CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche cliniche

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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche
cliniche

• Malattia colestatica cronica, più frequente nelle
  donne, specie tra i 30 e i 60 anni.
• Decorre a lungo in modo asintomatico,
  solo con elevazione degli enzimi di colestasi
  (gamma-GT, AP)
• Si associa ad osteoporosi precoce
• Nella fase avanzata della malattia si possono
  manifestarsi le complicanze della cirrosi

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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Caratteristiche
cliniche

• Sintomi iniziali non specifici possono essere
  affaticabilità, secchezza delle secrezioni
  lacrimali e salivari (sicca syndrome), patologie
  artritiche e tiroidee
• Il prurito è il primo sintomo specifico e può
  rimanere per anni lunico sintomo
• Nelle fasi avanzate la malattia è caratterizzata
  da ittero colestatico

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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patogenesi

• E una malattia ad eziologia sconosciuta, a
  probabile patogenesi autoimmune
• Lattacco immunologico avviene contro le
  cellule dellepitelio biliare (colangiociti)
• E caratterizzata dalla lenta e progressiva
  distruzione dei dotti biliari intraepatici per un
  processo colangitico di tipo non suppurativo
• La presenza nel siero di
  anticorpi anti-mitocondrio (AMA),
  è patognomonica per la
  diagnosi (97 dei casi)

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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Ipotesi
patogenetica immunologica nel sesso femminile

• Passaggio trans-placentare di linfociti di
  origine materna che non vengono eliminati
  dal feto di sesso femminile
• Aggressione immunologica verso antigeni
  fetali (linfociti T CD4 e CD8 attivati)

Graft versus host disease
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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

• La diagnosi viene sospettata
• in presenza di
  - aumento degli enzimi
  di colestasi dei sali biliari
  -
  aumento della bilirubina coniugata (nelle fasi
  avanzate)
  - osteoporosi precoce
  - xantelasmi cutanei (accumulo di
  colesterolo)
• La diagnosi viene confermata
• in presenza di positività degli anticorpi
  anti-mitocondrio (AMA)

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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

• Al momento della diagnosi
• Nel 50-60 dei casi
  assenza di sintomi
  positività per AMA
• Nel 35 dei casi
  prurito / astenia / splenomegalia
• Nel 25-70 dei casi
  associazione con altra patologia autoimmune

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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Patologie associate

• Alterata funzionalità tiroidea (45)
  (può precedere la comparsa
  della PBC)
• Sindrome sicca (70)
  (xeroftalmia, carie dentali,
  disfagia, tracheobronchiti)
• Sindrome CREST (rara)
  (calcinosi cutanea, fenomeno di Raynaud,
  discinesia esofagea, teleangectasie)
• Fenomeno di Raynaud (25)
• Artrite reumatoide (rara)
• Malattia celiaca (6)

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COLESTASI CRONICA COMPLICANZE
Sali biliari Maldigestione
grassi Colesterolo Rame
Deficit di vitamine liposolubili (D,K)
Prurito cutaneo Steatorrea / Calo
ponderale Xantomi /Xantelasmi Anello
Kayser-Fleischer Osteoporosi Difetti coagulatori
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STORIA NATURALE E PROGNOSI

• La PBC è una malattia cronica, con lenta
  progressione
• La malattia comprende 4 stadi distinti sulla base
  delle caratteristiche cliniche ed
  istopatologiche
• Non tutti i pazienti raggiungono lo stadio IV o
  terminale (cirrosi)
• I pazienti dello stadio III e IV debbono essere
  valutati per il trapianto di fegato

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FASI CLINICHE
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STADI ISTOLOGICI
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STADIO ISTOLOGICO (I)
Infiltrato flogistico portale
Colangite focale
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STADIO ISTOLOGICO (II)
Infiltrato portale e periportale
Rigenerazione duttulare
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Cirrosi Biliare Primitiva
Vie biliari normali
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MODELLI PROGNOSTICI
(La biopsia epatica non è richiesta)
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SOPRAVVIVENZA ATTUARIALE
Mayo risk score
3
4
5
Sopravvivenza attuariale ()
6
9
8
7
Anni
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LINEE TERAPEUTICHE ESSENZIALI

• Negli stadi I-III il cardine della terapia è
  rappresentato dallacido ursodesossicolico
  (UDCA). LUDCA migliora i sintomi e gli indici di
  colestasi e potrebbe rallentare la progressione
  della malattia
• Nello stadi IV lunica opzione terapeutica
  efficace è il trapianto di fegato
• Terapie sintomatiche di supporto sono la
  somministrazione di vitamine liposolubili, di
  calcio e di colestiramina (per il controllo del
  prurito)

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TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVAOpzioni
terapeutiche possibili

• ACIDO URSODESOSSICOLICO unico farmaco che,
  somministrato a lungo termine, ha determinato un
  miglioramento della sopravvivenza e un ritardo
  nella indicazione al trapianto di fegato. La sua
  somministrazione sembra tuttavia poco efficace
  negli stadi avanzati di CBP
• Colchicina
• Prednisone
• Azatioprina
• Metotrexate

Hanno tutti un valido razionale duso ma la loro
valenza clinica è attualmente in corso di studio.

Sono inoltre in corso di studi di
associazione farmacologica, intesi a potenziare i
risultati della monoterapia con acido
ursodesossicoliico
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TERAPIA DELLA CIRROSI BILIARE PRIMITIVARisultati
di 4 studi clinici controllati con UDCA

• Lacido ursodesossicolico (UDCA) migliora i segni
  biochimici di colestasi
• In due dei quattro trials, lUDCA ha migliorato
  significativamente il prurito e lastenia
• Sul piano istologico, lUDCA non determina chiari
  segni di miglioramento, a conferma del carattere
  irreversibile e progressivo della malattia
• Nello studio clinico più lungo (4 anni), lUDCA
  ha migliorato significativamente la sopravvivenza
  dei pazienti

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INDICAZIONE
AL TRAPIANTO DI FEGATO

• Mayo Risk Score gt 8
• Bilirubina gt 6 mg/dl
• Prurito non trattabile
• Osteoporosi severa
• Complicanze delle cirrosi
  (ipertensione portale)
• Qualità di vita inadeguata

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CLASSIFICAZIONE MELD (Model
for End-Stage Liver Disease)
3,8 x Bilirubina (mg/dl)

11,2 x INR

9,6 x Creatinina (mg/dl)
Mortalità a tre mesi MELD lt 9 4
MELD 10-19 27 MELD 20-29 76 MELD
30-39 83 MELD gt 40 100
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DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• La positività degli anticorpi anti-mitocondrio,
  il sesso femminile, lassenza di markers
  virologici ed il quadro istopatologico sono i
  maggiori elementi indicativi per PBC
• Diagnosi differenziale talora difficile, specie
  nei confronti delle colangiopatie ed epatiti
  autoimmuni
• Nel 3-5 dei casi si ha istologia compatibile
  con PBC e negatività per AMA ed elevati titoli di
  ANA e ASMA colangiopatia autoimmune
  overlap-syndromes

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COLESTASI CRONICA Sindromi
overlapping (AMA-negative)

• Vanishing bile duct syndrome
  - progressiva distruzione e scomparsa di
  segmenti del sistema biliare intra-epatico
  (duttopenia)
  - eziologia autoimmune, ischemica, infettiva,
  genetica
• Sarcoidosi
  -
  coinvolgimento polmonare contemporaneo
  - granulomi localizzati nel parenchima
  (PBC granulomi in spazi
  peri-biliari e portali)
• Epatite cronica da virus C

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COLESTASI CRONICA Sindromi
overlapping (AMA-negative)

• Epatite cronica autoimmune
• Tipo 1
  - ANA e
  ASMA-positiva (nuclear smooth muscle
  antibodies)
  - Sesso femminile
  (70)
  - Età 16-30 anni
  50 gt 50 anni
  - Associazione con
  patologia autoimmune tiroidite, colite ulcerosa,
  sinovite
• Tipo 2
  
  - LKM-positiva (liver kidney
  microsomal antibolies) -
  Sesso femminile predominante
  - Età giovanile
  
  -
  Associazione con Ab anti tiroide, anti cellule
  parietali gastriche, anti cellule di Langherans
  
  - Associazione con tiroidite, diabete,
  vitiligine, epatite cronica C
• Tipo 3
  
  - SLA-positiva (soluble liver
  antigens)
  - Sesso femminile (90)

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COLESTASI DA FARMACI

• Elevazione persistente (2-6 mesi) degli indici
  di colestasi, con assente o scarso incremento
  delle transaminasi.
• Infiltrazione infiammatoria dei duttuli biliari
  con edema ed apoptosi cellulare.
• Danno genetico del trasporto epatico e/o del
  metabolismo epatico del farmaco.
• Possibile evoluzione verso cirrosi biliare
  nonostante la sospensione del farmaco.

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE

• Sarcoidosi associata a colestasi
• Epatite cronica attiva
• Colangite sclerosante primitiva
• Colangiti croniche autoimmuni (anti-mitocondrio
  negative)
• Colestasi cronica da farmaci
• Duttopenia idiopatica delladulto
• Colestasi da graft versus host disease (GVHD)
• Rigetto cronico di fegato (dopo trapianto)
• Linfoma

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RISULTATI DEI 4 PRINCIPALI TRIALS CONTROLLATI DI
UDCA VS PLACEBO NELLA CBP
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ERCP