VII CURSO Evaluaci

1
VII CURSO Evaluación y selección de
medicamenosSevilla, 13 de Mayo de 2009
TALLER

• Evaluación de la eficacia
• Tipos de ensayos y calidad Expresión de
  resultados
• Francesc Puigventós y Leonor del Mar Periáñez
• Servei de Farmàcia. Hospital Universitari Son
  Dureta. Palma de Mallorca

2
VII CURSO Evaluación y selección de
medicamenosSevilla, 13 de Mayo de 2009
TALLER
teoría 1

• Tipos de ensayos, tipos de variables, tipos de
  resultados
• Francesc Puigventós y Leonor Periáñez
• Servei de Farmàcia. Hospital Universitari Son
  Dureta. Palma de Mallorca

3
El 1er punto clave

• Es más efectivo el nuevo tratamiento o es un
  equivalente terapéutico?

• 1.Medicamentos con evidencias de equivalencia de
  eficacia

• 2.Medicamentos con evidencias de mayor eficacia

4
Fase 1 evaluación de la eficacia

• Partiendo del/los ensayo/s clínico/ disponibles,
  determinar
• 1-Magnitud y relevancia del resultado de
  eficacia
• Ensayo de Superioridad?
• Ensayo de Equivalencia o NoInferioridad?
• 2-Validez interna
• 3-Validez externa y aplicabilidad

5
Fase 1 evaluación de la eficacia

• Se contemplan dos tipos de estrategias
•  
• A) MEDICAMENTOS DE APROBACIÓN RECIENTE (ULTIMOS
  1-2 AÑOS)
• Este tipo de medicamentos suelen tener unos pocos
  ensayos pivotales (máximo 2 ó 3) para una
  indicación determinada. Suelen haber sido
  aprobados de forma centralizada por la EMEA o la
  FDA.
•  
• B) MEDICAMENTOS REGISTRADOS DESDE HACE AÑOS
• Suelen tener muchos ensayos publicados,
  además de revisiones y metanálisis. Suelen ser
  medicamentos que han sido aprobados por
  reconocimiento mutuo y no disponemos de los
  informes de las agencias EMEA, FDA.

6
Identificación de resultados del estudio de
interés para la evaluación

• Resultados principales o primarios
• De interés es el resultado principal que responde
  al objetivo principal y al diseño del estudio.
• Resultados secundarios
• Resultados secundarios de relevancia clínica
• Resultados secundarios de seguridad
• Datos de subgrupos
• De existir en el ensayo clínico subgrupos de
  pacientes con una relación de eficacia diferente
  y ello es importante para estratificar y
  establecer un protocolo de indicación del
  fármaco.
• Análisis post-hoc, ir de pesca?

7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
Forma de expresar los resultados en los ensayos
clínicos Tipos de variables

• Cualitativas o categóricas
• Cuantitativas o continuas
• Time-to-Event

10
(No Transcript)
11
Variables binarias. Expresión de resultados en
los ensayos clínicos

• Medidas absolutas
• Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)
• NNT
• Medidas relativas
• Reducción Relativa del Riesgo (RRR)
• Riesgo Relativo (RR)
• Odds Ratio (OR)

12
Variables binarias Lo más habitual
13
(No Transcript)
14
Variables binariasAlerta con la forma de
presentar los datos de eficacia los relativos

• Ejemplo si un fármaco disminuye la mortalidad de
  un 6 a un 2 , podemos decir realmente que
•  
• En todos los casos decimos la verdad. Por ello es
  mejor hablar en términos de RAR (Reducción
  Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos
  de forma más clara y precisa.

• Ha disminudo la mortalidad un 4 en términos
  absolutos (6 -gt 2) (RAR).
• Ha disminudo la mortalidad un 66,6 en términos
  relativos (6 -gt 2) (RRR).
•  
• Ha aumentado la supervivencia del 94 al 98, és
  decir un 4,2 en términos relativos (RRR)

15
Variables binariasAlerta con la forma de
presentar los datos de eficacia los relativos

• Riesgo Relativo
• 2 / 6 0,33
• (RR)
•  
• Odds Ratio 0,02/0,980.06/0,940,31
• (OR)
• NNT (1/RAR) Por cada 25 pacientes tratados
  uno más sobrevive

• Ejemplo si un fármaco disminuye la mortalidad de
  un 6 a un 2 , podemos decir realmente que
• En todos los casos decimos la verdad. Por ello es
  mejor hablar en términos de RAR y NNT (Reducción
  Absoluta del Riesgo) perqué todos lo entendemos
  de forma más clara y precisa.

16
1-Para valorar mejor la magnitud y relevancia
clínica de los resultados de eficacia

• Resultados de eficacia grupo estudio y grupo
  control ()
• RAR
• NNT
• La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o
  Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la
  forma más simple de expresar la diferencia de
  eficacia entre los grupos estudiados. És la
  diferencia de proporciones de un acontecimiento
  entre el grup control y el grupo intervención.
• NNT1/RAR

• Medidas relativas
• Riesgo Relativo (RR)
• Reducción Relativa del Riesgo ( RRR)
• Odds Ratio (OR)
• Hazard Ratio (HR)
• Medidas absolutas
• Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)
• Número Necesario a Tratar (NNT)

17
(No Transcript)
18
Concepto y Cálculo de la RAR

• RAR Diferencia de proporciones de un suceso
  entre el grupo intervención y el grupo control
• Diferencia de eficacia entre los grupos
  estudiados
• Debe conocerse antes de tomar decisiones sobre la
  ventaja de un fármaco y sobre que pacientes deben
  tratarse

Zoledrónico
Placebo
Pacientes con Fracturas vertebrales morfométricas
(3,3 )
(10,9 )
RAR 3,3 10,9 - 7,6
19
Concepto y Cálculo de NNT

• NNT número necesario de pacientes a tratar para
  producir una unidad adicional de eficacia.
• Dimensiona el grado de eficacia del fármaco
• Expresa el grado de esfuerzo necesario para
  conseguir una unidad adicional de eficacia
• Es útil para cálculos farmacoeconómicos

1
NNT
RAR
20
Cómo presentar los datos de los ensayos
publicados?
Resultados eficacia grupo estudio y grupo control
(), RAR, NNT, IC95
21
Medidas relativas concepto de RRR

• El RRR es la diferencia en las proporciones de
  sucesos entre el grupo tratamiento y el grupo
  control, dividido por la proporción de sucesos
  en el grupo control.
• RRR (B-A) / A x 100
• ARiesgo (incidencia, proporción) grupo control o
  Riesgo base 10,9
• B Riesgo (incidencia, proporción) grupo
  intervención 3,3
• RRR ( 3,3-10,9)/10,9 x 100 7,6/10,9 70
• Cuidado con forma de presentar los datos de
  eficacia
• Nota RRR (RAR/A) x 100
  RRR 1-RR

22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
Medidas relativas concepto de RR

•  
• El RR (Riesgo Relativo, Razón de Riesgos ) es una
  relación entre la proporción de sucesos del grupo
  intervención y del grupo control.
• RR B/A
• ARiesgo (incidencia, proporción) grupo control o
  Riesgo base 10,9
• B Riesgo (incidencia, proporción) grupo
  intervención 200/1000 3,3
• RR 3,3/10,9 0,30
• Es una medida relativa de los resultados
  relacionada directamente con RRR (Reducción del
  Riesgo Relativo), de hecho RRR(1-RR)x100.
•  

26
(No Transcript)
27
Medidas relativas concepto de RR

• El RR toma valores entre 0 e infinito. El valor 1
  es el valor neutro y significa que no hay
  diferencias entre los grupos comparados. Cuando
  nos acercamos al valor 0 o a un valor muy
  superior a 1, significa que la diferencia entre
  grupos és muy grande.
• Si toma un valor gt1 significa que el grupo el
  resultado del cual ponemos en el numerador tiene
  una mayor proporción que el que ponemos en el
  denominador, al contrario si el RR és lt1. Si 1
  no hay diferencias
• (En general en la fórmula de cálculo del RR, el
  riesgo base ( control event rate) se situa en
  el denominador y el del grupo intervención en el
  numerador.

28
Oddsy Riesgo o proporción

• El Sevilla gane al Mallorca
• 80 80(100-80) 8020 Odds
  41 4
• El Sevilla gane al Betis
• 60 60(100-60) 6040
  Odds 64 1,5

29
Medidas relativas concepto de Odds ratio (OR)

• L'Odds. Es la razón en la cual el numerador es la
  probabilidad de que ocurra un suceso y el
  denominador es la probabildad de que éste no
  ocurra. Odds p/(1-p)
• La división de una odds por otra odds es una
  razón de odds.
• La fórmula de cálculo es
• OR p1/ (1-p1) p2/(1-p2).
• Cálculo de Odds ratio a partir de una tabla 2x2

30
Medidas relativas concepto de Odds ratio (OR)
3,3 vs 10,9

• L'Odds. Es la razón en la cual el numerador es la
  probabilidad de que ocurra un suceso y el
  denominador es la probabildad de que éste no
  ocurra. Odds p/(1-p) 3,3 / 96,7 0,0341
  
• 
  10,9 / 89,1 0,1223
• La división de una odds por otra odds es una
  razón de odds.
• La fórmula de cálculo es
• OR p1/ (1-p1) p2/(1-p2)
  0,0341/0,1223 0,28
• Cálculo de Odds ratio a partir de una tabla 2x2

31
Relación entre RR y OR

• El RR es un cociente o relación de proporciones y
  la OR es un cociente o relación de dos odds.
  Tanto las proporciones como las odds expresan lo
  mismo, pero usan dos escalas numéricas
  diferentes, las proporciones oscilan entre 0 i 1
  y las odds entre 0 e infinito.
• En general los resultados expresados en OR seran
  mucho más aparentes, es decir , con valores más
  extremos (más cercano de 0 o más cercano a
  infinito) que los expresados en RR, especialmente
  
• Cuando la incidència del suceso en uno de los 2
  grupos es superior al 10 y/o las diferencias
  entre ellos son grandes.
• Los IC de las OR también suelen ser más amplias
  que las de los RR

32
Resumen

• Relación entre medidas absolutas y relativas
• Un RR o un OR pueden ser difíciles de interpretar
  si no se traducen en medidas de diferencia
  absoluta de riesgos.
• La RAR y el NNT se puede calcular a partir del RR
  si se conoce la incidencia del acontecimiento en
  el grupo control.
• También existen fórmulas para calcular el NNT
  derivadas de los resultados de un EECC a partir
  del OR.

33
Cómo extraer los datos de los Ensayos clínicos?

• Resultados de eficacia grupo estudio y grupo
  control ()
• RAR
• NNT
• La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo o
  Diferencia de Riesgo o Riesgo atribuïble ) es la
  forma más simple de expresar la diferencia de
  eficacia entre los grupos estudiados. És la
  diferencia de proporciones de un acontecimiento
  entre el grup control y el grupo intervención.
• NNT1/RAR

• Medidas relativas
• Riesgo Relativo (RR)
• Reducción Relativa del Riesgo ( RRR)
• Odds Ratio (OR)
• Hazard Ratio (HR)
• Medidas absolutas
• Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)
• Número Necesario a Tratar (NNT)

34

• Práctica 1
• Ensayo Record1 (ya preparado)

35
Cómo presentar los datos de los ensayos
publicados?
Resultados eficacia grupo estudio y grupo control
(), RAR, NNT
Calcular también RRR, RR y OR
Calcular también RRR, RR y OR
36
En pantalla diapo
37

• Práctica 2.
• Ensayo Record 3 (copia publicación)

38
Cómo presentar los datos de los ensayos
publicados?
Resultados eficacia grupo estudio y grupo control
(), RAR, NNT, IC95
39
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teoría 2

• Eficacia
• IC95 p
• Programas de cálculo
• Francesc Puigventós y Leonor Periáñez
• Servei de Farmàcia. Hospital Universitari Son
  Dureta. Palma de Mallorca

40
Significación estadística

• p

41
Ensayos clínicos de superioridad
42
Significación estadística. Valor p
Probabilidad de que los resultados observados
entre los dos grupos puedan ser debidos al azar,
en el supuesto de que ambas intervenciones fueran
igual de eficaces, es decir, que la Ho sea cierta
Qué quiere decir que p0.5?
Qué quiere decir que p0.1?
Qué quiere decir que p0.05?
Absolutamente cierto
Imposible
Presentación A Burls Teaching EBHC in
homeopathic doses
43
Valor de pen estudios de
superioridad

• Si p 0,05 , rechazaremos la Ho. Es decir, e
  resultado es estadíst. significativo.
• Las dos intervenciones no son igual de
  eficaces
• Si p gt 0,05 , no rechazaremos la Ho. Es decir, el
  resultado no es estadíst. significativo.

44
Problema de conciencia to p or not to p?

• Neyman en 1933 consideró la necesidad de
  establecer un límite claro
• Valor famoso de a definido para tomar una
  decisión
• Malinterpretación
• Ley del todo o nada
• Depende de la muestra (intuitivo)
• Diferencia entre 2 fármacos mortalidad 40
• Muestra 10 pac 5 con A y 5 con B
• Muestra 1000 pac 500 con A y 500 B

45
(No Transcript)
46
intervalos de confianza

• IC
• Los resultados de las variables vienen dados por
  el valor medio que se ha obtenido del ensayo y
  por un intervalo de confianza (IC)

47
Intervalos de Confianza

• 2
• El Intervalo de Confianza se basa en la asunción
  que los resultados de un ensayo son la
  observación de una muestra de toda una serie de
  posibles observaciones que se obtendrían si el
  estudio se repitiera muchas veces.
• El Intervalo de Confianza del 95 (IC 95). Si
  el experimento se repitiera muchas veces en el 95
  de las ocasiones el resultado se encontraría
  dentro del intervalo

• 1
• El Intervalo de Confianza es el rango en que se
  encuentra el verdadero valor del efecto), con un
  determinado grado de certeza.
• El Intervalo de Confianza al 95 (IC95). Es el
  intervalo que incluye el verdadero valor con un
  95 de certeza.

48
Significación estadística (p) e intervalos de
confianza (IC 95)

• p Probabilidad de que sea cierto
• IC Magnitud del resultado y el intervalo en que
  se encuentra

49
Significación estadística (p) e intervalos de
confianza (IC 95)

• Intervalo de Confianza
• Permite conocer entre qué límites tenemos un
  determinado nivel de confianza o certeza de que
  encuentre la magnitud verdadera, y ver si incluye
  o excluye el mínimo valor considerado de
  relevancia clínica.
• Pero además...El Intervalo de Confianza (IC
  95) Nos informa sobre si el resultado es o no
  es estadísticamente significativo para plt0.05

50
Relación entre el test de significación y el
IC. Ensayos de superioridad
IC 95
Muestra superioridad con más seguridad
p0.002
p0.05
Muestra superioridad
No muestra superioridad
p0.2
0
Diferencias entre los tratamientos (RAR)
51
Significación estadística. Valor p
Probabilidad de que los resultados observados
entre los dos grupos puedan ser debidos al azar,
en el supuesto de que ambas intervenciones fueran
igual de eficaces, es decir, que la Ho sea cierta
Qué quiere decir que p0,06?
Qué quiere decir que p0,05?
Absolutamente cierto
Imposible
Presentación A Burls Teaching EBHC in
homeopathic doses
52
(No Transcript)
53
http//www.theshakespeares.com/Free_statistical_so
ftware.html
Shakespeare TP, Gebski VJ, Veness MJ, Simes J.
Improving the interpretation of clinical studies
by use of confidence levels, clinical
significance curves, and risk-benefit contours.
Lancet 2001 357 1349-1353.
54
(No Transcript)
55
Calculadoras disponiblesVentajas e inconvenientes
56
UBC Clinical Significance Calculator
57
UBC Clinical Significance Calculator
58
Risk Reduction Calculator
59
Risk Reduction Calculator
60
Calculador sisa
61
Con Caspe

• Práctica 3
• Con datos de
• práctica 2
• (Record 3)

62
Cómo presentar los datos de los ensayos
publicados?
Resultados eficacia grupo estudio y grupo control
(), RAR, NNT, IC95
63
Variables continuas
64
Variables continuas IC 95 para diferencias de
medias
No NNT
65
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TALLER
teoría 3

• Magnitud de las diferencias
• Relevancia clínica y significación estadística
• Como interpretar resultados en Estudios de
  equivalencia y no inferioridad Fundamentos.
  Valor delta.
• Francesc Puigventós y Leonor Periáñez
• Servei de Farmàcia. Hospital Universitari Son
  Dureta. Palma de Mallorca

66
Magnitud de las diferencias

• Diferencias clínicamente relevantes
• 1-Valorar la magnitud del efecto, si hay
  evidencias de superioridad y si esta es de
  relevancia clínica.
• 2-Valorar si hay evidencias de equivalencia
  terapéutica.

67
Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento
es de relevancia clínica.

• El definir un valor como clínicamente relevante,
  debe considerarse desde el punto de vista clínico
  y desde el punto de vista estadístico.

68
Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento
es de relevancia clínica. Desde el punto de
vista clínico

• No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos
  criterios
• Es importante la opinión del clínico y nuestro
  propio criterio y valoración de lo que es
  relevante en el contexto del tipo de variable
  (intermedia, final), riesgo basal y del proceso
  patológico determinado.
• En los estudios de no inferioridad y de
  equivalencia, se define el llamado valor delta
  o el valor de la media de diferencias mínimas
  consideradas clínicamente relevantes.
• En los estudios de superioridad podemos
  orientarnos en base a la estimación de
  diferencias de eficacia mínimas para el que se ha
  calculado el tamaño muestral del ensayo.

69
Cuánta diferencia es irrelevante? Tema clínico
Ejemplo El antirretroviral A produce un 70 de
cargas virales indetectables a las 48 semanas.
Opiniones de los clínicos de que valor de RAR
consideran relevante para concluir que el
tratamiento B es mejor.
Zaragoza
5
70
Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios

• Expósito J et al Informe 2/2003, Agencia
  Evaluación Tecnologias Sanitarias Andalucía
  ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de,
  al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 de los
  enfermos tratados.

71
(No Transcript)
72
Diferenciar entre significación estadística i
significación clínica relevante
RAR (IC 95) Atraviesa el valor de relevancia
clínica?

• -

-Ejemplo C Ensayos que muestran diferencias
estadísticas, pero no se consideran importantes
clínicamente -Ejemplo D Ensayos que no muestren
diferencias estadísticas y tampoco clínicas
73
Diferenciar entre significación estadística i
significación clínica relevante estudios de
superioridad
74
Diferenciar entre significación estadística i
significación clínica relevante estudios de no
inferioridad
75
Valor delta

• Este margen de irrelevancia clínica se denomina
  delta, y se puede definir como la máxima
  diferencia entre los tratamientos que vamos a
  considerar clínicamente irrelevante

76

• Practica 4
• Interpretar un estudio de no inferioridad

77
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teoría 4

• Validez interna y externa
• Francesc Puigventós y Leonor Periáñez
• Servei de Farmàcia. Hospital Universitari Son
  Dureta. Palma de Mallorca

78
Validezde ensayo clínico

• La validez externa de un estudio nos informa
  sobre la aplicabilidad de las conclusiones del
  mismo a otros pacientes distintos de los que
  participaron.

• La validez interna se plantea si los resultados
  obtenidos proporcionan una respuesta correcta a
  la pregunta planteada en el objetivo del estudio,
  con ausencia de sesgos en los proceso de diseño,
  ejecución y análisis.

79
VALIDEZ INTERNA DE UN ENSAYO CLÍNICO

• A)ASPECTOS BÁSICOS
• Se consideran tres aspectos básicos para que un
  ensayo clínico tenga un buen nivel de validez
  interna
• 1-Asignación aleatoria
• 2-Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos
• 3-Análisis por intención de tratar.

• Podemos decir que un ensayo clínico es válido si
  permite asegurar que el efecto observado es
  debido a la diferente intervención que han
  recibido el grupo intervención y el grupo control
  y no a otros factores que puedan haber conducido
  a una falsa conclusión

80
1-Asignación aleatoria

• La característica metodológica clave de un ensayo
  clínico es la asignación aleatoria de los sujetos
  a los grupos de estudio grupo control y grupo
  intervención.
• Al intervenir sólamente el azar en la asignación,
  se tiende a asegurar que se produce una
  distribución equilibrada de todas las variables,
  tanto conocidas como desconocidas.
• En estudios con un tamaño de muestra reducido,
  pueden emplearse las técnicas de asignación
  estratificada o por bloques que permiten aumentar
  la probabilidad de formar grupos equilibrados.

81
2-Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos

• Se trata de responder a dos cuestiones
• se ha tenido en cuenta a todos los pacientes en
  los resultados ?,
• y se ha realizado un seguimiento completo de
  los pacientes ?.

82
Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos

• De todas formas en la práctica siempre existe un
  número de pacientes que no pueden ser seguidos.
• Para poder evaluar este aspecto, es importante
  que en la publicación del ensayo clínico se
  proporcione información sobre los abandonos o
  pérdidas (dropouts) o pacientes que interrumpen
  el seguimiento y sobre las retiradas
  (withdrawals) o sujetos que deben abandonar por
  la aparición de reacciones adversas u otros
  sucesos que obligan a su exclusión.
• Si sus características son diferentes de la de
  los sujetos que finalizan el estudio, o si se han
  producido por motivos relacionados con las
  intervenciones del estudio, su exclusión del
  análisis podría invalidar las conclusiones.

83
Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos

• Actualmente las normas de publicación en revistas
  científicas siguen las recomendaciones del grupo
  CONSORT, y suelen presentar un diagrama de flujo
  donde constan las pérdidas de pacientes de cada
  fase del ensayo
• 1-Reclutamiento,
• 2-Asignación,
• 3-Seguimiento,
• 4-Análisis

84

• Ejemplo
• Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos

85
3-Análisis por intención de tratar.
"Intention-to-treat analyses" (ITT).

• Según la definición más ampliamente aceptada es
  el análisis que incluye "a todos los pacientes en
  los grupos a los que fueron aleatoriamente
  asignados, independientemente de que cumplieran o
  no los criterios de inclusión, independientemente
  del tratamiento que realmente recibieran e
  independientemente de que abandonaran el
  tratamiento o se desviaran del protocolo".
• Algunos ensayos utilizan un concepto un poco más
  restrictivo, ejemplo "Análisis que se realiza
  sobre los pacientes reclutados y aleatorizados
  que han recibido al menos una dosis del
  medicamento correcto segun aleatorización

86
-Análisis por intención de tratar modificado.
"Modified Intention-to-treat analyses" (MITT)

• Muchos ensayos definen en la metodología que se
  realiza MITT.
• Por ejemplo el estudio (Herbrecht R et al N Eng
  J Med 2002347 408-15) se asigna tratamiento
  antifúngico ( Voriconazol o Anfotericina B)
  cuando hay sospecha de infección por hongos.
• El MITT se analizan los pacientes que cumplen los
  criterios del análisis "por intención de tratar"
  y además presentan diagnóstico confirmado
  definitivo o probable de infección fúngica
  realizado por un grupo independiente.
• Este tipo de análisis debe estar previsto y
  descrito en el método. Los análisis post-hoc
  tienen un valor muy limitado.

87
-Análisis "per protocol" (PP).

• Estudian sólo los pacientes de ambos grupos que
  han seguido totalmente el protocolo.
• (Ejemplo, se tienen sólo en cuenta los pacientes
  sin violaciones del protocolo, que cumplen todos
  los criterios de inclusión y exclusión, que han
  recibido el tratamiento correspondiente, adecuada
  evaluación al final del tratamiento, cumplimiento
  del tratamiento correcto).
• En ocasiones se presentan análisis de tipo PP
  adaptados como por ejemplo los llamados
  "análisis de pacientes con criterios de
  evaluación" definidos en la sección de método del
  ensayo.

88
Análisis ITT y análisis PPen estudios de
superioridad y en estudios de no inferioridad

• En estudios de superioridad
• En general los resultados ITT serán más similares
  a los que podemos esperar cuando se aplica el
  fármaco en clínica que los análisis MITT y los
  PP.
• El ITT refleja lo que ocurre realmente en la
  práctica clínica, permite obtener del ensayo
  clínico información más próxima a la efectividad
  del tratamiento (efecto más cercano a las
  condiciones reales), en que se dan
  circunstancias como diagnóstico incorrecto, falta
  de adhesión al tratamiento, etc .
• Es importante desde nuestro punto de vista , en
  que nos interesa estimar la efectividad del
  fármaco cuando lo empleemos en nuestros
  pacientes.
• En estudios de no inferioridad
• Ocurre lo contrario. Hay que hacer análisis PP,
  además de los ITT

89
Estrategia de análisis
Objetivo CV lt400 a las 48 semanas
Randomizados N100
Datos disponibles a 48 semanas N75
Datos no disponibles a 48 semanas N25
CVlt400 N65
CVgt400 N10
CVlt400 N11
CVgt400 N14
Análisis PP 87 (65/75)
ITT (ultima observación) 76 (6511/100)
ITT (perdidasF) 65 (65/100)
Dilución de la respuesta Cuál es la verdadera?
90
Validez interna

• Aspectos secundarios

• Enmascaramiento
• Comparibilidad inicial de los grupos
• Comparibilidad mantenida a lo largo del
  seguimiento
• Variables intermedias y variables finales

91

• Base-Line characteristics

92
(No Transcript)
93
Consort
94
Validez interna prácticas
Ensayo de superioridad
Ensayo de equivalencia O de no inferioridad
95
validez externa informa de la aplicabilidad de
las conclusiones
Término Definición
Generalización o Validez Externa Aplicación de los resultados fuera del estudio (por generalización)
Extrapolación Aplicación de los resultados a un grupo más amplio del estudiado (por inferencia, extensión, predicción o proyección de lo observado o experimentado) Ej resultados 40-65 años puede extrapolarse a población de más edad.
Aplicabilidad Aplicación de los resultados a grupos o pacientes individuales. Si un estudio muestra eficacia en la población estudiada, se espera que lo tenga en un individuo.
96

• Eficacia
• Probabilidad de que
• un promedio de individuos,
• en una población
• determinada,
• se beneficie de la aplicación
• de una tecnología sanitaria
• a la resolución de un
• problema de salud concreto,
• bajo condiciones IDEALES
• de actuación establecidas
• previamente

• Efectividad
• Probabilidad de que un
• individuo, en una población
• indeterminada, se beneficie
• de la aplicación de una
• tecnología sanitaria a la
• resolución de un problema
• de salud determinado, bajo
• condiciones REALES de
• aplicación por personal de
• salud

Office of Technology Assessment. Assessing the
Efficacy and Safety of Medical Technologies.
Washington Government Printing Office, 1978
(Modificada)
97
Población total (mujeres)
Población diana (mujeres 13-48 años)
Población accesible (13-48a que vienen a
consulta)
Muestra (incluimos estudio)
La representatividad de la muestra es el
condicionante de la validez externa. M.Bobenrieth
98
Validez externa Principales problemas en la
utilidad de los ensayos para la incorporación de
fármacos a la práctica clínica.

• 1.       Población estudiada Características
  basales de los pacientes o indicaciones ensayadas
  que no coinciden con la los que se les va a
  aplicar
• 2.       Comparador adecuado elección del
  comparador no coincidente con el tratamiento
  estándar. Posología. Duración del tratamienti
• 3.       Variables de resultado. Variables
  subrogadas, variables no estandarizadas,
  variables de interés marginal.
• 4. Aplicabilidad a un centro concreto.
  Disponibilidad de tecnologías para la aplicación
  del fármaco

99
Variables son importantes?

• CualidadQué se mide?
• Cantidad Cúal es la magnitud?
• Riesgo basal En que pacientes?

• Variables clínicas finales
• orientadas al paciente
• (patient-oriented)

• Variables subrogadas
• Subclínicas
• intermedias
• orientadas a la enfermedad
• (disease-oriented)

100
Cualidad Las variables combinadas o compuestas
Qué se mide?
101
Validez externa y aplicabilidad prácticas
102

• Practica 5
• Evaluar validez interna y externa
• Ensayos Record3 y Remodel

103
VII CURSO Evaluación y selección de
medicamenosSevilla, 13 de Mayo de 2009
TALLER
teoría 5

• Ensayos de supervivenca
• HR
• Francesc Puigventós y Leonor Periáñez
• Servei de Farmàcia. Hospital Universitari Son
  Dureta. Palma de Mallorca

104
Time-to-EventHazard Ratio
105
Curvas supervivencia o Time to event

• Kaplan-Meier, Actuarial
• Variable tiempo presentación de un acontecimiento
  (time-to-event)
• Curva de supervivència en función del tiempo,
  Curva de supervivencia libre de enfermedad en
  función del tiempo
• Forma de presentar resultados
• HR Hazard Ratio

106
Para poder comparar dos curvas de supervivencia
una primera aproximación estudiaría un único
tiempo, por ejemplo a los 3 o 4 años. Podríamos
comparar las proporciones del evento en un
momento puntual entre ambos grupos. Para ello se
puede utilizar el test Ji-Cuadrado habitual Este
procedimiento desprecia el resto de la
información, por lo que necesita muestras grandes
para encontrar diferencias. Además, la elección
de este punto puede resultar controvertida
107
Tiempo mediano de supervivencia
Es aquel instante en el que la mitad de los
individuos han sufrido el evento en cuestión
Ensayo fase III FOLFOXBevacizumab en segunda
línea de CCR metastásico
108
Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and
Leucovorin for Metastasic Colorectal Cancer
Hurwitz et al. N Eng J Med 2004350335-42 Tiempo mediano de supervivencia Hurwitz et al. N Eng J Med 2004350335-42 Tiempo mediano de supervivencia Hurwitz et al. N Eng J Med 2004350335-42 Tiempo mediano de supervivencia Hurwitz et al. N Eng J Med 2004350335-42 Tiempo mediano de supervivencia Hurwitz et al. N Eng J Med 2004350335-42 Tiempo mediano de supervivencia
IFL bevacizumab IFL placebo Diferencia de medianas p
Tiempo mediano de supervivencia (meses) 20,3 15,6 4,7 meses lt0,0001
Cuando los datos no siguen una distribución
gaussiana, la mediana es mejor reflejo de las
características de una población que la media
109
Interpretación del tiempo mediano de supervivencia

• Cuáles de las siguientes afirmaciones son
  falsas?
• 1) Bevacizumab IFL incrementa la mediana de
  supervivencia 4,7 meses vs IFL
• 2) Los pacientes asignados a Beva IFL viven de
  media 4,7 meses más
• 3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4,7
  meses más en que fallezcan la mitad de los
  pacientes
• 4) La NNT es 100/4,7 21,2

110
Conceptos de hazard y hazard ratio
Hazard Es el riesgo o probabilidad de sufrir un
evento en un intervalo de tiempo extremadamente
pequeño dividido por la duración de ese intervalo
de tiempo
Probabilidad (P) ?t (Intervalo de tiempo) P/?tTasa (hazard)
1/2 (Grupo A) ½ día 1/21/2 1/día
1/3 (Grupo B) ½ día 1/31/20,67/día
El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de
hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En
nuestro caso HR1/0,67 1,5. La velocidad con
la que ocurre el fenómeno es 1,5 veces superior
en el grupo A que en el grupo B. Pero esto es lo
que ocurre cuando se les compara a 0,5 días.
111
Hazard ratio concepto

• Es una expresión de la diferencia entre dos
  curvas de supervivencia, representando la
  reducción del riesgo de muerte (o evento) del
  grupo tratamiento comparado con el grupo control,
  durante el tiempo de seguimiento
• Hazard Ratio hazard de grupo A
• hazard de grupo B
• Expresa la relación de eventos entre los dos
  grupos comparados, no en un punto particular del
  estudio, sino como una medida final que sintetiza
  esta relación a través de los diferentes
  intervalos de seguimiento el estudio.
• Es una medida relativa expresiva de todo el
  tiempo de seguimiento
• Asume que la relación es constante en el tiempo
  (proporcional Hazards)

112
Equivale HR a RR?

• Se interpreta como un riesgo relativo pero.
• Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de
  que un paciente muera antes de acabar el año es
  la mitad con el tratamiento que con el control
• Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento
  del año, el riesgo de morir de un paciente es la
  mitad con el tratamiento que con el control

PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!
113
Interpretación del HR

• El Hazard Ratio (HR) se interpreta de forma
  similar al riesgo relativo (RR), con sus
  fortalezas y debilidades (es una comparación
  relativa del riesgo).
• El intervalo de confianza al 95 se considera
  significativo si no incluye al 1. Ej
• HR 0,76 (IC95 0,63-092).
• La p se considera significativa si es lt0,05 (5)
  la probabilidad de que la diferencia sea por azar
  es menor del 5.

114
Interpretación del HR

• Tratamiento A vs tratamiento estandar B
• HR 0,65 ? 1 - 0,65 0,35 -gt 35
• El tratamiento experimental A disminuye el riesgo
  relativo de muerte en un 35 con respecto al
  tratamiento estandar en cualquier momento del
  periodo de seguimiento.
• No interpretar como que el tratamiento A
  disminuye la mortalidad un 35 en términos
  absolutos!
• No interpretar como que el tratamiento A aumenta
  un 35 en términos absolutos la duración media de
  la supervivencia!

115
Entonces...qué ... es el Hazard Ratio?

• EL HAZARD RATIO
• ES EL HAZARD RATIO
• y no le des más vueltas!!
• Ref Emilio Alegre (Curso Genesis Abril 2008)

116

• Practica 6
• Calcular mediana del tiempo de supervivencia
• Interpretar HR

117
(No Transcript)