Etude pharmacognomique des traitements de la SEP

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Etude pharmacogénomique des traitements de la SEP
David Brassat MD, PhD Pole des neurosciences et
INSERM U563 Université de Toulouse III
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Léquipe

• Transversale
• Clinique (Unité de 15 lits HDJ Neuro B)
• Chef de service M Clanet (Essais cliniques)
• Recherche INSERM U563
• Groupe génétique SEP
• 1 thésard, 1 ingénieur de recheche, 1 ARC
• Au sein équipe R Liblau (Immunologie MAI)
• Collaboration
• REFGENSEP
• UCSF
• Max Plank Institute Munich
• UEPH-MS

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UEPH-MS (Marie Curie)
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4 thèmes

• Recherche clinique
• Critères de réponse
• Susceptibilité génétique SEP
• Matériel ADN REFGENSEP
• Matériel PBMC- serum- PBMC
• Gène candidats (APOE MAI)
• Epistasie (MDR mltifactor dimentionality
  reduction)
• Pharmacogénomique
• Epigénétique

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Pharmacogénétique/ pharmacogénomique

• Génétique Etude des facteurs génétiques
  susceptibles dinfluencer la réponse aux
  traitements
• Première étude remonte à 1957 et la variabilité
  de réponse aux antibiotiques
• Pharmacogénomique études des biomarqueurs
  pouvant expliquer la variabilité de réponse aux
  traitements

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Définir la réponse aux traitements dans la SEP
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IFN
2 ans
5 ans
T -2

• T 0
• Age
• Sexe
• Durée dévolution
• EDSS
• Poussées
• (T-2 à T0)
• IRM

• T 2
• Poussées
• EDSS
• IRM

• T 5
• EDSS

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Figure 2 Définition de la réponse à 5 ans. 290
patients
Modif EDSS significative ?
non
oui
ISP
oui
non
Non Répondeur
Répondeur
Modification dEDSS significative selon EDSS
initial EDSS 0 gtgtgt 1,5pt EDSS 0,5 à 5 gtgtgt
1pt EDSS 5,5 gtgtgt 0,5pt
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Résultats

• Évident pour le clinicien
• 3 poussées en 2 ans (OR 15,75 2,6-102 p
  0,0004)
• Quand le patient a fait 1 poussée et 1 GD en 2
  ans OR 2.25 0.78 7.1 p 0.1 43VPP, VPN 75

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Résultats suite

• Comment aider le clinicien?
• Une combinaison de 2 sur 3 critères
• Variation sur léchelle de cotation EDSS, Nombre
  de poussées, Gd
• VPP de 90, et VPN de 95
• Meilleur modèle en cours danalyse

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Conclusion

• Définir la réponse à un traitement nécessite un
  suivi à long terme
• Il est possible de prédire la réponse à 5 ans,dés
  la deuxième année. Cest très difficile à 1 an
• Important lorsque loffre thérapeutique se
  diversifie

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Hypothèse vs Découverte
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genes polymorphisms help to predict response to
interferon beta therapy in multiple sclerosis
Approche Gène Candidats
Brassat D, Comabella M, Baranzini SE, Caillier
SJ, Villoslada P, Arnaud C, Cristini C, Clanet M,
Montalban X, Oksenberg JR
Étude collaborative Barcelone, Pampelune,
Toulouse 8 Gènes testés
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Définition réponse

• Phénotypes extrêmes
• Répondeurs disease free
• NR 2 poussées en 2 ans et/ou progression
  handicap
• 90 R/ 90 NR et 81 intermédiaires exclus
• Barcelone, Pampelune, Toulouse

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PGx1

• A/A SNP non reponse OR 2.6
• (CI 0.3 5.2 p0.009)
• G/G SNP reponse OR0.3
• (CI 0.1 0.90 p0.038)

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Confirmation fonctionnelle
PGX1 expression de gènes A/A 14456 A/G20966
G/G32211 p0.0073
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Au Total PGX1
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Confirmation

• Patients français
• Même rigueur clinique
• Belfast
• Définition réponse - 30 de poussées à 9 mois
• Munich
• Réduction 30 poussées à 1 an
• Rostock 200
• Soit aujourdhui 576 patients
• Se rajoute aux 180 patients initiaux

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Genome-wide pharmacogenomic analysis of the
response to interferon-ß in multiple
sclerosis Esther Byun1, Stacy J. Caillier1,
Xavier Montalban2, Pablo Villoslada3, Oscar
Fernandez4, David Brassat5, Manuel
Comabella-Lopez2, Joanne Wang1, Lisa F.
Barcellos6, Sergio E. Baranzini1, Jorge R.
Oksenberg1
Etude dirigée par la découverte Whole genome 
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Méthode

• Chez 206 puis 285 patients
• Pool ADN
• Puce Affimetrix 100K
• Analyse multivariée

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(No Transcript)
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Tysabri
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Patients Disease Free Tysabri (Affirm) à 2 ans

• 67 des patients 0 poussées (plcb 41)
• 57 0 nouvelle lésion T2 (plcb 15)
• 97 0 nouvelle lésion gado (plcb 72)
• 89 0 progression EDSS (plcb 77)
• Critère combiné 0 poussée et 0 lésion T2 et 0
  GD et 0 progréssion EDSS sur 2 ans
• 28 Natalizumab versus 6 placebo

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SENTINEL

• 2 bras
• Tysabri 28
• Tysabri IFN 48
• Conclusion disease free
• IFN 20
• Tysabri 28

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Question

• Pourrons nous un jour identifier les 28 de
  patients Disease free?
• Implication bénéfice risque
• Implication stratégies thérapeutiques
• Implication financière (30000 euros/ an,
  Interferons 15000 euros)

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Perspective traitement SEP

• 4 immunomodulateus (plus leurs évolutions (RNF,
  Bétaferon et copaxone double dose),
  biogénériques?
• Tysabri
• mitoxantrone
• Immunosuppresseurs oraux (1,2,3?)
• Ac Monoclonaux (alemtuzumab, rituximab
  daclizumab)

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Projet collaboratif Tysabri

• 22 centres francophones

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Profil de létude
Tysabri
2 ans
5 ans
1 ans

• T0
• Age
• Sexe
• Durée dévolution
• EDSS
• Poussées
• (T-2 à T0)
• IRM
• Biologie

• T2
• Poussées
• EDSS
• IRM
• Biologie

• T5
• EDSS
• IRM
• Biologie

• T1
• Poussées
• EDSS
• IRM
• Biologie

T -2
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Prélèvement biologiques

• À T0, T1, T2, T5 ans prise de sang
• Extraction ADN pour tous les patients
• Étude gène candidats déterminés par les hypothèse
  du mécanisme daction du natalizumab
  polymorphisme du gène VLA-4, etc)
• Etude Whole génome par puce 500K
• Purification ARNm pour étude dexpression par
  microarrays
• Genetical genomics
• Profil protéique par technique de protein-chip

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Résultats attendus

• 500 patients pourraient être recrutés
• Définir les meilleurs critères pour
• Aide à la prescription initiale de tysabri
• Aide à la décision darrêt ou de poursuite de
  tysabri après 2 ans de traitement

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Messages à emporter

• La définition de la réponse aux traitements face
  à la diversité thérapeutique est un enjeux
  primordial
• Les biomarqueurs nous amènent vers la médecine
  personnalisée (Phase V)
• Les patients disease Free sont les patients pour
  lesquels il est évident que le rapport bénéfice
  risque est le meilleur

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• Les bio-marqueurs pourrons nous aider à les
  identifier soit en prédictif soit précocement
• Ne pas recommencer comme il y a 15 ans, des
  études prospectives sont nécessaires dés
  maintenant

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www.toulouse-neurosciences.com