El Proyecto del Genoma Humano

1
El Proyecto del Genoma Humano
Miguel Angel Torres University of North
Carolina (USA)
2

• El Proyecto del Genoma Humano
• Las moléculas de la vida. El ADN como portador de
  la información genética.
• La secuenciación del genoma humano. Qué aporta
  el conocimiento de la secuencia del genoma
  humano?
• La ingeniería genética y las nuevas tecnologías
  como herramientas para curar enfermedades

3
Qué hace a los seres vivos diferentes de la
materia muerta o inorgánica?
4
La célula
Núcleo
Citoplasma
Membrana Plasmática
5
El Dogma General de la Biología Molecular
Replicación
ADN
Información
Transcripción (síntesis de ARN)
ARN
Copia de la información
Traducción (síntesis de proteínas)
Ejecutor de la información
Proteína
6
El núcleo
Contiene toda la información genética y regula su
expresión
7
El ADN como almacén de información
8
Los cromosomas están formados por ADN
cromosoma
Nucleo
Celula
Histonas
Pares de bases
DNA
9
TACATTGAACGGTCTAACAACAAAAAGGCTTGTAAAGAGATTCCAAGCTA
GTTCGTAGAGGCATCCAATACATGTTTGGCTCTCGCATTCCCCTTTTGTT
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GTGGATTTACCGGAGATAGTGG CATCTGGTGACCCGGTTCTGCACGAGA
AGGCCCGAGAAGTTGACCCGGGAGAAATCGGGTCGGAGCGTATTCAGAAG
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GTGAATGATGCAGATTATTGTATTGGAAGATACAAAAGAGTATATAAGTT
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GTAGTGACGGGCTACGATCGTCAAGGAAAGAGGATTGAAGTGAATGCTTC
AGGTTGGCAAGCTAGGATTTTGCAACAT GAGTGTGATCATTTGGATGGT
AATCTTTACGTTGATAAGATGGTACCACGCACTTTTAGGACAGTCGACAA
CTTGGACTTGCCTTTAGCTGAGGGCTGCC CTAAGCTCGGACCTCAATGA
CAGATTCTTCAACAAAAGTTGTAATCTTCTGTTTTGATTCTTTACTAAAA
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TGGGG GTTTTGGTTAGGTGATGGTGAATCCGGTTCTCAAGGAGAGAAGC
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AGCTGC GGTGGAGAGATACCTTGAGGTGGTAGTGACGGGCTACGATCGT
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GTACCACGCACTTTTAGGACAGTCGACAACTTGGACTTGCCTTTAGCTGA
GGGCTGCC CTAAGCTCGGACCTCAATGACAGATTCTTCAACAAAAGTTG
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TCAAATAAT TTCAAAGATGAAACTTTGTCGGAAAGAGGGTTCTTTTTTC
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ATTTGAGATACGAATATTAATATTAAATCAAAACATCACATCAGAGCCGT
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CCGCCTTCTCTGCCAGATTCGAAACCCTAGAGGATTAGTCAGTGAGCCAT
CGGAAGGGACTTG
10
Los genes, unidades de información

• La secuencia del ADN está estructurada en codones
  de 3 nucleótidos. Se pueden distinguir
• Genes o secuencias codificantes, que contienen la
  infomación para sintetizar proteínas.
• Secuencias no codificantes, que incluyen
  secuencias reguladoras de la expresión
  (promotores, intrones, ).
• Genoma es el conjunto de todos los genes de un
  organismo.

11
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gttcgtagaggcatccaatacatgtttggctctcgcattccccttttgtt
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gg aatcccatgagatataacagtactatatatacaagaaagaaataata
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AAT GGATTCAAGACGCTGGAGAAGAAGCTGATTTCTGAACTTTGTGATG
AAAGCTTCTGCGCTCTTGTCCACGTCCATCGATGCCTTCCTTTCCACCTT
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GTGGATTTACCGGAGATAGTGG CATCTGGTGACCCGGTTCTGCACGAGA
AGGCCCGAGAAGTTGACCCGGGAGAAATCGGGTCGGAGCGTATTCAGAAG
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TCGCTGCTCCTCAAATTGGTGTTCCCTTAAGGgtaagtctataaatgctt
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AATCTTTACGTTGATAAGATGGTACCACGCACTTTTAGGACAGTCGACAA
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C CTAAGCTCGGACCTCAATGAcagattcttcaacaaaagttgtaatctt
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caatc aaagcagattgatttatcttttcttggTCACGATCCGCCGCCTT
CTctgccagattcgaaaccctagaggattagtcagtgagccatcggaagg
gacttg
12
Los genes representan sólo una parte del genoma

13
El Dogma General de la Biología Molecular
Replicación
ADN
Información
Transcripción (síntesis de ARN)
ARN
Copia de la información
Traducción (síntesis de proteínas)
Ejecutor de la información
Proteína
14
TRANSCRIPCION
15
Los ribosomas
Realizan la síntesis de proteínas a partir de la
información del ADN del núcleo
16
Los ribosomas traducen el códico genético y
ensamblan los aminoácidos que forman las
proteínas
17
Los ribosomas traducen el códico genético y
ensamblan los aminoácidos que forman las
proteínas
18
Los ribosomas traducen el códico genético y
ensamblan los aminoácidos que forman las
proteínas
19
Los ribosomas traducen el códico genético y
ensamblan los aminoácidos que forman las
proteínas
20
El Dogma General de la Biología Molecular
Replicación
ADN
Información
Transcripción (síntesis de ARN)
ARN
Copia de la información
Traducción (síntesis de proteínas)
Ejecutor de la información
Proteína
21

• El Proyecto del Genoma Humano
• Las moléculas de la vida. El DNA como portador de
  la información genética.
• El ADN forma el genoma del organismo.
• En la secuencia de ADN se distinguen genes y
  regiones reguladoras.
• El gen codifica para una proteína, que son los
  efectores de la información.
• La secuenciación del genoma humano. Qué aporta
  el conocimiento de la secuencia del genoma
  humano?
• La ingeniería genética y las nuevas tecnologías
  como herramientas para curar enfermedades

22

• El Proyecto del Genoma Humano
• Las moléculas de la vida. El DNA como portador de
  la información genética.
• La secuenciación del genoma humano. Qué aporta
  el conocimiento de la secuencia del genoma
  humano?
• La ingeniería genética y las nuevas tecnologías
  como herramientas para curar enfermedades

23
El genoma humano

• 23 pares de cromosomas
• 3.3 x 109 pares de bases
• (3.300.000.000)
• Eucromatina (secuencias codificantes)
• Heterocromatina (secuencias repetitivas)

24
El genoma humano

• 23 pares de cromosomas
• 3.3 x 109 pares de bases
• (3.300.000.000)
• Eucromatina (secuencias codificantes)
• Heterocromatina (secuencias repetitivas)

25
Escala comparativa del genoma humano
26
Por qué es importante conocer la secuencia del
genoma humano?

• El genoma humano es un libro que ha de permitir
  conocer la narrativa de la historia del hombre y
  todo lo que hace que funcionemos como seres
  humanos.
• Interés científico El genoma humano contiene
  todas las instrucciones que controlan toda la
  fisiología humana.
• identificar nuevos genes, nuevas
  funciones realizar comparaciones con otros
  organismos servir como base de datos para
  proyectos científicos
• Interés biomédico Esa secuencia de ADN contiene
  toda la información que determina la
  predisposición a ciertas enfermedades y
  trastornos mentales.
• desarrollar nuevas tecnologías en la lucha
  contra enfermedades.

27
Consorcio Internacional para la Secuenciación del
Genoma Humano International Human Genome
Sequencing Consortium (IHGSC)
Es una colaboración internacional que involucra
a 20 centros en 6 países para secuenciar, poner
en un mapa y analizar todos los genes del ser
humano. Proyecto del Genoma Humano (Human genome
project, HGM).
28
El proyecto del Genoma Humano

• Proceso en fases
• 1990- Inicio del proyecto del genoma humano.
• 1992- Creación un mapa de grandes fragmentos del
  genoma humano. Comparación con mapa genético y
  con el mapa citogenética de bandas de los
  cromosomas.
• 1995- Secuenciación del genoma de organismos
  inferiores con un genoma más simple, incluyendo
  Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans.
• 2001 Publicación de un borrador con el 90 de la
  secuencia del genoma humano (eucromatina). Aún
  contiene miles de interrupciones.
• 2004 Publicación del 99 de la secuencia
  (eucromatina). Solo 342 interrupciones.
• 2010 Presentación de la secuencia completa del
  genoma humano.

29
El proyecto del Genoma Humano

• Proceso en fases
• 1990- Inicio del proyecto del genoma humano.
• 1992- Creación un mapa de grandes fragmentos del
  genoma humano. Comparación con mapa genético y
  con el mapa citogenética de bandas de los
  cromosomas.
• 1995- Secuenciación del genoma de organismos
  inferiores con un genoma más simple, incluyendo
  Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans.
• 2001 Publicación de un borrador con el 90 de la
  secuencia del genoma humano (eucromatina). Aún
  contiene miles de interrupciones.
• 2004 Publicación del 99 de la secuencia
  (eucromatina). Solo 342 interrupciones.
• 2010 Presentación de la secuencia completa del
  genoma humano.

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Estrategia para la secuenciación del genoma
humano
Mapa genético
Mapa físico
Secuencia de ADN
Cromosoma
31
El proyecto del Genoma Humano

• Proceso en fases
• 1990- Inicio del proyecto del genoma humano.
• 1992- Creación un mapa de grandes fragmentos del
  genoma humano. Comparación con mapa genético y
  con el mapa citogenética de bandas de los
  cromosomas.
• 1995- Secuenciación del genoma de organismos
  inferiores con un genoma más simple, incluyendo
  Drosophila melanogaster y Caenorhabditis
  elegans.
• 2001 Publicación de un borrador con el 90 de la
  secuencia del genoma humano (eucromatina). Aún
  contiene miles de interrupciones.
• 2004 Publicación del 99 de la secuencia
  (eucromatina). Solo 342 interrupciones.
• 2010 Presentación de la secuencia completa del
  genoma humano.

32
La técnica de la secuenciación
33
El proyecto del Genoma Humano

• Proceso en fases
• 1990- Inicio del proyecto del genoma humano.
• 1992- Creación un mapa de grandes fragmentos del
  genoma humano. Comparación con mapa genético y
  con el mapa citogenética de bandas de los
  cromosomas.
• 1995- Secuenciación del genoma de organismos
  inferiores con un genoma más simple, incluyendo
  Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans.
• 2001 Publicación de un borrador con el 90 de la
  secuencia del genoma humano (eucromatina). Aún
  contiene miles de interrupciones.
• 2004 Publicación del 99 de la secuencia
  (eucromatina). Solo 342 interrupciones.
• 2010 Presentación de la secuencia completa del
  genoma humano.

34
Otro grupo estaba también interesado en la
secuenciación del genoma humano!
El Consorcio para la Secuenciación del Genoma
Humano publicó en la revista Nature, en el número
del 15 de febrero el borrador con el 90 de la
secuencia de eucromatina. Celera Genomics
(Rockville, Maryland) publicó un borrador similar
en la revista Science, en su número del 16 de
Febrero.
35
Obtención directa de los fragmentos de ADN
ADN humano
Millones de fragmentos de ADN humano
ADN recombinante Introducido en bacteria
Biblioteca genómica
36
El proyecto del Genoma Humano

• Proceso en fases
• 1990- Inicio del proyecto del genoma humano.
• 1992- Creación un mapa de grandes fragmentos del
  genoma humano. Comparación con mapa genético y
  con el mapa citogenética de bandas de los
  cromosomas.
• 1995- Secuenciación del genoma de organismos
  inferiores con un genoma más simple, incluyendo
  Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans.
• 2001 Publicación de un borrador con el 90 de la
  secuencia del genoma humano (eucromatina). Aún
  contiene miles de interrupciones.
• 2004 Publicación del 99 de la secuencia
  (eucromatina). Solo 342 interrupciones.
• 2010 Presentación de la secuencia completa del
  genoma humano.

37
Qué se ha encontrado en la secuencia del genoma
humano?

• 20.000-25.000 genes. No muchos más que organismos
  inferiores Drosophila (13.500 genes) C.
  elegans (19.000 genes). Menos que los esperados
  (100.000).
• Genes representan solo el 1-2 del DNA de la
  célula.
• Existe gran cantidad de ADN repetitivo (50).
• Splicing alternativo. El número de proteínas
  puede ser mucho mayor.
• Una gran proporción de genes codifican para
  factores de transcripción, que regulan la
  expresión de otros genes.
• Existen muchos genes no encontrados en
  invertebrados, incluyendo genes del sistema
  immunitario, genes de moléculas reguladoras,
  factores de coagulación de la sangre, mediadores
  de muerte celular programa (apoptosis).
• Existen muchos casos de duplicación de genes
  (globinas, receptores olfativos).

38
Tamano del genoma de diferentes especies
39
Qué se ha encontrado en la secuencia del genoma
humano?

• 20.000-25.000 genes. No muchos más que organismos
  inferiores Drosophila (13.500 genes) C.
  elegans (19.000 genes). Menos que los esperados
  (100.000).
• Genes representan solo el 1-2 del DNA de la
  célula.
• Existe gran cantidad de ADN repetitivo (50).
• Splicing alternativo. El número de proteínas
  puede ser mucho mayor.
• Una gran proporción de genes codifican para
  factores de transcripción, que regulan la
  expresión de otros genes.
• Existen muchos genes no encontrados en
  invertebrados, incluyendo genes del sistema
  immunitario, genes de moléculas reguladoras,
  factores de coagulación de la sangre, mediadores
  de muerte celular programa (apoptosis).
• Existen muchos casos de duplicación de genes
  (globinas, receptores olfativos).

40

• El Proyecto del Genoma Humano
• Las moléculas de la vida. El DNA como portador de
  la información genética.
• La secuenciación del genoma humano. Qué aporta
  el conocimiento de la secuencia del genoma
  humano?
• Representa un gran éxito de la colaboración
  internacional para secuenciar el genoma humano.
• Constituye la información que regula toda la
  fisiología humana.
• Representa una herramienta de investigación que
  ha de facilitar la identificación de factores
  genéticos que controlan enfermedades y
  posibilitar nuevos medicamentos y otros tipos de
  tratamientos.
• La ingeniería genética y las nuevas tecnologías
  como herramientas para curar enfermedades.

41

• El Proyecto del Genoma Humano
• Las moléculas de la vida. El DNA como portador de
  la información genética.
• La secuenciación del genoma humano. Qué aporta
  el conocimiento de la secuencia del genoma
  humano?
• La ingeniería genética y las nuevas tecnologías
  como herramientas para curar enfermedades.

42
Transferencia de nuevos genes a organismos
animales
Drogas anticáncer
Cultivo de plantas a partir de células únicas
Diagnosis
Cultivos celulares
Anticuerpos monoclonales
Resolver delitos
Biología Molecular
Marcadores
Tecnología del ADN
Ingeniería genética
Síntesis de marcadores de ADN específicos
Bancos de AND, ARN y proteínas
Síntesis de nuevas proteínas
Clonación
Producción en masa de proteínas humanas
Localización de malformaciones genéticas
Mapa completo del genoma humano
Nuevos tipos de plantas y animales
Banco de compuestos químicos humanos
Terapia génica
Nuevos alimentos
43
Transferencia de nuevos genes a organismos
animales
Drogas anticáncer
Cultivo de plantas a partir de células únicas
Diagnosis
Cultivos celulares
Anticuerpos monoclonales
Resolver delitos
Biología Molecular
Marcadores
Tecnología del ADN
Ingeniería genética
Síntesis de marcadores de ADN específicos
Bancos de AND, ARN y proteínas
Síntesis de nuevas proteínas
Clonación
Producción en masa de proteínas humanas
Localización de malformaciones genéticas
Mapa completo del genoma humano
Nuevos tipos de plantas y animales
Banco de compuestos químicos humanos
Terapia génica
Nuevos alimentos
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Transferencia de nuevos genes a organismos
animales
Drogas anticáncer
Cultivo de plantas a partir de células únicas
Diagnosis
Cultivos celulares
Anticuerpos monoclonales
Resolver delitos
Biología Molecular
Marcadores
Tecnología del ADN
Ingeniería genética
Síntesis de marcadores de ADN específicos
Bancos de AND, ARN y proteínas
Síntesis de nuevas proteínas
Clonación
Producción en masa de proteínas humanas
Localización de malformaciones genéticas
Mapa completo del genoma humano
Nuevos tipos de plantas y animales
Banco de compuestos químicos humanos
Terapia génica
Nuevos alimentos
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Transferencia de nuevos genes a organismos
animales
Drogas anticáncer
Cultivo de plantas a partir de células únicas
Diagnosis
Cultivos celulares
Anticuerpos monoclonales
Resolver delitos
Biología Molecular
Marcadores
Tecnología del ADN
Ingeniería genética
Síntesis de marcadores De ADN específicos
Bancos de AND, ARN y proteínas
Síntesis de nuevas proteínas
Clonación
Producción en masa de proteínas humanas
Localización de malformaciones genéticas
Mapa completo del genoma humano
Nuevos tipos de plantas y animales
Banco de compuestos químicos humanos
Terapia génica
Nuevos alimentos
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Haciendo ADN Recombinante (rDNA)
47
Inserción de un fragmento de ADN en un vector
bacteriano (plásmido)
48
Transferencia y clonación del gen de la insulina
Transferencia del gen de la insulina
Clonación del gen de la insulina
49
Productos de ADN recombinante que se usan en
terapia humana

• Cultivos celulares de E. coli, en levadura o de
  células de mamífero están siendo usados para
  manufacturar in vitro
• insulina para diabeticos
• factor VIII y IX para tratamiento de la hemofilia
  
• Hormona del crecimiento humana (GH)
• Hormona paratiroidea
• Eritropoyetina (EPO) para tratamiento de la
  anemia (para aumentar el rendimiento deportivo)
• Tres tipos de interferones y varias interleucinas
  (sistema immunitario)
• Factor de estimulación de colonias de
  granulocitos-macrófagos (GM-CSF) para estimular
  la producción de estas células tras un
  transplante de médula.
• Activador de plasminógeno (TPA) para dissolver
  coágulos de sangre.
• angiostatina y endostatina, anticancerígenos.
• adenosina deaminasa (ADA) para el tratamiento de
  inmunodeficiencias.

50
La ingeniería genética como herramienta para
curar enfermedades
51
La ingeniería genética como herramienta para
curar enfermedades

• Tratamiento de la immunodeficiencia combinada
  severa
• Mantener al paciente en una atmósfera aséptica
  controlada
• Transplante de médula ósea (rechazo!)
• Inyecciones de ADA (extraído de la vaca,
  ingeniería genética)
• Suministrar al enfermo el gen que codifica para
  la proteína defectiva.
• (TERAPIA GENICA)

52
Terapia Génica Una manera eficaz de luchar
contra una inmunodeficiencia.
Clonar el gen e introducirlo en las células del
enfermo mediante un vector que contiene el gen
que expresa ese producto deficiente.

• Células T de la sangre extraídas del propio
  paciente (vida limitada)
• Células madre extraídas de la médula o del cordón
  umbilical (permanente)

53
Transferencia de nuevos genes a organismos
animales
Drogas anticáncer
Cultivo de plantas a partir de células únicas
Diagnosis
Cultivos celulares
Anticuerpos monoclonales
Resolver delitos
Biología Molecular
Marcadores
Tecnología del ADN
Ingeniería genética
Síntesis de marcadores de ADN específicos
Bancos de AND, ARN y proteínas
Síntesis de nuevas proteínas
Clonación
Producción en masa de proteínas humanas
Localización de malformaciones genéticas
Mapa completo del genoma humano
Nuevos tipos de plantas y animales
Banco de compuestos químicos humanos
Terapia génica
Nuevos alimentos
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Transferencia de nuevos genes a organismos
animales
Drogas anticáncer
Cultivo de plantas a partir de células únicas
Diagnosis
Cultivos celulares
Anticuerpos monoclonales
Resolver delitos
Biología Molecular
Marcadores
Tecnología del ADN
Ingeniería genética
Síntesis de marcadores de ADN específicos
Bancos de AND, ARN y proteínas
Síntesis de nuevas proteínas
Clonación
Producción en masa de proteínas humanas
Localización de malformaciones genéticas
Mapa completo del genoma humano
Nuevos tipos de plantas y animales
Banco de compuestos químicos humanos
Terapia génica
Nuevos alimentos
55
Generación de animales transgénicos
Extracción de genes
Inyección
Ovulos de ratón
Implantación de embriones en la madre receptora
Progenie
Ratones transgénicos
56
Qué aporta el proyecto de secuenciación del
genoma humano?

• El Proyecto del Genoma Humano es una de las
  grandes hazanas de la investigación de los
  tiempos modernos. Representa un gran éxito de la
  colaboración internacional para secuenciar y
  poner en un mapa y analizar todos los genes del
  ser humano.
• Es una poderosa herramienta de investigación que
  permite identificar componentes celulares
  (deducir el tamano de proteínas a partir de su
  secuencia de ADN, ) o como referencia de
  comparación. Elimina gran parte del tedioso
  trabajo de confirmación de los investigadores.
• Ha de permitir facilitar la identificación de
  factores genéticos que controlan enfermedades
  complejas con un fondo genético como la diabetes
  o el cancer. La identificación de estos factores
  abrirá la posibilidad de usar nuevos medicamentos
  y otros tipos de tratamientos.

57
(No Transcript)
58
Qué aporta el conocimiento de la secuencia del
genoma humano?
En el plano conceptual, este estudio aporta gran
cantidad de información sobre el control de toda
la fisiología humana. Permite realizar análisis
sistemáticos de todo el conjunto de esta
información. Permite realizar sofisticados
análisis computacionales (estudiar la estructura
del genoma y su evolución, ). Es una poderosa
herramienta de investigación que permite
identificar componentes celulares (deducir el
tamano de proteínas a partir de su secuencia de
ADN, ) o como referencia de comparación. Elimina
gran parte del tedioso trabajo de confirmación de
los investigadores. Aporta la base fundamental
para abordar el estudio de variaciones entre
diferentes grupos humanos (polimorfismos) estudio
del genoma de otros vertebrados que permitan la
identificación de elementos funcionales del
genoma humano por análisis comparativo. Permite
la búsqueda sistemática de causas de enfermedades
(factores hereditarios de la diabetes, o
mutaciones somáticas que predisponen varios tipos
de cáncer).
59
El Dogma General de la Biología Molecular
DNA
Replicación
Transcripción Síntesis de ARN
Traducción Síntesis de proteínas
Proteina