PREECLAMPSIA: ASPECTOS BIOMOLECULARES

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PREECLAMPSIA ASPECTOS BIOMOLECULARES
III CONGRESO DE SOCIEDADES DE OBSTETRICIA Y
GINECOLOGÍA COSTA NORTE Santa Marta, Septiembre
29 a Octubre 1 de 2005
Rodrigo Cifuentes B. MD,PhD. Profesor Emérito
U.V.-U.L. Maestro de la Ginecología y
Obstetricia Latinoamericana FLASOG
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MORTALIDAD MATERNA EN CALI 2.002 nacimientos
41.195 31 Defunciones
3
HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y EMBARAZO
N 7319
Trastornos Hiper- tensivos (20.6)
4288 (58.6)
1309 (18.1)
1027 (14.2)
511 (7.1)
138 (1.9)
46 (0.6)
PE HAC ECL RPM APP OTRAS
Incidencia de trastornos hipertensivos y otras
patologías en el embarazo, HUV, Cali, Colombia,
2003
4
Causas Básicas de Muerte Perinatal Cali
2002
Peso
TPP 44 RPM
22 Preeclampsia 10 Abruptio
10
Salud Materna
lt 1500
Mal. Cong 45.8 Infección 35 Ins Res 12
15.2
Preeclampsia 29 Abruptio
29 TPP 13
Malf. Cong 35 S.D.R 20 Infección
18
gt1500
Cuidado Materno
Cuidado del R.N.
Cuidado intraparto
Fuente Cemiya-Certificado de defunción SSM
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PREECLAMPSIA ASPECTOS BIOMOLECULARES

• La Preeclampsia es la 1ª causa de mortalidad
  materna y una de las mas importantes de
  morbilidad materna y perinatal.
• Es una enfermedad del endotelio
• Su único tto es la finalización del embarazo
• La etiología y patogénesis aún permanecen
  desconocidas

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PE-E ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS

• Isquemia placentaria se inicia un proceso
  oxidativo que lleva a daño endotelial
• Hiper/dislipidemia altos niveles de
  lipoproteinas de baja densidad (VLDL) inician
  proceso oxidativo y daño endotelial
• Maladaptación inmune por parte del feto con
  producción de citokinas que lleva a daño
  endotelial
• Predisposición genética Existe un gen simple
  recesivo ó uno dominante con penetrancia
  incompleta
• Defectos mitocondriales La invasión del
  citotrofoblasto en el endometrio requiere alto
  consumo de energía. Este proceso puede ser
  incompleto en caso de un defecto mitocondrial
• Alteración en la invasión del citotrofoblasto en
  el endometrio materno esta falla puede ser
  secundaria a un factor predisponente

R Cifuentes 2005
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Fisiopatología de la PE Migración del trofoblasto
Arterias espirales
Porción decidual (10 a 16 sem)
Células trofoblásticas
PGI ON
Porción intramiometrial (16 a 22 sem)
ON
ON
Células endoteliales
Embarazo normal
Preeclampsia
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PREECLAMPSIA FISIOPATOLOGÍA
L-Arginina
C E V E N A L D S U O C L T
U A E L L A I R A
L
OXIDO NITRICO (EDRF)
ONs
L-citrulina
Calcio
Hipoxia
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PREECLAMPSIA FISIOPATOLOGÍA
ON
C M L E U I L S S U C O L
L A O
Proteína Kinasa
cGMP
Defosforilación de la Miosina (cadena liviana)
RELAJACIÓN
A medida que la gestación progresa, las
concentraciones de ON, sus metabolitos, nitritos
y nitratos, el cGMP, y la ONs incrementan,
alcanzando su máximo pico antes del nacimiento.
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Célula Endotelial
Vasodilatación
Efectos
ON
previenen la adhesión plaquetaria
Serotonina y bradiquinina
Activador de plaquetas
Homeostasis
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Endotelio en el Embarazo
Célula Endotelial
Oxido Nítrico (ON) Prostaciclina (PGI2)
Vasodilatadoras
? Flujo Sanguíneo Utero - Placentario
R. Cifuentes
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PE-E FACTORES PREDISPONENTES

• Factores independientes de mecanismos moleculares
  y genéticos
• Factores que pueden tener relación molecular e
  influenciados por la herencia
• Factores de susceptibilidad con posible
  influencia genética

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PE-E Posibles factores predisponentes

• Factores independientes de la genética y de
  mecanismos moleculares
• Bajo estado socioeconómico
• Primiparidad
• Edad materna muy jóven
• Estrés materno
• BPN (prematuridad) de la madre

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PE-E Posibles factores predisponentes

• Factores que pueden ser moleculares e
  influenciados por la herencia
• Hipertensión preexistente
• Diabetes mellitus
• Hiper/dislipidemias
• Coagulopatías (Mutacion del factor V de Leiden,
  proteina C, proteina S, deficiencia de
  antitrombina, polimorfismo para la enzima MTHF,
  para la trombomodulina, para el gen activador del
  plasminógeno)

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PE-E Posibles factores predisponentes

• Factores de susceptibilidad con posible
  influencia genética
• Genes de preclampsia?
• Disfunción mitocondrial
• Interacciones entre genes maternos y fetales del
  antígeno de leucocito humano (HLA)
• Variabilidad genética del sistema
  renina-angiotensina
• Variabilidad genética en la enzima sintetasa de
  ON endotelial

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PE-E ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
Condiciones socioambien- tales
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
Mala Adaptación inmune
Estrés oxidativo
Disfunción Endotelial
PE - E
Placentación Anormal
Isquemia Placentaria
Cambios en citoquinas
IL-1 a y b, IL-10, TNF, Neurokinina B
17
Polimorfismo en el gen que codifica para Sintasa
de ON aumenta el riesgo de PE
Hypertension, 2004 44 702-707
18
Endotelio y preeclampsia
PLACENTACION ANORMAL
Lesión endotelial
Reacción inflamatoria Interleuquinas Moleculas de
adhesion Selectinas Adhesiones
Imbalance de agentes producidos endotelio
Vasoconstricción Agregación plaquetaria Expresión
de moléculas de adhesión leucocitaria
Producción de radicales libres
Peroxidacion de lípidos Producción de
peroxinitrato
DISFUNCION ENDOTELIAL
Contreras. Am J Therapeutics 2003 10 412-422
19
ULTRAESTRUCTURA DE LA VASCULATURA PLACENTARIA EN
PACIENTES ECLAMPTICAS
Ruiz G., Ramírez H., Cifuentes R. Sección
de Medicina Perinatal, Escuela de Medicina
Universidad del Valle, Cali Colombia. A la
izquierda es el vaso normal. A la derecha puede
observarse una disminución o estenosis marcada
del calibre de los vasos sanguíneos.
20
ULTRAESTRUCTURA DE LA VASCULATURA PLACENTARIA EN
PACIENTES ECLAMPTICAS
Microscopía de barrido. Para destacar el
cambio en las células endoteliales (normalmente
dispuestas en tejado español) adoptando una
disposición alargada y con poros en su
superficie.
Microscopía de transmi- sión (x 50.000)
Células endoteliales con depósitos de lípidos
(signo de destrucción celular). No se identifica
reticulo endoplasmático.
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PREECLAMPSIA Y DAÑO ENDOTELIAL Alteraciones
Bioquímicas
Sintetasa de óxido nítrico en células
endoteliales de pacientes con PE
En la P.E. hay disminución en la producción de
sintetasa de O.N. y por lo tanto, en la
actividad de las células endoteliales
0.508
Plt0.01
Sintetasa de O.N. (mRNA)
0.191
P.E. Normales
Wang Y et al. Evidence of endothelial dysfuntion
in preeclampsia decreased endothelial nitric
oxide synthase expression is associated with
increased cell permeability in endothelial cells
from preeclampsia. AJOG 2004 Mar190(3)817-24
22
PREECLAMPSIA Y DAÑO ENDOTELIAL
HOMOCISTEINA (marcador específico de disfunción
endotelial) está aumentada en P.E.S.
8.7
Los niveles altos de HC se asocian con isquemia
placentaria y disfunción endotelial. También con
deficiencias nutricionales
Plt 0.01
Homocisteína (micromol/L)
7.6
P.E.S. Normales
Patrick TE et al. Homocysteine and folic acid are
inversely related in black women with
preeclampsia. Hypertension 2004,Apr 19.
23
PREECLAMPSIA Y DAÑO ENDOTELIAL
Altos niveles urinarios de factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF) en Preeclampsia
Severa
54.0
Los niveles altos de VEGF en la orina se asocian
con isquemia placentaria y disfunción endotelial
Plt 0.0001
VEGF ng/mmol de creatinina
28.2
P.E.S. Normales
Roes EM et al.High levels of urinary vascular
endothelial growth factor in women with severe
preeclampsia. Int J Biol Markers 2004 Jan-Mar
19(1)72-5
24
Evaluación de PAI-1 (Factor Inhibidor del
activador del plasminógeno ), (marcador de daño
endotelial) en emb. de bajo riesgo (cuadrados) y
en quienes hicieron PE (triangulos) o en PE sin
RCIU (circulos).
PE EBR
Chappell LC et al. A longitudinal study of
biochemical variables in women at risk of
preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2002 Jul
187(1) 127-36 R. Cifuentes-2005

25
Concentraciones de formas solubles de
Tirosina-kinasa-1 (sFlt-1) antes y despues del
inicio de la PE.
La sFlt-1 es una proteina antiangiogénica que
bloquea la producción de factor de
crecimiento placentario (PIGF) y del factor de
crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) (vasodilatadores)
El exceso de s-Flt-1 lleva a insuficiencia
vascular placentaria
Levine, RJ et al.Circulating angiogenic factors
and the risk of preeclampsia. N Engl J Med
2004350672-683
26
El endotelio en la preeclampsia. Posibles
daños neonatales
ACTIVACIÓN DE NEUTRÓFILOS EN HIJOS DE MADRES
TOXÉMICAS
En hijos de madres toxémicas hay una mayor
activación de neutrófilos expresada por una
producción mayor de moléculas de superficie
537 Tox.
Plt0.02
Mol. de adh .superf.
316 Con- trol
Saini H. et al. Upregulation of neutrophil
surface adhesion molecules in infants of
pre-eclamptic women. Journal of Perinatology
2004 10 1038-1046
27
Concentraciones de formas solubles de
Tirosina-kinasa-1 (sFlt-1) en neonatos de madres
con PE.
La sFlt-1 (proteína antiangiogéni-ca) está
aumentada en hijos de madres toxémicas
Levine, RJ et al.Circulating angiogenic factors
and the risk of preeclampsia. N Engl J Med
2004350672-683
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PREECLAMPSIA ASPECTOS BIOMOLECULARES
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
Imbalance
Vasodilatadoras
Vasoconstrictoras
Endotelina Tromboxano Angiotensina II ?Agregación
plaquetaria
Oxido Nítrico Prostaciclina ? Agregación
plaquetaria
CALCIO
ASA
Cifuentes, R. Obstetricia de Alto Riesgo, 6a ed,
Ed.Distribuna, 2006
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PREECLAMPSIA ASPECTOS BIOMOLECULARES Conclusiones

• La PE-E es una enfermedad multifactorial
• Posiblemente sea causada por una predisposición
  genética, dependiente de la población afectada
  (etnicidad, edad materna, primiparidad, distrés
  materno etc) con influencia de factores
  ambientales
• Toda la fisiopatogenia confluye hacia un daño del
  endotelio vascular el cual sería el responsable
  de los signos y síntomas de ésta enfermedad

R Cifuentes, Santa Marta septiembre 29 de 2005
30
GRACIAS
R.Cifuentes B. 2005
31
(No Transcript)
32
Endotelio y preeclampsia
PLACENTACION ANORMAL
Semana 16 a 22
Alteración de segunda migración del trofoblasto
Mediación inmunológica y genética Disminución de
perfusion placentaria
Isquemia Liberación de sustancias que causan daño
endotelial
Factores maternos Obesidad, dislipidemia,
Diabetes, tabaquismo, etc.
Lesión endotelial
Contreras. Am J Therapeutics 2003 10 412-422
33
(No Transcript)
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PREECLAMPSIA Y ENDOTELIOAlteraciones Bioquímicas
- RESUMEN
Hay suficiente literatura científica que nos
demuestra como las pacientes con Preeclampsia
cursan con niveles altos de marcadores de daño
endotelial vascular como Selectina endotelial,
Homocisteìna, Endotelina plasmática,
Endopeptidasa neutra plasmática, Moléculas de
ahesión intercelular y Proteínas
antiangiogénicas.
R.Cifuentes B. 2005
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DAÑO EN LA CÉLULA ENDOTELIAL
? Permeabilidad vascular
? Prostaciclina placentaria
CID deposito de fibrina
? Prostaciclina ? Tromboxano
? Renina
Placenta
SNC
Sangre
Higado
Riñon
Vasocons tricción
RCIU
Eclampsia
Aldosterona
Albuminuria IRA
HTA
Edema
CID
Necrosis
Hipovolemia R. Cifuentes
36
GRACIAS
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
(No Transcript)