Maladie de CreutzfeldtJakob

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Maladie de Creutzfeldt-Jakob

• B. Branger, C.CLIN-Ouest
• Octobre 2003

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Typologies des ESST
Spécificité d'espèce relative .

• Maladie tremblante du mouton
• décrite au XVIIIème siècle, scrapie
• Encéphalopathie du vison
• Encéphalopathie spongiforme bovine (ESB)
• à partir de 1986 au R-U et 1er cas en France en
  1991
• transmission alimentaire
• Maladie de C-J humaine
• décrites en 1920 et 1921
• sporadique 1.4 cas / million d'habitants /an
  90-110 cas/an en France
• transmission humaine prouvée depuis 1996 à partir
  d animal ESB
• Kuru en Nouvelle-Guinée en 1955
• cannibalisme cerveau pour les femmes et les
  enfants gène

82 animaux en zoo toutes espèces atteintes
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Caractéristiques communes

• Maladies..
• Animales et humaines
• Incubation
• Longue ou très longue jusquà 20-30 ans
• Evolution
• Rapidement fatale
• Lésions cérébrales
• SNC et moelle épinière
•  Aspect en trou  en forme d'éponge

Sites d infection du hamster par une souche ESB
Gl. Salivaires, pancréas
Peyer
Rate
jours
SNC
240
300
270
0
45
90
4
Epidémiologie de l'ESB
Au 30/09/2003

• France 859 cas depuis le premier cas de 1991
• 322 cas cliniques détectés en France, reconnus
  atteints
• 350 tests positifs (programme recherche) 187
  (dans abattoirs/ 24 mois)
• 104 cas en 2003
• Suisse 447 cas
• Espagne 325 cas
• Allemagne 283 cas
• Belgique 114 cas
• Italie 111 cas

Royaume-Uni - GB 180 237 cas - Irlande 2 073
cas - Total 183 595 cas
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(No Transcript)
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ESB en France depuis 1991
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Epidémiologie ESB (2)
Arrêt des alimentations d'O. animale en
1988, incubation de 5 ans

• Royaume-Uni
• 183 595 cas relevés soit 14 / bovins

Persistance animaux contaminés jusquen 1996 ?
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Epidémiologie ESST humaine

• Maladie familiale
• génétique, transmission dominante
• pénétrance variable
• Maladie  habituelle  sporadique
• 1.4 cas par million d'habitants et par an
• 80-110 décès/an
• Age moyen 65 ans
• Incubation ? (30 - 40 ans)
• Autres formes
• Gerstmann-Straussler-Scheinker
• Insomnie fatale familiale
• Kuru

Dernier cas décédé en 1999 avec arrêt de rites
de cannibalisme depuis 1953 !
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Epidémiologie ESST humaine

• Maladie iatrogène (nosocomiale) 149 cas
  publiés, connus
• Hormone de croissance avant 1987
• 86 cas en France depuis le début entre 4 et 12
  cas par an
• 44 cas en GB, 23 cas aux USA contamination
  plus faible
• Début tous homozygotes, actuellement quelques
  hétérozygotes
• Greffes de dure-mère avant 1994 115 cas (la
  moitié au Japon)
• Instrumentation, électrodes 7 cas dont 2 cas à
  Lausanne de stéréotaxie
• Greffes de cornée 3 cas, de tympan 1 cas
• Gonadotrophines 4 cas maladie de Gaucher ?

Cas professionnels - 3 ana-path - 1 neuro-chir
Autres cas nosocomiaux - 3 soins dentaires ? - 4
transfusions ?
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Epidémiologie MCJ (2)

• MCJ  nouveau variant  (n-MCJ)
• Age plus jeune, formes cliniques ?
• Délai de décès plus court
• Point fin 2003 au R-U
• 136 cas connus en tout

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Evolution estimée du nombre de nv-MCJ

• Royaume-Uni
• Peu de cas à venir si
• durée incubation courte (5 ans)
• passage à l'homme faible
• sensibilité génétique faible
• Beaucoup de cas si
• durée longue (20 ans)
• passage à l'homme important
• sensibilité forte
• France
• de 6 à 300 cas

63 cas au total au R-U
156 000 cas au total au R-U
Si la durée est trop longue, la maladie
n'apparaît pas !
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Modélisation en fonction de lannée 113 cas
cumulatifs prévus en 2001 n 0,006 t² 0,58 t
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Evolution MCJ en France
nvMCJ 6 cas (tous dcd) Pas de cas en 2003
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Cas en France de vMCJ certaines ou dcd
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Mécanisme la PrPc normale

• Substance
• Normale dans les cellules cérébrales
• Protéine dont on ignore la fonction ?
  Facilitation synaptique ?
• 253 acides aminés
• Destruction dans la cellule normale en quelques
  heures
• Par une protéinase
• Se transforme
• en cas de contact avec un vecteur ?

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La PrPres anormale

• Isoforme anormale
• Pas de destruction dans la cellule
• Accumulation et mort cellulaire à terme
• Anomalies spongiformes en ana-path
• Résistance à la protéinase
• Structure particulière avec des feuillets
  particuliers
• Gène sur le chromosome 20
• Codon 129 qui fabrique la protéine normale et
  anormale
• Les gènes de la protéine anormale sont
  homozygotes
• Sensibilité génétique (formes familiales)

Pas de réaction inflammatoire
Théorie protéine-prion (Prusiner) - de proche en
proche - par une protéine chaperonne
Théorie virale pas abandonnée ?
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Le vecteur la PrPsc elle-même ?

• Prion ou ATNC
• Taille 15 à 40 nm
• Pas un virus
• Hydrophobe
• Sensible à la chaleur à 134 pendant 18 mn
• Sensible à la soude et à l'eau de Javel
• Insensible aux rayonnements ionisants, aux
  désinfectants..
• Jusqu'à maintenant
• Barrière d'espèce
• Lien animal-homme connu en injection
  intra-cérébrale
• Par l'alimentation probable

L'introduction d'une protéine anormale rend la
protéine normale anormale
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La PrP
Extrémité -NH²
Octets
Niveau 129 (Met et/ou Val) MCJ
Niveau 102 (Proline) GSS
Niveau 200 (Glut/Val) IFF
Niveau 178 MCJ ou IFF suivant 129
Extrémité -COOH
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Signes cliniques

• Apparition de signes neurologiques
• Déficitaires
• Détérioration progressive
• Etat grabataire, décès
• Ataxie
• Tremblement, instabilité posturale
• Formes cliniques
• Selon les origines de la maladie
• Incubation variable de 5 à 40 ans ?

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Signes paracliniques

• Pas de signes inflammatoires
• Pas d'anomalie sanguine
• Recherche dans les cellules nucléées de la PrP
  anormale
• LCR normal
• sauf recherche spécifique
• protéine 14.3.3 protéines de la lyse
  cellullaire
• Westren-Blot SE 57 à 96 , Sp 90 à 98
• négative au début de la maladie
• ? avec l évolution de la maladie
• énolase neurone-spécifique, aldolase
  abandonnées
• protéine S-100, protéine-tau rapport
  qualité/prix insuffisant
• 10 des suspicions sont des cas prouvés (800
  demandes / 80 cas ?)
• EEG, scanner, IRM
• Pas de test de dépistage chez l'homme vivant
• sauf formes familiales avec le codon 129 MM,
  MV, VV

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Diagnostic de certitude

• Histologie
• Immunocytochimlie
• Microscopie électronique sur tissu formolé
• PET-blot
• Biochimie de la Prp en Western-blot
• Diagnostic de la forme sporadique, GH ou n-MCJ
• Perspectives
• Diagnostic LCR
• Diagnostic sang plasminogène ?

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Transmission nosocomiale

• Certaine mais rare
• Cas professionnels
• Cas avec l'hormone de croissance
• Par l'intermédiaire de tissus atteints ou de
  matériels
• Circulaire n 100 du 11 décembre 1995
• Contexte du SIDA transfusionnel
• Responsabilité des établissements de soin, des
  ministres
• Réglementation 74 textes depuis 1992 !
• Surveillance
• Médicaments à base de substances bovines ou
  humaines et cosmétiques
• Greffes, PMA, Sang
• Dispositifs médicaux et opérations funéraires
• Aliments
• Protection des travailleurs et environnement

Lancet 1998 405 MCJ versu 405 témoins - pas de
facteurs chirurgicaux retrouvés
Transmission par le sang à des moutons ?
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Prévention de la transmission
Transmission référence 5 mg de cerveau - par
voie intra-cérébrale ou intra-oculaire - par voie
veineuse (inoculat x 10) - par voie sous-cutanée
( in x 25 000) - par voie alimentaire (in x 125
000)
Matériels contaminés
Tissus à risques
Patient à risque atteint ou en incubation
Autre patient
Dispositifs médicaux contaminés
Procédures à risques
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Les patients à risques de transmission

• MCJ classique 1 cas sur 1 million et nMCJ (?)
• Patients sans risques ou risque général
• Précautions standard
• Patients à risques atcd de gestes à risques
  (circulaire 14 mars 2001)
• Hormone de croissance avant 1987
• Greffe de dure-mère avant 1995
• Atcd familiaux d'un cas d'ESST avec mutation du
  gène codant
• Patients suspects ou atteints
• Au moins un signe neurologique avec tr.
  intellectuel ou psychiatrique
• Sans rémission

Ne sont plus pris en compte (circulaire 14 mars
2001) - autres interventions ou explorations
neuro-chir. sauf à l'étranger - interventions sur
lil risque général
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Les tissus à risques (2001)

• Catégorie de haute infectiosité
• SNC et hypophyse, dure-mère, LCR
• il, nerf optique
• Organes lymphoïdes gt rate, amygdales, carrefour
  aéro-digestif, intestin(plaques de Peyer) avec
  iléon, colon, rectum (n-MCJ)
• Contact avec ces tissus
• Effraction ou contact avec ulcération très grand
  risque
• Contact supérieur à 1 heure très grand risque
• Contact inférieur à 1 heure risque général

Patients atteints - rein, foie, poumon,
placenta - dents, gencives
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Inactivation des ATNC (1)

• Groupe I Produits inefficaces
• Chaleur sèche
• Alcool, Formaldéhyde gazeux, formol
• Glutaraldéhyde
• HCl, ammoniaque, phénols,
• Eau bouillante,
• Oxyde déthylène, peroxyde dhydrogène, eau
  oxygénée
• rayonnement ionisant, UV, électromagnétique
• Groupe II Produits partiellement efficaces
• Acide peracétique sur tissus intacts
• Autoclavage 121 pendant 30 mn
• Javel à 0.5
• Soude 0.5 M
• Iodophores

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Inactivation des ATNC (2)

• Groupe III Produits d efficacité importante
• Immersion dans eau de Javel à 2 pendant 1
  heure (4 log)
• Immersion dans soude 1M pendant 1 heure (4 log)
• Autoclave 134 pendant 18 mn (5-6 log)
• Groupe IV Produits d efficacité maximale
• Autoclave à la soude à 121 pendant 30 mn (à
  déplacement de gravité)
• Immersion Javel à 2 (6 Cl) ou soude 1N pendant
  1 heure puis autoclave eau 121 pendant 1 heure
• Autres possibles
• Immersion Javel ou soude suivi d autoclave à
  134 pendant 18 mn

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Concentrations d eau de Javel
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Dispositifs médicaux principe

• De manière générale, dans l ordre d importance
• Usage unique sans réutilisation
• Autoclave si le matériel est autoclavable du
  groupe IV
• Inactivation par la soude ou la Javel du groupe
  III
• Inactivation partielle par le groupe II
• Pour les DM qui ne supportent pas le groupe IV ou
  III ou II
• Usage unique
• ou autoclave si les fabricants le proposent à
  l avenir
• ou inactivation chimique si les fabricants le
  proposent à l avenir
• décider indication selon le patient, l acte et
  le DM

Traçabilité des DM surtout Groupe I et II
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DM recyclables circ 15/03/2001
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Conclusion

• Le n-MCJ
• Le patient standard est à risque
•  Avez-vous mangé de la viande depuis 1982 ? 
• Dépistage
• Qui ? Où ? Quand ? Pour quel acte ?
• Signes cliniques neurologiques
• Interrogatoire
• Atcd familiaux
• Neuro-chir/ 1995
• Hormone de croissance/ 1987
• Acte et tissu à risque
• Type de DM
• Classification feuille de risque
• Patient atteint, tout tissu
• Patient à risque, tissu SNC/il, tissu
  lymphoïde, autres tissus
• Patient standard, tissu tissu à risque, autres
  tissus

Responsabilité - dans 25 ans - qui ? - soignants
? - ministre ?