitement

• Contre-indication officielle faute de recul
• Passe le placenta et donc chez le foetus
• Ne passe a priori pas dans le lait maternel
• Des études rassurantes sont cependant disponibles

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Grossesses sous REMICADE
80
67
70
60
50
40
de femmes
30
17
16
20
10
0
Population
générale
Naissances normales
Avortements provoqués
Avortements spontanés
National Center for Health Statistic, 2000
Hudson et al.,1997 Katz et al., 2004
30
Association aux immuno-suppresseurs

• Imurel, Purinethol, Ciclosporine,
  Méthotrexate
• Association recommandée initialement
• Désormais très discutée en gastroentérologie
• Augmentation probable du risque infectieux
• Pas de preuve évidente de la supériorité de
  lassociation des deux traitements

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Association aux immuno-suppresseurs

• Deux situations distinctes
• Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance
• Anti-TNF a seul
• Mise en rémission par lassociation
  immuno-suppresseur et anti-TNFa
• A discuter au cas par cas
• Possibilité darrêter limmuno-suppresseur au
  bout de 6 mois

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Durée du traitement

• Aucunes données dans la littérature

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Que faire en cas déchec ou dintolérance aux
anti-TNFa ?

• Augmenter les doses
• Raccourcir les délais
• Changer danti-TNFa
• Rediscuter les options chirurgicales
• Cimzia (Certolizumab pegol)
• Antegren (Natalizumab)
• Nuvion (Visilizumab)
• Fontolizumab

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HUMIRA chez des patients en échec de REMICADE
30
22
20
20
16
de Patients
8
10
5
0
15/77
21/95
5/95
3/19
0
Perte de réponse
Intolérance
Perte de réponse et
intolérance
35
Top-down ou Step-up ?