Elaboration d

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Modèles ioniques
Marie-Aimée Dronne E. Grenier
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Rappels délectrophysiologie
3
Rappels délectrophysiologiecellules excitables

• Caractéristiques des cellules excitables
• variation du potentiel de membrane lors dun
  stimulus extracellulaire (ou intracellulaire)
• Exemples
• neurones
• cellules cardiaques (cardiomyocytes)
• cellules de lilôt de Langerhans pancréatique

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Rappels délectrophysiologieconcentrations
ioniques

• Principaux ions
• Cations Na, K, Ca2
• Anions Cl-
• Concentrations
• concentrations neuronales (mM)
• en situation physiologique

• Gradients ioniques

Ca2
Cl-
Na
K
K
Ca2
Cl-
Na
neurone
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Rappels délectrophysiologiepotentiel de membrane

• Potentiel déquilibre
• Loi de Nernst
• ? le potentiel déquilibre dun ion dépend de sa
  charge et de sa concentration
• Exemples ENa 55 mV ECa 108 mV
• ECl -70 mV EK -85 mV

ou
k constante de Boltzmann (en J.K-1) T
température absolue (en K) z valence e charge
électrique élémentaire (en C)
R constante des gaz parfaits (en
J.K-1.mol-1) F constante de Faraday (en C.mol-1)
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Rappels délectrophysiologiepotentiel de membrane

• Potentiel de repos
• neurone Vm -70 mV
• astrocyte Vm -90 mV
• Potentiel daction (neurone)

succession de PA
? phase de dépolarisation entrée de Na ?
phase de repolarisation sortie de K
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Eléments de biologie cellulaire
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Eléments de biologie cellulaire transports
passifs

• Définition
• transport dans le sens du gradient
• pas de consommation dénergie
• Types de canaux
• canal ionique voltage-dépendant
• ouverture dépendante du potentiel
• exemples NaP, NaT, KDR, Kir, BK, CaHVA, CaLVA,
  ...
• canal associé à un récepteur
• ouverture lors de la fixation du ligand sur le
  récepteur
• exemples canal associé au récepteur NMDA, au
  récepteur AMPA, au récepteur GABA, ...

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Eléments de biologie cellulaire transports actifs

• Définition
• transport dans le sens inverse du gradient
• consommation dénergie
• maintien de lhoméostasie cellulaire
• Sources dénergie
• utilisation de lATP
• pompe ionique ATPase
• exemples pompe Na/K, pompe Ca2, pompe Cl-,
  ...
• utilisation dun gradient ionique
• échangeurs (symport, antiport), transporteur
• exemples antiport Na/Ca2, échangeur
  Na/K/Cl-, transporteur du glutamate, ...

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Eléments de biologie cellulaire transports
passifs/actifs
Exemple principaux canaux, échangeurs, pompes
au niveau neuronal et astrocytaire
canaux voltage-dépendants
Na
Ca2
espace extracellulaire
Na
Ca2
récepteur NMDA
canal Ca2 dépendant
K
K
K
espace intracellulaire
récepteur AMPA
ATP
Na
pompe Ca2
K
Ca2
3Na
K
ATP
Ca2
K
Cl-
transporteur du glutamate
pompe Na/K
2K
Na Hglu-
Na
Na
antiport Na/Ca2
échangeur Na/K/Cl-
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Eléments de biologie cellulaire transports actifs

• Le récepteur NMDA

Représentation schématique du mode de
fonctionnement du récepteur NMDA. (a) en
situation physiologique, les ions Mg2 bloquent
le canal associé au récepteur NMDA, (b) lors
dune dépolarisation, les ions Mg2 quittent le
canal et la fixation du glutamate sur le
récepteur provoque un influx de Na et de Ca2 et
un efflux de K.
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Approche de modélisation
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Approche de modélisation les modèles

• Les modèles de références
• Hodgkin et Huxley (1952)
• Beeler et Reuter (1970, 1977)
• Luo et Rudy (1991)
• Modèle de Hodgkin et Huxley
• axone géant de calmar
• courants IK, INa, Ileak
• formulation HH (cf loi dOhm)
• simulation des potentiels daction neuronaux

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Approche de modélisation les modèles

• Modèle de Beeler et Reuter
• fibres ventriculaires myocardiques de mammifère
• courants INa (courant sodique entrant), Is
  (courant calcique entrant), IKl et Ixl (courants
  potassiques sortants)
• formulation HH
• simulation des potentiels daction cardiaques
• Modèle de Luo et Rudy
• fibres ventriculaires myocardiques de mammifère
• courants plus détaillés
• formulation HH
• très bonne simulation des potentiels daction
  cardiaques

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Approche de modélisation
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Approche de modélisation propriétés fondamentales

• Conservation de la matière
• cas du système fermé
• cas du système ouvert
• phénomène de diffusion
• équation de réaction-diffusion (Laplacien)

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Approche de modélisation propriétés fondamentales

• Equilibre osmotique
• Anionsi concentration en anions
  intracellulaires imperméants
• Exemples
• HCO3-
• PO32-
• Dans le cas dun système fermé de volume constant
  

un seul type danions de valence -1 ou -1,12
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Approche de modélisation propriétés fondamentales

• Equations dexcès de charge
• A la limite Equations délectroneutralité

doù
et
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Approche de modélisation système dEDO

• Equations différentielles
• ordinaires
• non linéaires
• Système dEDO

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Approche de modélisation conventions

• Flux ionique Jion
• Jion gt 0 lors de la sortie dun ion
• Jion lt 0 lors de lentrée dun ion dans la
  cellule
• Courant ionique Iion
• Iion gt 0 lors de la sortie dun cation
• Iion lt 0 lors de lentrée dun cation
• Iion lt 0 lors de la sortie dun anion
• Iion gt 0 lors de lentrée dun anion

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Approche de modélisation potentiel de membrane

• Utilisation de léquation dexcès de charges
• C capacité (en F) et Vm Vmi-Vme

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Approche de modélisation concentrations ioniques

• Concentrations intracellulaires en K
• F constante de Faraday (en C.mol-1)
• ? idem pour les autres concentrations
  intracellulaires
• Simplification en labsence de variation de
  volume

avec
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Approche de modélisation concentrations ioniques

• Concentrations extracellulaires en K
• F constante de Faraday (en C.mol-1)
• ? idem pour les autres concentrations
  extracellulaires
• Simplification en labsence de variation de volume

avec
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Approche de modélisation courants ioniques

• Canal ionique voltage-dépendant
• équation de Hodgkin-Huxley
• avec gion conductance du canal (en S)
• m probabilité d'ouverture de la "porte
  d'activation" du canal
• h probabilité d'ouverture de la "porte
  d'inactivation" du canal

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Approche de modélisation courants ioniques
Exemple courant IKDR (Shapiro, 2001)
1) porte dactivation fermée et porte
dinactivation ouverte
2) ouverture de la porte dactivation
3) fermeture de la porte dinactivation
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Le problème des paramètres
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Le problème des paramètres

• Grande variabilité des valeurs des conductances
• Principales raisons
• lespèce étudiée
• le type de cellule
• la région de la cellule (neurone soma,
  dendrite, axone)
• les conditions expérimentales
• Exemples (Traub et al., 1994 De Schutter et
  Bower, 1995)
• gKDR 15 à 23 pS/µm2 (dendrites des cellules
  pyramidales de lhippocampe)
• gKDR 1350 pS/µm2 (soma des cellules
  pyramidales de lhippocampe)
• gKDR 6000 à 9000 pS/µm2 (soma des cellules de
  Purkinje)

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Le problème des paramètres
Canal potassique voltage-dépendant à
rectification retardée
Migliore et al., 1999 cellule pyramidale de
lhippocampe
Kager et al., 2000 neurone de lhippocampe chez
le rat
Shapiro, 2001 ganglion sympathique chez la
grenouille
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Le problème des paramètres

• Choix des formes fonctionnelles pour les
  différents courants
• Tirage au sort des différents paramètres (en
  particulier les conductances) dans des
  intervalles de valeurs possibles sur un plan
  biologique
• Réalisation de tests pour déterminer les jeux de
  paramètres engendrant un comportement cellulaire
  satisfaisant
• équilibre du système au temps t0
• stabilité de cet équilibre (situation
  physiologique)
• apparition dune dépolarisation lors de larrêt
  des pompes (situation dischémie)

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Le problème des paramètres

• Rôle central de la validation
• ? Processus itératif permettant d'enrichir la
  base de connaissances à partir des expériences in
  vitro et in vivo et des expériences in silico

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Le modèle dHodgkin Huxley
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Quelques exemples