Le mtabolisme des xnobiotiques chez les ruminants

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Le métabolisme des xénobiotiques chez les
ruminants
Julien Gueydon Edouard Réveillaud
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Plan

• I Présentation du métabolisme des xénobiotiques
• Les cytochromes P450
• Les phases du métabolisme
• Particularités du système digestif des ruminants
• II Métabolisme des médicaments
• 1) Exemple des benzimidazoles les
  prodrogues
• 2) Métabolisme des benzimidazoles
• III Mode daction dautres xénobiotiques
• Les Mycotoxines
• LAflatoxine
• Les trichothécènes
• 2) Les anti-coagulants

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I - Présentation du métabolisme des xénobiotiques
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1) Les cytochromes P450

• Les cytochromes catalysent des réactions durant
  lesquelles de loxygène est fixé sur un
  hydrocarbure pour former un alcool.
• RH O2 ? R-OH H2O
• Chez les ruminants, il existe une grande
  diversité de cytochromes P450

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2) Les phases du métabolisme

• Phase I
• - concentration en P450 identique
• -concentration en epoxide hydrolase
• plus importante

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• Phase II
• Différences dans lactivité enzymatiques
  selon le substrat

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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3) Particularités du système digestif des
ruminants

• Polygastriques
• Flore microbienne très importante au niveau du
  rumen.
• Capable de dégrader certaines toxines à faibles
  doses, grâce à ses micro-organismes, elles
  deviennent alors plus ou moins toxiques.
• Le rumen bénéficie dune paroi kératinisée ce qui
  limite labsorption les mycotoxines dans le sang.
• Le rumen est le lieu dune dilution importante
  liée à la quantité de sucre salivaire, ce qui
  limite limportance des toxines.

Les ruminants sont bien protégés par
leur système digestif
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II Métabolisme des médicaments
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1) Exemple des benzimidazoles

• Les benzimidazoles font parti des
  anthelminthiques les plus utilisés.
• Constitués dun noyau benzène et d'un
  hétérocycle, un imidazole
• La solubilité limitée dans l'eau et l'absorption
  médiocre des benzimidazoles diminuent les
  possibilités d'utilisation de ces composés
• Utilisation de prodrogues

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• Les prodrogues
• Meilleure solubilité, moins toxiques pour l'hôte
• Formées d'un noyau benzénique sur lequel sont
  placés différents groupements carbonés. Ces
  groupements seront convertis en imidazole par
  certaines enzymes, permettant d'obtenir la drogue
  active après l'absorption du composé par le
  ruminant.
• L'efficacité des prodrogues dépend du rendement
  et du lieu (rumen, intestin etc.) de formation du
  composé actif.
• Les principales prodrogues utilisées sont le
  Thiophanate, le Febentel, le Netobimin et le
  Benomy.
• Selon leur forme active, les voies métaboliques
  empruntées par les prodrogues sont différentes.

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(No Transcript)
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2) Métabolisme des benzimidazoles

• Deux phases
• - Hydroxylation, d'S-oxydation ou de réduction du
  noyau aromatique principal et des chaînes
  carbonées associées.
• la solubilité
  de la forme initiale de la drogue
• - Conjugaison des produits obtenus à d'autres
  substances naturelles (acides aminés, hydrates de
  carbone, sulfates, sels biliaires ou gluthation).
• élimination par
  l'organisme
• Exemple du fenbendazole
• Voie IV 50 de la dose est retrouvée non
  conjuguée dans les fèces, une faible proportion
  du composé initial est récupérée dans les urines.
• Voie orale seul 36 de la forme initiale se
  retrouve dans les fèces, aucune trace dans les
  urines.
• Variation de la la
  métabolisation en fonction de la méthode
  d'administration du composé et de l'espèce
  animale traitée.

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III - Mode daction dautres xénobiotiques
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1) Les mycotoxines

• Définition Les mycotoxines sont des métabolites
  secondaires sécrétés par des moisissures
  appartenant principalement aux genres
  Aspergillus, Penicillium et Fusarium.
• Provoquent de nombreux effets négatifs sur les
  ruminants si
• ingestion en grande quantité
• animaux fragilisés
• La contamination généralement sautorégule par la
  diminution de lingestion.
• Conséquences Baisse de production laitière
• Inappétence de la
  ration contenant des moisissures
  ingestion et production
• Certaines ont un rôle cancérogène

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Les aflatoxines

• Structure de laflatoxine partiellement
  liposoluble et résistant a lhydrolyse
• Résistance aux microorganismes et à lanaérobisme
  du rumen donc passage dans le lait possible
• Localisation céréales, riz, arachide, sorgho

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• Après passage de la barrière digestive
• système enzymatique de biotransformation
  entraîne une modification de
  la toxicité
• Aflatoxine B1 aflatoxine M1
• Passage dans le lait par - filtration
  intercellulaire
• -
  diffusion passive
• -
  transport actif (vésicule sécrétion)

P450
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Les trichothécènes

• Les différents trichothécènes
• - Le déoxynivalénol (DON)
• - Le diacétoxyscirpénol (DAS)
• - La toxine T-2
• - L'hydroxy-T-2 (HT-2)
• Toxicité  effet immunotoxique
• Perte de poids, vomissement,
  hémorragies
• T-2 et DON  Inhibent la synthèse protéique, mort
  cellulaire
• Présents dans la plupart des céréales durant la
  récolte et le pré-stockage

Toxine T-2
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Biotransformations des trichothécènes

• Les ruminants sont plus résistants à la plupart
  des mycotoxines que les animaux monogastriques.
• Dans le rumen
• Rôle détoxifiant de la population microbienne.
• paroi kératinisée limite labsorption
  les mycotoxines dans le sang.
• Lieu dune dilution importante liée à la quantité
  de sucre salivaire
• limite limportance des toxines.

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• Les toxines T-2, HT-2, DON et DAS sont toutes
  dégradées.
• Le DAS est dé-acétylé en monoacétoscirpénol (MAS)
  et en scirpènetriol, puis en dé-époxy MAS et
  dé-époxyscirpènetriol.
• La T-2 est transformée en HT-2 et en néosolaniol.
• Le cycle époxy du DON est ouvert pour donner le
  dé-époxy DON, appelé communément DOM-1.

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• Dans l'épithélium intestinal, le foie et les
  reins

Réactions de réduction, d'oxydation et
d'hydrolyse puis réactions de conjugaison des
molécules formées durant la première phase.
Diminue la toxicité des mycotoxines. Permet la
solubilisation dans leau des mycotoxines.
Elles sont alors excrétées
dans lurine ou le lait.
Taux de transfert des mycotoxines dans le lait de
bovins
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Voies majeures de bioconversion des mycotoxines
dans les systèmes biologiques(adapté d'après
Galtier 1999).
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2) Exemple des anticoagulants
Rodenticides anticoagulant antivitamine
K Cofacteurs de lactivation vitamine K
hydroquinone Vitamine K forme
epoxide (inactive) vit K
réduite
vitamine
K hydroquinone


Anticoagulant inhibition
des enzymes permettant la réduction Distribution
majoritairement dans le foie
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Résistance accrue des ruminants dans le rumen
dilution biodisponibilité
dégradation ruminal apport de vitamine
K Résitance accrue pour un adulte Morbidité
importante malgré la faible toxicité des produits
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Merci de votre attention