Antibiothrapie de la neutropniefbrile

1
Antibiothérapie de la neutropénie fébrile

• Dr S. Alfandari
• DUACAI, 16 avril 2009

www.infectio-lille.com
2
Menu

• Définitions
• Epidémiologie bactérienne
• Pronostic
• Principes de prise en charge
• Controverses
• Propositions thérapeutiques

3
Neutropénie

• Les grades OMS de neutropénie

aplasie

• Gravité supérieure si neutropénie lt 100/mm³
• Importance de la durée de la neutropénie
• Distinguer les neutropénies courtes des
  neutropénies longues.
• Le chiffre de 7 jours peut être retenu comme
  valeur seuil.

4
Neutropénie fébrile

• Polynucléaires neutrophiles
• lt 500 mm3 ou attendus lt 500
• Fièvre température orale
• gt383 1 fois ou gt 38 gt 1h

IDSA, CID 200234730-51
Bodey, Ann Int Med,196664328-40
5
Modèles expérimentaux

• Animal neutropénique
• Infection plus fréquente
• Infection plus rapide
• Inoculums plus faibles
• Point de départ digestif (translocation)
• Peu de signes inflammatoires
• DC plus fréquent

6
Fièvre au cours des neutropénies

• Fièvre microbiologiquement documentée
• Documentation microbiologique
• Fièvre cliniquement documentée
• Signes cliniques/dimagerie évoquant latteinte
  dun site
• Fièvre dorigine inconnue
• Les prélèvements ne poussent pas
• Lexamen clinique noriente pas
• Limagerie est normale
• Autres causes possibles
• Pathologie sous-jacente
• Transfusions
• Traitements

7
Fièvre au cours des neutropénies

• On ne sait pas ce que lon traiteet le plus
  souvent on ne le saura jamaismais il faut
  traiter vite !
• Contraintes
• Examen clinique peu contributif
• Imagerie standard peu contributive
• Traitement le plus souvent probabiliste
• Mortalité élevée en labsence de traitement
• Bénéfice individuel/collectif
• Traitement antibiotique urgent
• Unités à forte pression de sélection ATB
• Nécessité détablir des protocoles régulièrement
  réévalués

8
Infection et greffe de moelleCDC/IDSA/ASBMT 2000
Neutropénie-mucite-GVH aigue
Déficit imm. cell -GVH aigue chron
Def imm. cell et hum - GVH chron
Déficit
KT
Virus resp et entériques
CMV
HSV
EBV
VZV
Candida
Asperg
Asperg
Pneumocystis
Toxo
BGN
Staph CN
Strepto dig
Bact a caps (Pnc)
9
Fièvre au cours des neutropénies

• Fréquent
• Tumeurs solides 13 des patients et 3,6 des
  cycles Cullen et al NEJM 2005353988-98.
• Leucémies/greffe 70 des patients Bucaneve et al
  NEJM 2005353977-87
• Répété
• Tumeurs solides 3 ont au moins 2 épisodes
  Cullen et al NEJM 2005
• Leucémies/greffe 15 des patients Akova et al
  CID 05
• Rarement documenté
• Tumeurs solides 5-7 Cullen et al NEJM 05
• Leucémies/greffe 22-39 des infections Bucaneve
  et al NEJM 05

10
Facteurs de risque

• Facteurs favorisants
• Compétence immunologique de lhôte
• Neutropénie profondeur et durée
• Immunosuppresseurs
• Cytotoxiques
• Anticorps monoclonaux
• Corticoides
• Immunosuppresseurs (allogreffe)
• GVH
• Irradiation corporelle totale
• Comorbidités
• Altération des barrières
• Muqueuses
• agents cytotoxiques Mucite
• irradiation
• altération de la flore
• Dispositifs invasifs cathéter
• Stratification bas/haut risque

11
Faible risque dinfection sévère chez le
neutropénique

• Pas de classification  universelle 
• Choix empirique
• LA vs tumeur solide
• Neutropénie longue vs courte
• Neutropénie profonde vs modérée..

• IDSA
• PNN gt  100 /mm3
• Monocyte gt  100 /mm3
• Rx thorax normale
• Fonctions hépatiques et rénales  presque 
  normales
• Neutropenie lt7 j
• Sortie de neutropenia attendue dans lt10 j
• Pas dinfection de KT
• Signes de début de sortie de neutropénie
• Remission
• Temperature lt39.0C
• Pas de trouble neuro/conscience
• Pas de signes focaux
• Pas de douleur abdo
• Pas de complication dune comorbidité

• Classification MASCC (faible risque si gt 20).
• 10 derreur
• lt 60 ans 2
• Ambulatoire 3
• Pas ou de de symptomes de NF 5
• Symptomes modérés de NF 3
• Pas dhypoTA (gt90mmHg) 5
• Pas de deshydratation 3
• Pas de BPCO 4
• Tumeur solide ou hémopathie
• sans infection fongique antérieure 4

IDSA, CID 200234730-51
Klastersky et al. JCO 2000183038-51
12
Neutropénies en 2009

• Quels patients?
• Neutropénies courtes
• Agranulocytoses médicamenteuses
• Tumeurs solides/chimio
• Lymphomes non agressifs, myélomes
• Neutropénies longues
• Leucémies aigues induction, consolidation
• Lymphomes agressifs
• Greffes de cellules souches hématopoïétiques

13
Stratification  consensuelle 

• Bas risque
• Neutropénie lt7j, tumeur solide, chimio non ou peu
  aplasiantes
• Prise en charge en externe IV ou PO
• Haut risque
• Neutropénie gt 10j, LA, greffe
• Prise en charge hospitalière complète
• Entre deux
• Neutropénie 7-14j, Autogreffe de tumeur solide
• Hospitalisation courte puis realis en externe ?
• Définitions mal formalisées, stratégies non
  fixées en France

14
(No Transcript)
15
Bactériémies et neutropénies (USA)
Wisplinghoff, et al. CID 2003 36 1103-1110
16
Bactériémies à Streptococcus viridans chez
patients neutropéniques et cancer
17
Neutropénie fébrile Epidémiologie

• 2005, Etude multicentrique française (n513)
• Fièvre dorigine inconnue 59
• F cliniquement documentée 8
• F µbiologiquement documentée 33 (dont 88 de
  bactériémies)
• Dont
• CG 21
• Strepto 7.8
• SCN 10.1
• S. aureus 2.7
• BGN 11
• E. coli 5.8
• Pseudomonas 2.5
• Cordonnier et al, Haematologica 05901102-9. /
  CID 0336149-58.

18
Bactériémies Lille 2006
Données Dr N. Lemaitre
19
Mortalité des infections bactériennes

• Neutropénies fébriles Hann, Br J Haematol 1997
  99580-8
• Enfant (n759) 1
• Adulte (n2321) 4
• Toutes infections bactériennes (n 7000)
  Gratwohl et al. BMT 200536757-69
• 1,8 à 5 ans chez allogreffes familiales
• Virus 1,6 fongique 1,4, parasitaire 0,3)
• Bactériémies (Etudes EORTC)
• 21 en 1978
• 7 en 1994
• 10 si BGN, 6 si Gram

20
Critères de gravité

• Atteinte hémodynamique
• Foyer clinique poumon, périnée, cellulite
• Température gt 39 (frissons)
• Troubles neurologiques
• Douleurs abdominales, vomissements, diarrhée
• Bilan hépatique et rénal perturbés
• Infection de cathéter

21
Facteurs pronostiques 10 essais randomisés
1980-1993
Elting CID 199725247-259
22
Risque relatif de décès par bactériémie en
fonction du germe
Blot F, Crit care Med 2001
23
Pseudomonas aeruginosa

• Analyse rétrospective 1991-1995
• 245 épisodes de bactériémies chez 240 patients
  avec cancer
• Incidence 2,8/1000 admissions
• LA (55/1000), 27 X plus fréquent que chez
  tumeur solide
• PNNlt100/mm3 dans 53 des cas
• 50 des patients ont développé linfection à la
  maison
• 15 avaient une fièvrelt38C
• 40 pneumonie, 3 lésions cutanées
• Guérison 80
• Pas de différences
• ß-lactamine seule ou avec aminoside, choc ou
  pneumonie
• Mauvais pronostic
• absence de remontée des PNN (62 vs 89)

Chatzinikolaou, Arch Intern Med.
2000160501-509.
24
Bactériémies à Pseudomonas

• Bodey Arch Intern Med 19851451621-9
• 10 ans détude - 410 épisodes de bactériémies
• 382 patients avec néoplasie sous-jacente
• Mortalité globale 48
• Influence pronostique de lantibiothérapie
• appropriée guérison 67
• inappropriée guérison 14

25
Prise en charge neutropénies fébriles

• Traitement initial
• Les examens ne doivent pas retarder le traitement
• Prélèvement de tout site infecté accessible
• Bilan minimal à proposer
• Hémocultures
• 1 VP et 1 KT
• NFS, iono, BH, glycémie, urée, créat, CRP
• ECBU, Sat O2
• Rx thorax
• Si signes de gravité
• GDS, lactates, LDH, TP/TCK, fg, RAI
• Certitude
• Urgence thérapeutique
• Incertitudes
• Controverses multiples

26
Les règles de  bon sens 

• Urgence thérapeutique
• Référence historique association ß-lactamine
  aminoside
• Nombreux essais, résultats équivalents
• Pas de supériorité C3G/Uréidopénicilline/pénèmes
• Choix de la bétalactamine dépendant
• Risque dinfection streptococcique
• Bétalactamines déjà prescrites...
• Episodes fébriles antérieurs
• Epidémiologie résistances locales
• Colonisation à pyo R, BLSE, SARM..

27
Antibiothérapie de première intention

• Réévaluation indispensable à 48-72 heures
• Prise en compte des résultats microbiologiques et
  paracliniques
• Appréciation de lefficacité
• Si efficace poursuite du même traitement /-
  adapté
• Si inefficace, discuter de
• Modification de la bétalactamine
• Antistaph si pas déjà fait
• Antifongique

28
Les controverses.

• Oral ou iv ?
• Monothérapie ou association ?
• Anti SARM demblée ou non ?
• Prophylaxie ou pas ?
• Ablation KT ou pas ?
• Désescalade
• Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou non ?

29
Oral ou IV ?
30
Oral ou IV ?

• Pas de classification  universelle 
• Choix empirique
• LA vs tumeur solide
• Neutropénie longue vs courte
• Neutropénie profonde vs modérée..

• IDSA
• PNN gt  100 /mm3
• Monocyte gt  100 /mm3
• Rx thorax normale
• Fonctions hépatiques et rénales  presque 
  normales
• Neutropenie lt7 j
• Sortie de neutropenia attendue dans lt10 j
• Pas dinfection de KT
• Signes de début de sortie de neutropénie
• Remission
• Temperature lt39.0C
• Pas de trouble neuro/conscience
• Pas de signes focaux
• Pas de douleur abdo
• Pas de complication dune comorbidité

• Classification MASCC (faible risque si gt 20).
• 10 derreur
• lt 60 ans 2
• Ambulatoire 3
• Pas ou de de symptomes de NF 5
• Symptomes modérés de NF 3
• Pas dhypoTA (gt90mmHg) 5
• Pas de deshydratation 3
• Pas de BPCO 4
• Tumeur solide ou hémopathie
• sans infection fongique antérieure 4

IDSA, CID 200234730-51
Klastersky et al. JCO 2000183038-51
31
Traitement PO pour les faibles risques ?

• Etude randomisée, en double aveugle, patients
  hospitalisés
• 232 épisodes présentant une neutropénie fébrile
  (prévue inférieure à 10j) au décours dune chimio
  pour cancer

Freifeld NEJM 1999341305-11
32
Traitement PO pour les faibles risques ?

• Etude prospective, ouverte, multicentrique,
• 356 patients présentant une neutropénie fébrile
  de durée prévue inf. à 10 j, stables
  cliniquement, sans foyers, sans ATBth récente

Kern NEJM 1999341312-8
33
Oral ou IV ?
Kern, CID 200642533-40.
34
Monothérapie ou association ?
35
Neutropénies fébriles historique

• Traitement historique de référence pénicilline
  antipyo (carbenicillin) genta
• Schimpf NEJM 19712841061-1065
• Ceftazidime versus cefalotine carbenicillin
  genta équivalence
• Pizzo.NEJM 1986315552-558
• 9j AMKgt 3j AMK ( Cefta)
• EORTC. NEJM 1987 3171692-1698
• Monothérapie multiples essais
• IMP IMP AMK Rolston AIM 1992152283-91.
• IMP Cefta Freifeld et al J Clin Oncol
  199513165-76

36
Aminosides neutropénie

• Elargir le spectre
• Bactéricidie rapide, dose dépendante effet post
  antibiotique
• Synergie avec ß-lactamines/glycopeptides
• Diminution risque émergence de résistance non
  démontré
• Pic élevé
• bactéricidie et effet post antibiotique augmentés
• Attention Volume distribution ?, clairance ?
• Chez neutropénique ? dosages pics et résiduelles
• Rationnel PK/PD à la dose unique journalière
  (Tod, AAC 1998)

37
Monotherapie/association

• Meta-analyse 47 essais, 7807 patients
• Monotherapie RR
• Mortalité toutes causes 0,85
• Echec du traitement
• Si même b-lactamine pas de difference (9
  essais) RR 1,12
• Si b-lactamines différentes difference
  significative (37 essais) avec supériorité
  monothérapie RR 0,86
• Si neutropénie sévère difference significative
  avec supériorité association RR 1,5
• Effets secondaires
• Plus fréquents si association
• Nephrotoxicité RR 0,42 (y compris si monodose
  RR 0,20)

Paul et al. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2003, Issue 3
38
Monotherapie/association

• Meta-analyse 29 essais, 4795 patients
• Odds ratios pour échec du traitement (nb essais)
  montrent différence en faveur de
• Monotherapie 20
• Association 8
• Odds ratio poolé pour échec clinique
• Monotherapie vs Association 0.88
• Analyse en sous groupe
• Neutropénie sévère et études de bonne qualité
  pas de différence
• Pts gt 14 ans ou bactériémies lègère différence
  en faveur de monothérapie

Furno et al. Lancet ID 20022231-42.
39
Monotherapie/association

• Analyse critique des essais
• Comparaison de bras nutilisant pas les mêmes
  beta-lactamaines
• Mauvais mode dadministration des aminosides
• 2 à 3 /j
• Posologie faible
• Durée prolongée
• Effets secondaires assimilés à échec !

40
Recommandations ECIL 2006

• Question Reco Grade
• BL monotherapie BLA en empirique Oui A I
• BL A est nephro/ototoxique que BL Oui A I
• Dose unique aussi efficace et moins toxique Oui
  A I
• Ajout A si echec BL initial Non C III
• BLA empirique si suspicion BGN résistant Oui
  C III
• Ajout A à la BL initiale si pyo documenté Non C
  III
• BLA si sepsis sévère ou choc Oui C III
• BLA si pneumonie Non C III
• BLA prévient lémergence de résistance Non B I

?
?
41
Anti SARM ou pas ?
42
Anti SARM neutropénie

• Anti SARM vancomycine/linezolide.

• Pour
• Augmentation fréquence CG
• Pourrait diminuer exposition à antifongiques
• Couverture des streptocoques qui sont mal
  couverts par certains protocoles

• Contre
• CG moins virulents que BGN
• Effets secondaires
• Vanco nephrotoxicité, VRE
• Linezolide tox medullaire et neuro coût
• Peu de réels pathogènes méti-R

43
Traitement initial IDSAHughes et al, CID
200234730-751

• Groupe à haut risque adjonction empirique dun
  glycopeptide
• Suspicion clinique dinfection sévère de cathéter
  (bactériémie, cellulite)
• Colonisation par SAMR ou PSDP
• Hémoculture à CG avant identification et
  sensibilité
• Etat de choc, détresse respiratoire aiguë
• Selon la situation/choix local
• Frequence élevée de streptocoques, en particulier
  si cefta en beta-lactamine
• Suspicion de S. viridans avant identification et
  sensibilité mucite sévère aracytine haute dose
• Prophylaxie par quinolones

44
Méta-analyses

• Paul et al JAC 2005 55 436-444
• 13 essais (antérieurs à 1992 !), 2392 patients
• Pas de différence de mortalité (RR 0,86 si
  antistaph)
• 7 études 2 initial, 2 ajout, 3 initial (péni M)
• Pas de différence de succès global RR 1
• Moins de surinfections bactériennes (RR 0,38) en
  particulier à CG (RR 0,21)
• Plus de néphrotoxicité

45
Paul et al JAC 2005 55 436-444
46
Vardakas Lancet ID 2005 5 431-439

• Traitement empirique initial
• 14 essais (antérieurs à 1994 !), 2413 patients
• Plus de succes clinique sans modification de
  traitement
• Plus de néphrotoxicité
• Pas de différence de mortalité
• Pas de différence de succès global
• Pas de différence de succes ou de mortalité selon
• Bactériémie ou pas
• Documentation ou pas
• Neutropénie sévère ou pas
• Anti staph initial ou retardé

47
Vardakas Lancet ID 2005 5 431-439
Succès
Mortalité
48
Vardakas Lancet ID 2005 5 431-439
Inf documentée
Bactériémie
Neutropénie sévère
Bactériémie CG
49
Anti SARM

• Analyse critique des essais
• Molécule étudiée principalement vancomycine
• Mauvaise modalités dadministration
• Pas de dose de charge
• Pas dadaptation au poids et aux dosages sériques
• Administration en 2x/j
• Prise en compte dessais sans molécules actives
  sur méti-R
• Etudes anciennes de méthodologie moyenne (peu de
  double aveugle)

50
Fièvre persistante à J2 addition glycopeptides?

• Cometta et al. CID 200337382-9
• Etude randomisée, double aveugle
• 34 centres (EORTC)
• Patients fébrile après 48-60 h de tazo
  monothérapie.
• Critère délai apyrexie
• Vanco 15 mg/kg/12 h, 2 g maxi.

51
Fièvre persistante à J2 addition glycopeptides?
52
Vanco vs linezolide

• Jaksic et al, CID 200642597-607.
• 605 patients neutropéniques, randomisés en
  aveugle
• LZD 600 /12h
• Vanco 1g/12h

53
Facteurs prédictifs des infections à
streptocoques

• 3 études rétrospectives cas-témoins qui montrent
  que
• le risque  streptocoque  est associé à
• PNN lt 100/mm3
• Mucite
• Ara-C fortes doses ( 3g/m2x2/j)
• Anti-H2 ou anti-acides
• Prophylaxie par quinolone ou bactrim
• Kern 1990, Elting 1991, Bochud 1994

54
Stratégie antibiotique plus ciblée pour les
infections à cocci G

• Etude prospective - 2 mois - 36 services
• 513 neutropéniques fébriles
• 21 dinfection à cocci G (14 staph et 7.8
  strepto) . Mortalité 5.
• Analyse multivariée pour construire des index de
  risque aidant à choisir lantibiothérapie
  initiale
• cocci G
• Streptocoques
• Cordonnier et al. CID 200336149-158

55
GPRI gram-positive risk index

• Forte dose de Cytarabine (gt1.5g/m2)
• Inhibiteurs de la pompe à protons
• Déconta par colymicine sans glycopeptides
• Frissons
• Chaque facteur a le même poids (1)
• dans létablissement du score
• Cordonnier et al. CID 200336149-158

56
SRI streptococcal infection risk index

• Forte dose de cytarabine (gt1.5G/M2)
• Décontamination digestive Colimycine sans
  glycopeptides
• Diarrhée
• Fungizone PO
• Chaque facteur a le même poids (1)
• dans létablissement du score

Cordonnier et al. CID 200336149-158
57
Recommandations ECIL 2006
Glycopeptide grade Demblée si fièvre
Non recommandé I D Fièvre persistante Non
recommandé I D Colonisation connue à SARM
recommandé III C Sepsis sévère ou choc
recommandé III C Infections peau/tissus
mous/KT recommandé III C
58
Antibioprophylaxie
59
Antibioprophylaxie

• TMP-SMZ
• Efficacité démontrée versus placebo
• Peu deffets indésirables
• Apparition de résistance bactérienne
• Prévention de la pneumocystose
• Fluoroquinolones
• Ofloxacine et ciprofloxacine gt TMP-SMZ
• Etude randomisée (n128)
• Kern et al. Infection 1991 1973 80
• Oflo moins de BGN
• Pas de différence de CG et fongi
• Augmentation SARM si antibioprophylaxie par FQ
• Harvathova et al. Int J Antimicrob Agents 1998
  1055 8 )

60
IDSA Hughes et al. CID  200234730-751

• TMP-SMZ
• Si risque de P. jirovecii
• Pas de consensus pour recommander une prophylaxie
  par TMP-SMZ ou FQ des épisodes de neutropénies
  fébriles
• Risque sélection résistances
• Pas deffet démontré sur la mortalité

61
Infection-related mortality fluoroquinolones
versus placebo or no intervention
Gafter-Gvili, A. et. al. Ann Intern Med
2005142979-995
62
Prophylaxie ou pas

• 1 gros essai randomisé double aveugle récent
• 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme
• Levofloxacine vs placebo
• Diminution absolue du risque de
• Premier épisode fébrile 4.4
• Tous épisodes fébriles 4.4
• Infection probable pendant le premier cycle 5.4
• Hospitalisation 3.6
• 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1
  épisode fébrile
• Pas de différence significative sur
• Sepsis 1 Lévo 2 PCB
• Décès 0,5 dans chaque groupe
• Un épisode fébrile est évité en traitant 70
  patients (par cycle)
• Pas dévaluation des résistances

Cullen et al NEJM 2005353988-98.
63
Prophylaxie ou pas

• 1 gros essai randomisé double aveugle récent
• 760 patients, LA (50), autogreffes (45),
• Levofloxacine vs placebo
• Début de chimio à sortie daplasie
• Diminution absolue du risque de
• Episode fébrile -20
• Infection documentée -17
• Bactériémie -16
• Bactériémie à BGN -7
• Pas de différence significative sur
• Décès 3 vs 5
• Un épisode fébrile est évité en traitant 5
  patients
• En multivarié prophylaxie et durée de
  neutropénie lt7j seuls éléments significatifs

Bucaneve et al NEJM 2005353977-87.
64
Prophylaxie par FQRisque relatif et nombre à
traiter
RR R Absolu (contrôle) N à traiter Tous
patients meta-analyse (Gafter-Gvili, 05) DC
toute cause .52 8.7 24 épisode
Fébrile .67 72 4 infection Bacterienne
.5 45 5 Neutropénie prolongée
(Bucaneve, 05) DC toute cause .54 5 43 é
pisode Fébrile .76 85 5 infection
Bacterienne .56 39 6
Leibovici et al, Cancer, 2006 1071743-51.
65
Recommandations ECIL 2006

• Leucémie aigue et autogreffe
• Prophylaxie antibacterienne par fluoroquinolones
  montrée efficace pour réduire (niveau de preuve I
  ?)
• Mortalité
• Episodes fébriles
• Infections bacteriennes et bacteriémies
• Infections et bacteriémies à BNG
• Infections à CG mais pas les bacteriémies
• Lutilisation dantibiotiques en probabiliste
• Allogreffe
• Pas de données
• A débuter avec la chimio et jusquà
• Sortie daplasie ou
• Début dune ATB probabiliste

?
66
Risques de cette politique

• Sélection de BGN FQ-R
• Dissémination autres patients/unités/germes
• Baisse de la  résistance à la colonisation 
• Risque accru Clostridium difficile
• Autres germes entériques
• Perte dune classe pour le traitement probabiliste

67
KT ablation ou pas ?
68
Infections sur KT central (IDSA)
KT
KT
KT
KT-
KT -
P
P
P-
P
P -
Delai lt 2 h
Refaire 2 Hc
Délai gt 2 h
1 KT, 1 P
Infection
Infection
KT
KT-
Infection
Pas d'infection
de KT
de KT
P-
P-
de KT
de KT
Probable
Peu probable
Peu probable
Infection
Infection
de KT
de KT
Probable
Peu probable
69
Critères de retrait du cathéter infecté (IDSA
2002)

• Le cathéter peut être laissé en place durant le
  traitement antibiotique, même si une infection de
  la porte dentrée ou une bactériémie liée au
  cathéter est retrouvé sauf dans certaines
  circonstances 
• Persistance de linfection après 2/3 jours de
  traitement
• Pas de réponse à lantibiothérapie
• Infection récurrente
• Tunnellite
• Emboles septiques
• Hypotension associée à lutilisation du cathéter
• Cathéter obstrué ou thrombophlébite suppurée
• Bactériémies à S. aureus, Bacillus sp, P.
  aeruginosa, S. maltophila, C. jeikeium, Candida
  sp, Acinetobacter

70
Désescalade

• Pas de données chez le NF
• Pas très bien ressenti par les praticiens
• Relativement plus facile pour les CG

71
Arrêt précoce ou pas ?
72
Arret précoce, ou pas ?

• Sondage
• Patient de 30 ans
• Pas dATCD
• Neutropénie fébrile Hc à E. coli amox-S
• Traitement demblée efficace
• Apyrexie en 36h
• Apyrétique depuis 6j sous ATB
• 250 PNN / mm3
• Qui arrète ?
• Qui continue jusquà la sortie de neutropénie ?

73
Arret précoce, ou pas ?

• IDSA, CID 200234730-51

Apyrétique en 3-5 j
PNN lt 500 à j7
PNN lt 100 Mucite Instable
Faible risque initial Cliniquement bien
PNN gt 500
Arret après 48h dapyrexie et de PNNgt500
Poursuite
Arret après 5-7j dapyrexie
74
Et dans la vraie vie ?

• Hodgson-Viden BMC Ped 2005510.
• Revue retrospective de dossiers pédiatriques
• 275 patients
• 127 patients ont 276 neutropénies fébriles
• 59 sont documentées
• 217 sont non documentées
• Sur 217 NF non documentées
• 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN lt 500
• Récidive fébrile dans 2 cas

75
Antibiothérapie de la neutropénie fébrile Choix
Lillois - Millésime 2009
76
Antibiothérapie des neutropénies courtes ou
prolongées en hématologie Fièvre des 2
premières semaines
Proposition du groupe dexperts Lillois - Version
5 Valide jusquau 31/12/2009 Infectiologie 
S. Alfandari, K. Faure, B. Guery - Hématologie 
C. Berthon, V. Coiteux, B. Quesnel -
Bactériologie N. Blondiaux

Gentamicine
5 mg/kg/j

• Céfotaxime
• - ou Claventin

100 mg/kg/j
/-
Ofloxacine pneumonie ou CI aminosides ET pas de
prophylaxie
200mg/8h
OU
200 mg/kg/j (max 20g)
77
RÉEVALUATION APRÈS 72 H
ECHEC CLINIQUE
SUCCES CLINIQUE
HC -
HC
HC
HC -
Arret ATB initiale
Adaptation à ATBGr
Adaptation à ATBGr
Arret J3 Genta/Oflo
Tazocilline (après claforan) ou Ceftazidime
(après claventin) /- Amikacine /- Vancomycine
200 mg/kg/j (max 20g)
Idem si sensible
CG
BGN
100 mg/kg/j (max 8g)
Selon germe et ATB
Oxae Genta ou Amox Gente
20 mg/kg/j
100 mg/kg/j
40 mg/kg/j
100 mg/kg/j
Si échec  voir pb de KT, ou pb non infectieux.
Discuter antifongique
5 mg/kg/j
78
Antibiothérapie des neutropénies fébriles en
hématologie Au delà des 2 premières semaines


100 mg/kg/j (max 8g)
60 mg/kg/j (max 6g)
200 mg/kg/j (max 20g)
50 mg/kg/j (max 3g)
Tiénam
Tazo
Fortum
Axepim

• Risque streptococcique
• Pas dépidémie à germe R

• Pas dépidémie à germe R
• Pas de risque strepto

• Antibiothérapie antérieure par
• Axep/fort/tazo
• Risque streptococcique
• Pas dépidémie à germe R

• Pas dépidémie
• à germe R

Exception
20 mg/kg /j
400 mg/8h

• Amikacine
• fonction rénale normale
• prophylaxie tavanic

Ciprofloxacine
Vancomycine
40 mg/kg/j

• Pas de prophylaxie tavanic

• Choc/ATCD SARM/CG/Inf KT/Inf cut
• Ou si ceftazidime
• Arret à J5 si HC
• Arret à J10 si HC

• Arrêt amikacine ou ciprofloxacine 
• - A J3 si pas dinfection à P.aeruginosa
• - Au-delà de J5 si infection à P.aeruginosa

79
RÉEVALUATION A 72h
ECHEC CLINIQUE
SUCCES CLINIQUE
HC -
HC -
HC
Adaptation ATBGr
Arret AMK/Cipro J3
Modif b-lactamine
Arret vanco J5
Selon clinique/ATCD/BMR
Poursuite même TT jusquà J5

• Sortie neutropénie
• Arret b-lactamine
• (7j TT min)

Neutropénie lt 10j
Scan tho
Neutropénie gt 10j
Antifongique

• Persistance neutropénie
• Désescalade vers
• rocé (2 g/j) Si
• 10J apyrexie
• Surveillance rapprochée
• Consignes thérapeutiques
• si reprise thermique

3ème ligne rattrapage autres ATB Cas par cas
80
Principes

• Tenir compte des TT, des hospitalisations et de
  lécologie du patient pour 1ère ligne
• Si prophylaxie par Tavanic en cours ou dans les
  15j JAMAIS de quinolone en probabiliste
• Varier les molécules employées dans une même
  unité
• Se donner minimum 72h effectives
  dantibiothérapie avant de conclure à un échec.
• Monothérapie neutropénie fébrile sans signe de
  gravité
• Association demblée si sepsis sévère/choc
  septique/suspicion BGN résistant
• Aminoside en probabiliste Arret à J3 sauf si
  Pseudomonas (J5)
• 1/j en 30mn, pic 30mn après perf (GNT gt 20 mg/l,
  AMK gt 40), Creux si IR (AMK lt 5, GNT lt2)
• Fluoroquinolones en probabiliste CI aminosides
  ou pneumonie en 1ère ligne
• Arrêt à J3 sauf si légionellose (Si pneumonie,
  rechercher antigénurie légionelle)
• Antistaph en probabiliste ATCD SARM (mais pas
  SCNMR), Bactériémie à CG,Suspicion clinique
  dinfection de cathéter (pus, tunnelite),
  Infection cutanée (cellulite, pas folliculite),
  choc septique, ceftazidime comme b-lactamine (peu
  active sur strepto)
• Vancomycine charge 15 mg/kg en 1h puis, 40
  mg/kg/j en SAP
• Dosage sérique à 24h - Taux attendu 5 à 8 fois
  la CMI du germe (si disponible), sinongt 20 mg/l
• Linezolide (zyvoxid) CI à la vancomycine
  (éventuellement 1ère ligne sur infection
  peau/tissus mous)
• 600 mg/12h - Durée de traitement maximum de 15j
  (neuropathies, NORB)
• FdR strepto mucite sévère ARA-C
  antibioprophylaxie par tavanic
• Ceftazidime Dose de charge 2 g puis, 100
  mg/kg/j en SAP/24h

81
Situations particulières

• Labsence dalternatives peut demander des choix
  inhabituels à rapport bénéfice/risque faible
• Allergies grave aux bêta-lactamines
• 10 dallergies croisées péni/cephalo/carbapenems
• Azactam Aminoside Vanco
• Quinolone Aminoside Vanco
• Insuffisance rénale
• Bêta-lactamine quinolone
• Pyo multi R
• Colistine 2 bêta-lactamines (même si R)

82
Conclusion

• Beaucoup de questions, peu de réponses
• Double impératif
• Bénéfice individuel du patient
• Préservation des chances des autres patients
• Bon usage des ATB
• Spectre voulu/écologie bactérienne
• Posologie
• Rythme dadministration
• www.infectio-lille.com
• A suivre les recommandations
• UE ECIL www.ichs.org/ecilslides.htm
• US IDSA révision automne 2009 à paraître dans
  CID