Evaluaciуn de medicamentos en procesos neoplбsicos

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Evaluación de medicamentos en procesos neoplásicos

• Emilio J. Alegre del Rey
• Curso-taller de evaluación de medicamentos
  Metodología GÉNESIS. Sevilla, Abril de 2008

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Qué le podemos ofrecer a un paciente con cáncer?

• Mayor SUPERVIVENCIA
• Mayor CALIDAD DE VIDA

• TIEMPO DE SUPERVIVENCIA
• CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA

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Qué variables de eficacia se miden en los
ensayos clínicos oncológicos?

• Tasa de RESPUESTA a un tiempo t
• TIEMPO SIN PROGRESIÓN, tiempo sin enfermedad,
  tiempo hasta fallo de tratamiento...
• TIEMPO DE SUPERVIVENCIA
• CALIDAD DE VIDA

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Variables de eficacia
1 15 30 54

• Tasa de Respuesta (en un momento t determinado)
• RC
• RP
• EE
• PROG

• Total respondedores
• a los 2 meses del tratamiento
• 16 (o 46)
• Variable puntual en el t, no me dice cuánto dura
  la respuesta
• Variable intermedia, subrogada

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Variables de eficacia

• Intervalo libre de progresión (supervivencia
  libre de progresión) MEDIA o MEDIANA

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Variables de eficacia

• INTERVALO LIBRE DE PROGRESIÓN
• Es una variable intermedia, subrogada
• La mediana es un valor puntual, errático

Años 1 2 3
4 5 6
7
Variables de eficacia
8
Estudio de supervivencia

• Tiene una fecha de INICIO del estudio y una fecha
  de TERMINACIÓN
• Algunos pacientes entran al principio del
  estudio, y otros al final. Sus tiempos de
  observación son distintos.
• Algunos pacientes abandonan el estudio antes de
  que acabe.

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Desarrollo del estudio en el tiempo
suceso
suceso
suceso
abandono
inicio
final
10
Desarrollo del estudio en el tiempo
Asumimos que el momento de inicio de las
observaciones no influye en la probabilidad del
suceso
inicio
final
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Métodos para el análisis de supervivencia

• Métodos NO PARAMÉTRICOS

• Método actuarial (1958, Cutler y Ederer)
• Método de Kaplan-Meier (1958, variación del
  método actuarial)

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Para este análisis de supervivencia se asume que
Los pacientes que quedan en observación en un
momento determinado representan bien a los que no
se han observado tanto tiempo.
La probabilidad se calcula como probabilidad
condicionada la p de vivir una semana a la p
de vivir el 1er día x la probabilidad de vivir el
2º día x x la p de vivir el 7º día. P n días
pdía1 x pdía2 x pdía3 x x pdía n p7 En
general, la p de vivir en el intervalo de tiempo
i es a la p de vivir el intervalo t1 x la p
de vivir el t2 x.x la p de vivir el ti.
Nº pacientes vivos día n N pacientes vivos día
(n-1)
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Para el cálculo, los intervalos son los
siguientes
Método Kaplan-Meier acaba un intervalo cada
vez que un paciente sufre el suceso. Método
actuarial divide el tiempo en intervalos iguales
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Cálculo de la curva de supervivencia
(Kaplan-Meier)
x
Pita Fernández S, en Tratado de Epidemiología
Clínica 1995
15
Cálculo de la curva de supervivencia
(Kaplan-Meier)
Pita Fernández S, en Tratado de Epidemiología
Clínica 1995
16
La gráfica de supervivencia es una gráfica
calculada, no real representa la probabilidad de
no sufrir el evento en un tiempo determinado
No representa el de pacientes que quedan sin
evento en un tiempo determinado sobre el total
inicial
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Caracterización parcial de una curva de
supervivencia la mediana de supervivencia
Años 1 2 3
4 5 6
18
Comparación de dos curvas de supervivencia
Prueba LOG-RANK Asume que la probabilidad de
supervivencia en cada intervalo permaneciera
estable.
psi (A)0,9 (90) psi (B)0,8 (80)
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Comparación de dos curvas de supervivencia
Calcula la relación entre ambos riesgos (HAZARD
RATIO) Calcula la probabilidad de que la
diferencia de supervivencia entre ambas curvas se
deba al azar (p)
psi (A)0,9 (90) psi (B)0,8 (80)
HR 0,1/0,2 0,5
p0,17
20
Log-rank test
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Interpretación del HR

• El Hazard Ratio (HR) se interpreta de forma
  análoga al riesgo relativo (RR), con sus
  fortalezas y debilidades (es una comparación
  relativa del riesgo).
• El intervalo de confianza al 95 se considera
  significativo si no incluye al 1. Ej HR 0,76
  (IC95 0,63-092).
• La p se considera significativa si es lt0,05 (5)
  la probabilidad de que la diferencia sea por azar
  es menor del 5.

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Interpretación del HR

• Ej Fármaco A frente a tratamiento estándar
  HR0,8
• ? el riesgo de morir con el fármaco A es el 80
  del riesgo de morir con tto. estándar en
  cualquier momento del periodo de seguimiento.
• El fármaco A reduce en un 20 el riesgo de morir
  que tendrían con tto. estándar en cualquier
  momento del periodo de seguimiento.
• En cada momento, un paciente que recibe el
  tratamiento estándar tiene 100 papeletas para
  morir, mientras que el paciente tratado con el
  fármaco A tiene 80 papeletas.

No se reduce la mortalidad un 20 No aumentan un
20 los pacientes que sobreviven No se aumenta la
supervivencia media un 20
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Análisis según el modelo de riesgo proporcional,
o regresión de Cox (1972)

• Permite estimar la influencia de más de una
  variable (no ya sólo el tratamiento) sobre la
  variable resultado.
• Eso permite cuantificar la diferencia debida al
  tratamiento ajustando las otras variables que
  pueden intervenir.
• Nos aporta un HR (IC95) y una p.

24
Equivale HR a RR?
25
La paradoja de los intervalos
Ej no es lo mismo reducir un 50 la mortalidad
al cabo de un año que reducirla un 50 el primer
semestre y un 50 el segundo semestre
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Entonces...qué ... es el Hazard Ratio?

• EL HAZARD RATIO
• ES EL HAZARD RATIO
• y no le des más vueltas!!

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Interpretación del Hazard Ratio (HR)el HR es
mucho menos exigente que el RR
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Análisis de la magnitud de la diferencia

• El HR nos da una idea relativa del riesgo
• No podemos calcular el aumento de la
  supervivencia media hasta que no hayan muerto
  todos.
• La diferencia de las medianas de supervivencia es
  el parámetro más usado.

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Aumento en la mediana de supervivencia
Años 1 2 3
4 5 6
30
Interpretación del aumento en la mediana de la
supervivencia

• Es un parámetro puntual y poco intuitivo
• Ej Bevacizumab IFL vs. IFL. Aumento de la
  mediana de supervivencia 4.7 meses.
• En el grupo con bevacizumab, se tardan 4.7 meses
  más en que fallezcan la mitad de los pacientes.
• NO significa que los pacientes vivan de media 4.7
  meses más

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El aumento de mediana de supervivencia no guarda
relación con el HR
Tto estándar
Fármaco A
Fármaco B
supervivencia
tiempo
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Trastuzumab en adyuvancia para ca mama
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Análisis por ITT en estudios de supervivencia

• Están incluidos (incluso cuando no hay análisis
  ITT) los pacientes que abandonan, pero
• Se incluyen los que no completaron el
  tratamiento?
• Sí ---- ITT
• - No --- no hay análisis ITT

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Cálculo del RAR y NNT

• No hay una RAR y NNT global, sino una distinta en
  cada punto
• Cuidado con sobreinterpretar el final de la
  curva, cuando quedan pocos pacientes.
• Algunos autores han propuesto curvas de NNT
  calculadas a partir de la curva de supervivencia
  de Kaplan-Meier, pero son poco utilizadas.

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CALGB 9344 Supervivencia global
1 100
2 50
3 33
6 17
RAR
NNT
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NNT en curvas de supervivencia
El IC95 es muy estrecho porque el modelo no
tiene en cuenta la incertidumbre en la estimación
del riesgo
Altman y Andersen, BMJ 1999
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Un pequeño ejercicio...
Bonner et al., NEJM 2006 CetuximabRT vs RT sola
en ca cabeza y cuello
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CETUXIMAB en cáncer de cabeza y cuello
Supervivencia sin progresión
Supervivencia
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(No Transcript)