Dъvidas

1

• Dúvidas
• denucci_at_gdenucci.com
• Arquivo
• Metabolismo e eliminação de drogas
• fatores que influenciam
• Site
• www.gdenucci.com

2
(No Transcript)
3
Consequências do Metabolismo de Medicamentos
1 Diminuição da ativade farmacológica 2
Aumento da atividade farmacológica 3 Aumento da
toxicidade (carcinogênese, mutagênese,
citotoxicidade) 4 Alteração da atividade
farmacológica
Foyes Principles of Medicinal Chemistry
Chapter 8 pag. 202
4
Reação de Biotransformação e Farmacológica do
metabólito ativo - I
Reação
Exemplo
Droga ativa para Metabólito Inativo
Anfetamina Fenobarbital
Fenilacetona Hidroxifenobarbital
Deaminação Hidroxilação
Droga ativa para Metabólito Ativo
Codeína Procainamida Fenilbutazona
Desmetilação Acetilação Hidroxilação
N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona
5
Reação de Biotransformação e Farmacológica do
metabólito ativo - II
Reação
Exemplo
Droga inativa para Metabólito Ativo
Hetacilina Sulfasalazina
Ampicilina Sulfapiridinaàcido 5 amino salicílico
Hidrólise Azoredução
Droga ativa para Intermediário Reativo
Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática
Acetaminofeno Benzopireno
Intermediário reativo (necrose hepática) Intermed
iário reativo (carcinogênico)
6
Reações de Fase I

• Oxidação
• Hidroxilação
• Redução
• Hidrólise

7
Reações de Fase II

• Introdução de novo grupo funcional
• Acetilação, sulfatação
• Conjugação com ácido glucorônico
• Conjugação com aminoácidos

8
Biotransformação do ácido salicílico
CONHCH2COOH
COOH
COOC6H9O6
OH
OH
OH
Salicilurato
Salicilato
Ácido Salicil-acil glucorônico
CONHCH2COOH
COOH
COOH
OH
OH
OC6H6O6
HO
HO
Gentisato
Ácido salicil fenólico glucorônico
Urato de Gentisicil
Sulfato e conjugados glucorônicos
9
Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de
drogas
NADP
Flavoproteína reduzida
Completo Cit P450 (Fe 3) droga (RH)
Droga (R)
Redutase Cit P450
Flavoproteína oxidada
NADPH
Cit P450 (Fe 3)
RH Cit P450 Cit P450 (Fe
2) CO RH
Droga Oxidada
CO hu
Cit P450 (Fe 3) ROH
02
RH Cit P450 (Fe 2) O2
e -
H20
2H
10
Percent of clinically important drugs metabolized
by human CYP450 isoforms
11
Interações Medicamentosas devido a metabolismo
hepático

• Quase sempre devido à interação com reações de
  fase I, raramente reações de fase II
• Geralmente interação com enzimas do citocromo
  P450, que podem estar ausente

12
Isoformas de citocromo P450

• CYP 1A2
• CYP3A
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6

13
Nomenclatura do citocromo CYP2D6

• CYP citocromo P450
• 2 - família genética
• D subfamília genética
• 6 gene específico

14
(No Transcript)
15
Polymorphic Distribution

• A trait that has differential expression in gt1
  of the population

Number of Subjects
PM
EM
URM
Increasing Metabolic Capacity
16
Citocromo P4503A

• Responsável pelo metabolismo de
• Maioria dos bloqueadores de canais de cálcio
• Maioria dos benzodiazepínicos
• Maioria dos inibidores de protease do HIV
• Maioria das estatinas
• Ciclosporina
• Maioria dos anti-histamínicos não sedativos
• Presente no TGI e fígado

17
Inibidores de CYP3A

• Cetoconazole
• Fluconazole
• Itraconazole
• Cimetidina
• Claritromicina
• Eritromicina
• Suco de toronja

18
Arritmia ventricular (Torsades de Pointes) devido
a associação de medicamentos

• Mulher de 39 anos
• Terfenadina 60mg 2x/dia e cefaclor 250mg 3x/dia
• Auto-medicação com cetoconazol 200mg 2x/dia para
  candidíase vaginal
• Palpitações, síncope, torsades de pointes (QTc
  655 msec)

19
(No Transcript)
20
Indutores de CYP3A

• Carbamazepina
• Rifampicina
• Rifabutina
• Ritonavir
• Hypericum perforatum

21
Efeito de um indutor de metabolismo (Rifampicina
600mg/dia por 3 dias) na administração de
warfarina (1.5 mg/kg)
20
10
Concentração de Warfarina (mg/L)
4
Dose única
2
1
40
Tempo de Protrombina (sec)
Rifampicina
30
20
14
Faixa Normal
12
0 2 4 6 8
10
Dias
O'Reilly RA. Interaction of sodium warfarin and
rifampin. Studies in man. Ann Intern Med. 1974
Sep81(3)337-40.
22
Efeito da administração do dissulfiram no
metabolismo da clorzoxazona
100
Após dissulfiram (500mg v.o. 10h antes)
10
Concentração de clozoxaona (mg/L)
1
Antes dissulfiram
0.1
0 3 6 9
12
Horas
Clin. Pharmacol, 1993
23
Indução causada pelo pentobarbital
0.1
Oral antes
Concentração de Alprenolol (mg/L)
0.01
Oral depois
i.v. antes
i.v. depois
0.001
0 2 4 6
8 10
Horas
Clin. Pharmacol. Ther., 1977
24
Efeito da cimetidina (400mg 6/6h 4d) na
biodisponibilidade do labetolol
AUC
CL
F
80 60 40 20 0 -20
Oral I.V.
de alteração
N.S.
J. Clin. Pharmacol, 1984
25
Citocromo P450 2D6

• Ausente em 7 dos caucasianos, em 1-2 de
  asiáticos
• Hiperativo em 30 de africanos
• Metabolismo primário de codeína,
  beta-bloqueadores e antidepressivos tricíclicos
• Inibido por fluoxetina, haloperidol, paroxetina,
  quinidina

26
Citocromo P450 2C19

• Ausente em 1 de caucasianos e africanos
• Metaboliza essencialmente AINEs, warfarina e
  fenitoína
• Inibido por fluconazol

27
Citocromo P450 2C19

• Ausente em 20-30 asiáticos, 3-5 de caucasianos
• Metaboliza diazepam, fenitoína, omeprazol
• Inibido por omeprazol, isoniazida, cetoconazol

28
Citocromo P450 1A2

• Induzido por tabagismo
• Metaboliza teofilina, imipramina, propranolol e
  clozapina
• Inibidor por quinolonas, fluvoxamima e cimetidina

29
Clearance de Teofilina
Clearance médio (mL/min/kg)
Dose média (mg/kg/h)
Idade/Patologia
Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou
adultos fumantes Adolecentes 12-16 anos ou idosos
fumantes (gt65 anos) Adultos nao fumantes Idosos
não fumantes (gt65 anos) Insuficiência cardíaca
congestiva, cor pulmonale, cirrose
1.4 1.25 0.9 0.7 0.5 0.35
0.8 0.7 0.5 0.4 0.3 0.2
30
ClozapinaCiclobenzaprinaImipraminaNaproxenoTeo
filina
BupropionaCiclofosfamida Efavirez Metadona
Inibidores de Bomba de PrótonOmeprazoleLansopra
zolePantoprazoleRabeprazoleAnti-epilépticosD
iazepamFenitoínaFenobarbital Amitriptilina Clom
ipramina CiclofosfamidaProgesterona
AINEsDiclofenacoIbuprofenoPiroxicam
Hipoglicemiantes oraisTolbutamidaGlipizida
Antagonistas de Angiotensina IIIrbesartanLosa
rtan CelecoxibFluvastatina NaproxenoFenitoín
aSulfametoxazoleTamoxifenoTolbutamidaWarfarina

BetabloqueadoresS-metoprololTimololAntidepres
sivosAmitriptilinaClomipraminaDesipraminaImip
raminaParoxetina AntipsicóticosHaloperidolRi
speridona Codeína DextrometorfanoFlecainidaO
ndansetronaTamoxifenoTramadolVenlafaxina
ParacetamolEtanol
Antibióticos macrolídeosClaritromicina,
eritromicina, Anti-arrítmicoQuinidina Benzodi
azepínicosalprazolam, diazepam,
midazolam,triazolam ImunomoduladoresCiclospor
ina, Tacrolimus HIV inibidores de
proteaseindinavir, ritonavir, saquinavir
Anti-histamínicosastemizole, clorfeniramina
Bloqueadores de canais de cãlcioamlodipina,
diltiazem, felodipina,nifedipina, nisoldipina,
nitrendipina,verapamil Estatinasatorvastatina,
cerivastatina, lovastatinaBisórpma Gleevec,Hal
operidol Metadona, QuininaSildenafil Tamoxifeno
Vincristina
31
CimetidinaFluoroquinolonas FluvoxaminaTiclopidi
na
Ticlopidina
GemfibrozilaMontelukast
FluoxetinaFluvoxaminaCetoconazolLansoprazolOme
prazolTiclopidina
AmiodaronaFluconazolIsoniazida
AmiodaronaBuproprionaClorfeniraminaCimetidinaC
lomipraminaFluoxetinaHaloperidolMetadonaParoxe
tinaQuinidinaRitonavir
Disulfiram
Inbidores de ProteaseIndinavirNelfinavirRitona
virAmiodaroneCimetidinaClaritromicinaDiltiaz
emEritromicinaFluvoxaminaItraconazolCetoconazo
lVerapamil
32
INDUTORES DE CITOCROMO P450
1A2
2B6
2C8
2C19
2C9
2D6
2E1
3A4,5,7
33
Comparação esquemática entre um capilar cerebral
e um capilar periférico (Kandel et al., 2000).
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
34
Localização esquemática das proteínas
responsáveis por efluxo de medicamentos nas
células endoteliais dos capilares cerebrais
responsáveis pela barreira hemato-encefálica
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
35
Mecanismos de Transporte na Barreira
Hemato-Encefálica
Targeted nanoparticles for drug delivery through
the bloodbrain barrier for Alzheimers disease
C. Roney et al. / Journal of Controlled Release
108 (2005) 193214
36
The effect of elacridar (GF120918) on the oral
bioavailability of topotecan.
Use of P-glycoprotein and BCRP inhibitors to
improve oral bioavailability and CNS penetration
of anticancer drugs TRENDS in Pharmacological
Sciences Vol.27 No.1 January 2006
37
Concentrations (nCig) of 14C-Amprenavir in CD-1
Mice Pretreated with GF120918 and in FVB mdr
la/lb Double Knockout Mice
GF120918 chemical knockout
mdr 1a/1b genetic double knockout
Tissue Vehicle GF120918 Ratio (/)
(-/-) Ratio Blood 46.3
18.4 90.7 25.7 2.0 112 40.6 147
8.3 1.3 Brain 3.33 0.6a 43.8 14.6 13.2 5.4
2.4 146 17.1 27.0 CSF 23.3 11.2 75.6
27.4 3.3 58.1 6.8 NV ND Testes 15.2
3.55 60.9 17.9 4.0 37.8 5.47 160
25.7 4.2 Muscle 33.0 9.09 70.4 20.2 2.1 117
5.47 179 52.6 1.5
Note Data are the average from 3-4 animals
the standard deviation. NV Not visible. ND
not determined. Limit of Quantitation (LOQ)
2.447 nCi/g. Sections had gt 40 of pixels below
quantification limit (BQL).
Pharmaceutical Research, Vol. 16 No 8,1999
38
Initial brain uptake clearances (Clup, mL100g-1
min-1)of opioids during in situ perfusion in
mice
Compound
Opioid receptor subtype
Wild-type mice
P-gp deficient mice
P-gp effect
Meperidine µ 185 38 180 33 0.98
0.27 Fentanyl µ 184 24 228 9 1.24
0.27 Morphine µ 1.04 0.03 1.29 0.08 1.24
0.08 U-69593 ? 39.2 3.0 52.6 8.8a 1.34
0.25 Bremazocine ? 44.1 5.5 66.3
3.8 1.50 0.21 Deltophin II d 0.166
0.037 0.263 0.010 1.58 0.36 Methadone µ 4
1.7 5.8 109 17 2.61 0.55 Naltrindole d
12.5 2.4 55.4 5.1a 4.44 0.93 SNC
121 d 17.0 1.8 147 15a 8.60
1.26 Loperamide µ 9.86 1.73 103 6 10.4
1.9 DPDPE d 0.0547 0.0293 0.636 0.067
11.6 6.4
C. Dagenais et al. / Biochemical Pharmacology 67
(2004) 269276 table 1
P-gp effect is defined as the ratio between Clup
in mdr1a(/) P-gp deficient and wild-type mice.
Data are presented as mean SD of four individual
experiments at a single time point or from
multiple time point experiments (N ¼ 4 per point
at three time points) P lt 005 P lt 001 P
lt 0001. aStatistical significance of differences
in Vbrain between mdr1a(/) P-gp deficient and
wild-type mice at individual time points is
reported in Fig. 1.
39
Substratos para Glicoproteína P
Amiodarona Clorpromazina Claritromicina Ciclospor
ina Daunorubicina Dexametasona Digoxina Diltiazem
Eritromicina  
Estradiol Etoposide Felodipina Fexofenadina Flufen
azina Hidrocortisona Itraconazol Cetoconazol Lidoc
aína Loperamide Lovastatina Mifepristona Nelfinavi
r Nicardipina Nifedipina    
Ondansetron Paclitaxel Progesterona Prometazina Qu
inidina Reserpina Ritonavir Saquinavir Sirolimus T
acrolimus Tamoxifen Taniposide Testosterona Triflu
operazina Verapamil Vinblastina Vincristina
40
Indutores e Inibidores de Glicoproteína P
 Indutores
Inibidores
Rifampicina Ritonavir Hypericum
perforatum Iohimbina
Amiodarona Atorvastatina Clorpromazina Claritromic
ina Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Felodipina
Flufenazina Hidrocortisona Indinavir Itraconazol
Cetoconazol Lidocaína Mifepristona
Nelfinavir Nicardipina Nifedipina Progesterona Pro
pranolol Quinidina Reserpina Ritonavir Saquinavir
Tacrolimus Tamoxifeno Testosterona Trifluoperazina
Verapamil
41
Efeito do suco de toronja na farmacocinética e
farmacodinâmica da Felodipina
Estudo em dose única
150 140 130 120 110
24 20 16 12 8 4 0
Suco de Toronja
Água
Concentração Felodipina (nmol/L)
Pressão Arterial Sentado (min Hg)
80 70 60
0 2 4 6 8 23
24
0 2 4 6
8 10 14
Horas após a Dose
Horas após a Dose
42
Efeito do Hypericum perforatum na farmacocinética
do Indinavir
14 12 10 8 6 4 2 0
Administrado após Hypericum perforatum
Concentração do Indinavir (µg/mL)
0 1 2
3 4 5
Hora (h)
43
Concentração plasmática de salicilamida após
várias administração por via oral em distintas
doses
30 20 10 0
2.5
Concentração Plasmática Salicilamida (mg/L)
2.0
1.0
0.5
Minutos
0 100 200
300
44
Alteração da hidroxilação de enantiômeros da
mefenitoína
1200 1000 500 100 50 10
1200 1000 500 100 50 10
R-mefenitoína
R- mefenitoína
T ½ 76h
Concentração Plasmática (mg/mL)
Concentração Plasmática (mg/mL)
S- mefenitoína
S- mefenitoína
T ½ 2.13h
0 2 4 6 8 10 12 14
0 2 4 6 8 10 12 14
B
A
Tempo (dias)
Tempo (dias)
45
Liberação imediata vs liberação controlada de
tramadol em voluntários sadios
700 600 500 400 300 200 100 0
Cp 50mg x 4
Concentração plasmática (mg/ml)
Cp 200mg
0 5 10 15 20
25 30 35 40
Tempo (h)
46
Liberação imediata vs liberação controlada de
tramadol em voluntários sadios
300 250 200 150 100 50 0
Cp 200mg 24h
Concentrãção plasmática (mg/ml)
Cp 50mg 6/6h
0 5 10 15 20
25 30 35 40
Tempo (h)
47
Normal
Cirrose
Normal
Cirrose
2.2 o
102 56
50 40 30 20 10 0
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
Meia-vida (h) do clordiazepóxido
Clerance do clordiazepóxico (ml/min/kg)
Clin. Pharmacol, 1979
48
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
idade em pacientes controles
Controles
25 20 15 10 5 0
CL/F (ml h-1 kg-1)
Idade (anos)

• 25 30 35 40 45 50

Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
49
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
idade em pacientes idosos
Idosos
25 20 15 10 5 0
CL/F (ml h-1 kg-1)
Idade (anos)
65 70 75 80 85 90
Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
50
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
dose em pacientes idosos
Idosos
25 20 15 10 5 0
CL/F (ml h-1 kg-1)
Dose (mg kg-1 day-1)
2 4 6 8
Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
51
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
idade em pacientes controles
25 20 15 10 5 0
Controles
CL/F (ml h-1 kg-1)
Dose (mg kg-1 day-1)
2 4 6 8
Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
52
Efeito de beta-bloqueadores na administração de
lidocaína (3mg/kg i.v. 4 min)
Controle
1.2
Metoprolol 50mg 6/6h 24h antes
Propranolol 40mg 6/6h 24h antes
0.8
Clerance da Lidocaína (L/hr/kg)
0.4
0
Clin. Pharmacol, 1983
53
(No Transcript)
54
(No Transcript)
55
(No Transcript)
56
(No Transcript)
57
(No Transcript)
58
(No Transcript)
59
(No Transcript)
60
Características da Barreira Hemato-Encefálica
Targeted nanoparticles for drug delivery through
the bloodbrain barrier for Alzheimers disease
C. Roney et al. / Journal of Controlled Release
108 (2005) 193214
61
Basic molecular organization of blood-brain
barrier tight junctions.
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease Pharmacol Rev 57173185, 2005
62
The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in
Health and Disease Pharmacol Rev 57173185, 2005
63
GS
outside
inside
Pgp
NH2
COOH
Two-dimensional structural and topological models
of Pgp, MRPs and BCRP.
ATP
ATP
GS
GS
NH2
outside
inside
MRP 1,2,3,6
COOH
ATP
ATP
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
GS
outside
inside
MRP 4,5
NH2
COOH
ATP
ATP
GS
outside
inside
NH2
BCRP
COOH
ATP
64
Modelo utilizando células trasnfectas com genes
de transportadores de drogas para estudo do
transporte de medicamentos
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
65
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
66
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
67
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
68
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
69
Representação esquemática das células endoteliais
dos capilares cerebrais responsáveis pela
barreira hemato-encefálica e o papel dos
transportadores de drogas
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
70
Targeted nanoparticles for drug delivery through
the bloodbrain barrier for Alzheimers disease
C. Roney et al. / Journal of Controlled Release
108 (2005) 193214
71
Schematic representation of unidirectional,
concentration dependant solute flux.
Targeted nanoparticles for drug delivery through
the bloodbrain barrier for Alzheimers disease
C. Roney et al. / Journal of Controlled Release
108 (2005) 193214
72
Brain uptake and lipid solubility of selected
compounds
10 1 0.1 0.01 0.001 0.0001
diazepam
nicotine
water
ethanol
heroin
phenytoin
phenobarbital
Brain uptake rate (ml/g/min)
epinephrine
dopamine
morphine
penicilin
mannitol
0.00001 0.0001 0.0001 0.01
0.1 1
Oil / water partition coefficient
Role of drug efflux transporters in the brain for
drug disposition and treatment of brain diseases
W. Loscher, H. Potschka / Progress in
Neurobiology 76 (2005) 2276
73
Targeted nanoparticles for drug delivery through
the bloodbrain barrier for Alzheimers disease
C. Roney et al. / Journal of Controlled Release
108 (2005) 193214
74
The effect of P-glycoprotein and BCRP inhibitors
on the brain penetration of imatinib mesylate
(Gleevec)
Use of P-glycoprotein and BCRP inhibitors to
improve oral bioavailability and CNS penetration
of anticancer drugs TRENDS in Pharmacological
Sciences Vol.27 No.1 January 2006
75
Título
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
A
B
Clup (ml100g-1min-1)
(/) (-/-)
0 50 100 150
DPDPE in perfusate (µM)
mdr1a
Initial uptake clearance (Clup, ml100 g21min21)
of tracer amounts of DPDPE in the right cerebral
hemisphere of Pgp-competent mdr1a(1/1) (closed)
and P-gp-deficient mdr1a(2/2) (open) mice after
180 s of perfusion. (B) Concentration-dependent
Clup of DPDPE in the right cerebral hemisphere of
P-gp-deficient mice after 120 s of perfusion. The
apparent afnity (Km) for uptake was 24 5 mM,
and the maximal transport rate (Vmax) was 15 3
nmol100 g21min21. Data are presented as mean
SD of four mice. P , 0001.
C. Dagenais et al. / Neuroscience Letters 301
(2001) 155158
76
Distribuição de Amprenavir Efeito de GF120918
Distribution of 14C-amprenavir in male CD-1
mice pretreated with the Pgp inhibitor GF120918.
Male CD-1 mice were administered either 250 mg
(base)/Kg of GF120918 or dosing vehicle once a
day for four consecultive days. Two-hours after
the last dose of GF120918 or vehicle, a single
oral 50 mg/kg dose of 14C-amprenavir was
administered to each mouse. Two hours post-dosing
of amprenavir, mice were euthanized and processed
for whole-body autoradiography. Sections were
exposed to 14C-sensitive phophor-imag plates
for 4 days. Animals treated with GF120918 (Panel
A) had a 13-fold increase in brain and 3.3-fold
increase in CSF levels of amprenavir-related
material over vehicle treated mice (Panel B)
Pharmaceutical Research, Vol. 16 No 8,1999
77
Distribuição de Amprenavir Efeito do mdr 1a/1b
knock-out
Distribution of 14C-amprenavir in male FVB mdr
la/lb (-/-) double knockout or mdr la/lb(/)
control mice. A single oral 50 mg/kg dose of
14C-amprenavir was administered to each mouse.
Two hours post-dosing, mice were euthanized and
processed for whole-body autoradiography.
Sections were exposed to 14C-sensitive
phophor-imaging plates for 2 days. The mdr la/lb
(-/-) double knockout animals (Panel A) had
27-fod higher brain concentrations of
amprenavir-related material compared to
genetically matched mdr la/lb(/)mice (Panel B)
Pharmaceutical Research, Vol. 16 No 8,1999
78
250 200 150 100 50 0
U-69593
Meperidine
Vbrain (mL 100g-1)
250 200 150 100 50 0
SNC 121
Naltrindole
Pgp deficient
Wild type
0 20 40 60 80 100
0 20 40 60 80 100
Time (sec)
Time-dependent uptake of meperidine, U-69593,
naltrindole, and SNC 121 in the right hemisphere
(expressed as apparent brain distributional
volume, Vbrain) of wild-type (solid) and mdr1a(/)
P-gp deficient (open) mice. Data are presented as
mean SD (N ¼ 4 per point). Solid lines represent
the best fit of the data by nonlinear
least-squares regression with Eq. (3). P lt 005,
P lt 001, P lt 0001 for mdr1a(/) P-gp deficient
vs. wild-type mice at individual time points
using Bonferroni t-tests.
C. Dagenais et al. / Biochemical Pharmacology 67
(2004) 269276 fig 1
79
120 100 80 60 40 20 0
Loperamide
Clup (mL.100 g-1.min-1)
250 200 150 100 50 0
Verapamil
C. Dagenais et al. / Biochemical Pharmacology 67
(2004) 269276 fig 2
Initial brain uptake clearances (Clup, mL100
g1min1) of loperamide (2 mM) and verapamil (0.5
mM) in the absence (control) and presence of
increasing concentrations of quinidine during in
situ perfusion (100 s) in wild-type mice. P lt
0001 vs. control using Bonferroni t-tests.
CTL
4 µM
20 µM
100 µM
Quinidine
80
Preocupações primárias em atendimento primário
1008 Pacientes
Custo da Receita
Dor
Tomando muito medicamento
Efeitos colaterais de Medicamentos
Adquirir uma infecção no Hospital
Ter informação suficiente
Complicação do tratamento
Custo do Tratamento
Prescrição de um medicamento que interage
Prescrição de medicamento errado
0 10 20 30
40 50 60
de Pacientes
81
Interações Medicamentosas

• Antes ou depois da administração
• Interações farmacocinéticas TGI, plasma, fígado,
  rim, cérebro
• Interações farmacodinâmicas

82
Alterações que podem influenciar a absorção de
medicamentos

• Redução do fluxo intestinal
• Redução do tempo de esvaziamento gástrico
• Redução do peristaltismo intestinal
• Hipocloridria
• Redução da superfície gastrointestinal

83
Alterações que podem influenciar a distribuição
de medicamentos

• Redução da concentração de albumina
• Redução da alfa-glico proteína
• Redução da massa muscular
• Aumento da gordura corporal

84
Alterações que podem influenciar o metabolismo de
medicamentos

• Redução do clearance hepático
• Interação com outros medicamentos

85
Alterações que podem influenciar a eliminação de
medicamentos

• Redução da taxa de filtração glomerular
• Redução da secreção ativa tubular

86
Equação Cockcroft-Gault

• (140-idade)peso/(Cr72) para homem
• No caso de sexo feminino, multiplicar por 0.85

87
Plasma concentrations (mean SD) of felodipine
after an oral dose during steady-state treatment
with 5mg twice daily in healthy subjects (n 12)
and elderly hypertensive patients (n 11)
15 10 5 0
Concetration (nmol/mL)
Elderly
Healthy
0 4 8 12
16 20 24 28
Time (hours)
Applied Biopharmaceutics Pharmacokinetics
fig. 20.2
88
Felodipina (5mg) via oral

• Idade 67-79 20-34
• Palpitação 3/11 1/12
• Rubor 9/11 1/12
• Clearance 248 mL/h 619 mL/h

89
Características comum dos idosos com problemas de
medicação

• Idade gt 85 anos
• Clearance creatinina estimado lt 50mL/min
• IMC lt22kg/m2
• Mais de 6 doenças crônicas
• Reação adversa anterior
• gt 12 doses de medicação por dia
• gt de 9 medicamentos

90
Relação entre a frequência de pacientes que
apresetam reações adversas e o número de drogas
prescritas (r 0.77 P lt 0.001).
60 50 40 30 20 10 0
Risco de DRAPE ()
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
13 14
15 16
Número de Drogas
OLD DRUGS OLD PEOPLE NEW INSIGHTS - Can J
Clin Pharmacol Vol 12 (1) Winter 2005 e28-e32
January 10, 2005
91
Medicação para efeitos colaterais

• Antagonistas alfa-adrenérgicos tratamento de
  retenção urinária devido a agentes
  anti-colinérgicos
• Antieméticos tratamento de náusea induzida por
  digoxina
• Antitussígenos tosse causada por inibidores de
  ECA (captopril)
• Antiácidos, bloqueadores H2, inibidores de bomba
  de prótons dispepsia causada por AINEs
• Laxantes constipação causada por verapamil
• Agentes sedativos agitação causada por
  antidepressivos tipo fluoxetina

92
Interações Medicamentosas

• Antes ou depois da administração
• Interações farmacocinéticas TGI, plasma, fígado,
  rim, cérebro
• Interações farmacodinâmicas

93
Interações Medicamentosas devido a metabolismo
hepático

• Quase sempre devido à interação com reações de
  fase I, raramente reações de fase II
• Geralmente interação com enzimas do citocromo
  P450, que podem estar ausente

94
Interações Medicamentosas devido à Eliminação de
Medicamentos

• Inibidores/indutores do sistema da glicoproteína P

95
9 perguntas fundamentais

• 1. Cada medicação é necessária?
• 2. Esta medicação está contra-indicada nesta
  faixa etária?
• 3. Há duplicação de medicamentos?
• 4. O paciente está tomando a menor dose
  necessária para eficácia?
• 5. A medicação que está sendo associada é para
  tratar efeito colateral de outra medicação?
• 6. É possível simplificar o esquema terapêutico?
• 7. Há interação medicamentosa no atual esquema
  terapêutico?
• 8. O paciente é aderente ao tratamento?
• 9. O paciente está tomando OTC, vitaminas ou
  alguma medicação sugerida/dada por outra pessoa?

96
Efeito do suco de toronja na farmacocinética e
farmacodinâmica da Felodipina
Estudo em dose única
150 140 130 120 110
24 20 16 12 8 4 0
Suco de Toronja
Água
Concentração Felodipina (nmol/L)
Pressão Arterial Sentado (min Hg)
80 70 60
0 2 4 6 8 23
24
0 2 4 6
8 10 14
Horas após a Dose
Horas após a Dose
97
Efeito do Hypericum perforatum na farmacocinética
do Indinavir
14 12 10 8 6 4 2 0
Administrado após Hypericum perforatum
Concentração do Indinavir (µg/mL)
0 1 2
3 4 5
Hora (h)
98
Medicamentos com alto potencial de interação

• Amiodarona
• Beta-bloqueadores
• Sequestrantes de ácido biliares
• Carbamazepina
• Cimetina
• Digoxina
• Diuréticos
• Eritromicina
• Fluoroquinolonas

• Suco de toronja
• Cetoconazol
• Inibidores da MAO
• Nitratos
• Fenobarbital
• Fenitoína
• Simvastatina
• Teofilina
• Warfarina

99
Escala de Child-Pough
Teste/Sintoma
Score 1 ponto
Score 2 ponto
Score 3 ponto
Bilirubina total
lt 2.0
2.0 - 3.0
gt 3.0
Albumina sérica
gt 3.5
2.8 - 3.5
lt 2.8
Tempo de protrombina (segundos acima do controle)
lt 4
4 - 6
gt 6
Ascite
Ausente
Leve
Moderada
Encefalepatia hepática
Ausente
Moderada
Severa
100
Alteração da hidroxilação de enantiômeros da
mefenitoína
1200 1000 500 100 50 10
1200 1000 500 100 50 10
R-mefenitoína
R- mefenitoína
T ½ 76h
Concentração Plasmática (mg/mL)
Concentração Plasmática (mg/mL)
S- mefenitoína
S- mefenitoína
T ½ 2.13h
0 2 4 6 8 10 12 14
0 2 4 6 8 10 12 14
B
A
Tempo (dias)
Tempo (dias)
101
Anatomia do Néfron
Túbulo Proximal
Glomérulo
Túbulo Distal
Veia de Retorno
Túbulo coletor
Alça de Henle
102
Néfron
Glomérulo
Reabsorção tubular da droga
Secreção tubular da droga
Ducto coletor
?
?
Filtração de Droga não-ligada a proteínas
?
Túbulo distal
Túbulo Proximal
Para a bexiga
Alça de Henle
103
Efeito do probenecide (1g, 12h e 1h antes) na
administração de amoxicilina (500mg)
100
Controle
10
Mais Probenecide
Clerance Renal da Amoxicilina (mL/min)
Concentração de Amoxicilina (mg/L)
1
0.1
0 2 4 6 8
Chemother, 1983
104
Normal
Cirrose
Normal
Cirrose
2.2 o
102 56
50 40 30 20 10 0
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
Meia-vida (h) do clordiazepóxido
Clerance do clordiazepóxico (ml/min/kg)
Clin. Pharmacol, 1979
105
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
idade em pacientes idosos
Idosos
25 20 15 10 5 0
CL/F (ml h-1 kg-1)
Idade (anos)
65 70 75 80 85 90
Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
106
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
idade em pacientes controles
Controles
25 20 15 10 5 0
CL/F (ml h-1 kg-1)
Idade (anos)

• 25 30 35 40 45 50

Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
107
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
dose em pacientes idosos
Idosos
25 20 15 10 5 0
CL/F (ml h-1 kg-1)
Dose (mg kg-1 day-1)
2 4 6 8
Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
108
Relação entre os valores de CL/F da fenitoína e
idade em pacientes controles
25 20 15 10 5 0
Controles
CL/F (ml h-1 kg-1)
Dose (mg kg-1 day-1)
2 4 6 8
Influence of aging on serum phenytoin
concentrations a pharmacokinetic analysis based
on therapeutic drug monitoring data Epilepsy
Research 59 (2004) 155-165.
109

• Dermatological Agents
• The bioavailability of the anti-acne agent
  isotretinoin is increased by 72 to 86 when
  administered with or shortly after a meal.76
• Because isotretinoin dosage is titrated according
  to drug effect and the appearance of adverse
  effects, the drug should be taken with a
  consistent relationship to meals.
• Food intake increases the bioavailability of the
  antipsoriatic agent acitretin by 91 and reduces
  the interpatient variability in
  bioavailability.5
• Accordingly, coadministration of acitretin with
  food may be preferred.

110

• Tetracyclines
• The bioavailability of tetracycline is reduced by
  46 to 57 when taken with food, by 50 to 65 when
  taken with dairy products and by up to 81 when
  taken with iron supplements because of
  chelation. 140-142
• This interaction may result in treatment failure
  in cases involving pathogens with a moderate
  resistance to tetracycline.142
• Even the use of a small volume of milk in tea or
  coffee is sufficient to cause a 49 reduction in
  tetracycline bioavailability.139

111
ACE Inhibitors Food intake decreases the
bioavailability of captopril by 42 to 56.19,20
This interaction has limited clinical relevance
though because the haemodynamic and humoral
effects of captopril are not significantly
affected by food.20-22 Food intake also
decreases the bioavailability of perindopril by
35 which is associated with a clinically
significant decrease in ACE inhibition.120 The
bioavailability of cilazapril,173
enalapril174 and lisinopril175 is unaffected
by food intake.
112
The bioavailability of lovastatin increases by
50 when taken with a regular meal this is
reflected in an increased drug effect.90 In
contrast, the ingestion of fibres or fruit as
part of a lipid-lowering diet may strikingly
reduce the absorption of lovastatin and increase
the risk of treatment failure.89
113
The bioavailability of pravastatin is reduced by
31 when taken with food however, since its
lipid-lowering efficacy is unchanged the
interaction is not clinically important.125 For
atorvastatin176,177 and fluvastatin,178
bioavailability and lipid-lowering efficacy are
unaffected by food intake.
114
Excessive ingestion of grapefruit juice increases
the bioavailability of lovastatin, atorvastatin
and simvastatin by 1400, 200 and 1500,
respectively