Psychopharmacologie du sujet

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Psychopharmacologie du sujet âgé

• Dr Ch Arbus
• Service de Psychiatrie Adulte du Pr Schmitt
• CMRR Midi-Pyrénées-Gérontopôle
• CHU Purpan-Casselardit

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Paramètres pharmacocinétiques

• Absorption
• Diminution de la mobilité gastrique et
  intestinale
• Mobilité épithéliale ralentie
• Réduction de la circulation sanguine intestinale
• Distribution
• Augmentation de la masse graisseuse
• Diminution de lalbuminémie
• Métabolisme
• Diminution du métabolisme hépatique
• Malnutrition
• Carence en vitamines et minéraux
• Élimination
• Fonctions rénale et hépatique

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Paramètres pharmacodynamiques

• Hypothèses
• Modification des taux de neurotransmetteurs
• Diminution des récepteurs
• Vulnérabilité du système nerveux central aux
  psychotropes

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Rapport bénéfice/risque

• Bénéfice
• Peu détudes contrôlées, courtes durées
• Faibles échantillons
• Hétérogénéité des lieux détude, des populations
• Risque
• Intrinsèque (/-)
• Associé à autres facteurs (interactions méd.,
  comorbidités, mésusage)
• Tendance plus marquée à hiérarchisation des
  pathologies à traiter

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Existe t-il un mauvais usage des psychotropes
chez le sujet âgé?

• Critères
• Consensus dexperts
• Basés sur expérience clinique, moins sur études
  contrôlées
• Critères de Mc Leod et Beers
• 20-25 des patients âgés 1 prescription
  inappropriée
• 4-5 2 prescriptions inappropriées, dont la
  moitié avec une prescription potentiellement
  dangereuse
• Psychotrope impliqué dans 23-51 des cas

Fialova et al, JAMA, 2005, 293(11)
1348-58 Curtis et al, Arch Intern Med.
20041641621-1625 Pitkala KH, et al. Arch
Intern Med 20021621707-1712
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Evaluation du risque Medication Appropriateness
Index
Critère Poids
Y a-t-il une indication pour le traitement? 3
Le médicament est t-il efficace pour cet état? 3
La posologie est-t-elle correcte? 2
Les objectifs sont-t-ils adéquats? 2
Absence dinteraction médicamenteuse cliniquement significative ? 2
Absence dinteraction médicament-comorbidités cliniquement significative ? 2
Les objectifs sont t-ils pratiques (réalistes)? 1
Ce médicament est-t-il la solution la moins coûteuse comparée à dautres defficacité égale? 1
Ny a-t-il pas un double usage avec dautres médicaments? 1
La durée de traitement est-t-elle acceptable ? 1
Schmader et al, J Am Geriatr Soc 1994, 421241-7
7
Facteurs à prendre en compte

• Bénéfice attendu
• Efficience
• Efficacité gt AMM
• Jugement du médecin
• Décision du patient
• Sécurité demploi

• Risque
• Intrinsèque
• Co-facteurs
• Comorbidités
• Coprescriptions
• Mésusage

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Hétérogénéité des populations

• Population ambulatoire
• 36 de DTA légères vivent seules au domicile
  (RÉAL.FR)
• Foyer logement - résidences intégrées
• EHPAD
• Courts et moyens séjours
• Longs séjours

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Écueils liés à la prescription des psychotropes
chez lâgé

• Sensibilité accrue aux médicaments
• Hétérogénéité des réponses liée au vieillissement
• Évènements indésirables (fréquents, intenses, à
  des doses plus faibles)
• Incidence accrue de pathologies comorbides
• Risque dinteractions médicamenteuses
• Difficultés diagnostiques
• Évolution des troubles psychiatriques mal connue

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Et pourtant
Dwyer et al., Am J Geriatric Pharmacoth, 2010

• EHPAD
• 40 des patients sont polymédiqués (gt8 molécules)

11
Et pourtant

• En population générale
• Un sujet âgé de plus de 70 ans sur deux consomme
  un psychotrope
• 20 consomment un hypnotique ou un anxiolytique
  de façon chronique
• En 2008 16,1 des DTA consomment des NL
  Proportion 5 fois plus élevée que dans la
  population générale des plus de 65 ans (2,9) 

HAS, Espace thématique
12
Les antidépresseurs
13
La dépression du sujet âgé

• EDM 4,4 des femmes, 2,7 des hommes
• Sous diagnostiquée dans 40 des cas
• Fréquence élevée des symptômes dépressifs en
  ambulatoire et EDM en institution
• 35,7 des sujets dépressifs traités par AD et
  27,4 par anxiolytiques

Steffens et al., Arch G Psy, 2000 Alexopoulos, J
Psy Practice, 2001
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Pharmacocinétique

• Linéaire sauf pour fluoxétine, paroxétine
• Lipophiles (?1/2 vies)
• Fixation aux protéines sauf pour venlafaxine
• CYP450 (P2D6, P3A4 - P1A2 pour ATC)
• ? F rénale ? clearance des métabolites
  hydrosolubles

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Pharmacocinétique

NA HT DA H1 M1 a1
Amitriptyline -
Clomipramine -
Imipramine -
Escitalopram - 0 -
Fluoxétine - - - -
Fluvoxamine - 0 0 -
Paroxétine 0 -
Sertraline 0
Duloxétine - - -
Mirtazapine - 0 0
Venlafaxine - 0 0 0
Transporteur
Récepteur
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Interactions médicamenteuses

• Dépendant surtout du potentiel inhibiteur sur le
  CYP450
• Fluoxétine, Fluvoxamine et Paroxétine
• Citalopram et Sertraline - -

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Efficacité

• Pas de supériorité entre les différentes classes
• ATC peut être plus efficaces sur formes sévères
  Anderson, J Affect Disord, 2000
• Effet placebo important
• Globalement peu détudes

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Conduite du traitement

• Start low, go slow mais atteindre de bonnes
  posologies
• Savoir attendre, poursuivre longtemps
• En cas de résistance
• Switch
• Associations
• Thérapies daugmentation

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Effets secondaires neuropsychiatriques

• Anxiété
• Altération cognitive
• Confusion
• Chutes
• Mouvements involontaires
• Manie
• Épilepsie
• Insomnie

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Les effet des antidépresseurs sur le sommeil

• Le rôle de la sérotonine - paradigme processus
  S/C - neuromodulateur diachronique du sommeil
  (accumulation de 5HT pendant la veille jusquà un
  niveau déclenchant le sommeil)
• Continuité hétérogénéité
• Profondeur peu de modifications
• SP disparition, retarde lapparition

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Les thymorégulateurs
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Généralités

• Bénéfice chez la personne âgée
• Peu détudes contrôlées, courtes durées, en
  ouvert
• Faibles échantillons
• Hétérogénéité des lieux détude, des populations
• Risque
• Intrinsèque
• Facteurs liés à lâge
• Capacité de métabolisation réduite
• Sensibilité accrue aux effets indésirables
• Les effets indésirables peuvent avoir des
  conséquences plus graves

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Lithium

• Pas détudes contrôlées ciblées sur sujets âgés
• Etudes en ouvert
• Efficacité plus marquée dans manies pures
• Pharmacocinétique modifiée
• Volume de distribution réduit (masse grasse
  augmentée, masse musculo-squelettique et volume
  hydrique diminués)
• Clearance de la créatinine diminuée
• Insuffisance rénale
• Hypertension, cardiopathie congestive
• Interactions médicamenteuses

Aziz R. et al. Am J Geriatr Pharmacotherapy 2006,
4 347-64 Eastham JH, et al. Drugs
Aging.199812205-224.
24
Lithium

• Risques plus fréquents chez sujet âgé
• Effets neurotoxiques confusion (20), ataxie,
  akathisie
• Tremblements 40-58
• Toxicité cardiaque bloc sinusal ou
  sino-auriculaire, BAV gtgt ECG périodique
• Dysfonction thyroïdienne jusquà 1/3 des patients
• Polyurie, polydipsie, prise de poids, œdème chez
  50
• 4 dhospitalisations pour EI grave

Juurlink DN, et al. JAGS. 200452794-798 Head L,
et al. Int J Geriatr Psychiatry. 1998 13164-171.
25
Lithium chez sujet âgé

• Oui si efficacité antérieure et pas de CI
• Dosage?
• Posologies inférieures de 25 à 50 ?
• Lithiémies entre 0,4 et 0,7 mEq/l (plus basses
  que jeune)
• Critères de posologies
• Age, comorbidités, tolérance, fragilité
• Posologie 300-450 mg/j

Juurlink DN, et al. JAGS. 200452794-798 Head L,
et al. Int J Geriatr Psychiatry. 1998 13164-171.
26
Divalproate - valproate

• 4 études rétrospectives positives
• DVP gt Lithium existence de symptômes dépressifs
  et multiples épisodes antérieurs
• Alternative au lithium
• Lien avec albumine, influence taux plasmatique
• Interactions médicamenteuses
• Taux augmenté par ac acétylsalicylique
• Taux diminué par phénytoïne, carbamazépine
• Augmentation des taux de phénobarbital,
  phénytoïne, lamotrigine, ATC

Risinger RC, et al. J Clin Psychiatry 1994
55(5)215. Chen ST, et al. J Clin Psychiatry.
199960181-186. Mordecai DJ, et al. Int J
Geriatr Psychiatry. 199914494-496.
27
Carbamazépine

• Pas dessais cliniques contrôlés dans cette
  population
• Effets indésirables communs vertiges, sédation,
  rash, troubles cognitifs
• EI graves néphropathie, arythmie, porphyrie,
  insuffisance médullaire, SIADH, dermatose, lupus
  érythémateux disséminé
• Interactions médicamenteuses antagonistes
  calciques, cimétidine, érythromycine
• Inducteur enzymatique
• Taux préconisé 4-12 ug/l

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Lamotrigine

• 2 essais incluant sujets âgés
• EI communs vertiges, sédation, céphalées,
  ataxie, rash (0,3)
• EI graves troubles hématologiques, dermatoses
  nécrosantes, insuffisance hépatique
• Interactions augmente concentration de
  carbamazépine, diminue taux dacide valproïque
• Taux préconisé 25-400 ug/l
• Modalités 12,5 - 25 mg/sem,augmentation toutes
  les 1-2 semaines
• 200-400 mg/j (adulte jeune)

Sajatovic M, et al Drugs Aging 200522(1)3954.
Bowden CL, et al. Arch Gen Psychiatry.
200360392400. Calabrese et al. J Clin
Psychiatry. 2003641013-1024.
29
Les antipsychotiques
30
Les indications chez le sujet âgé

• La schizophrénie
• Les troubles délirants chroniques
• Manie délirante
• Dépression délirante
• Symptomatologie anxieuse résistante ?
• Confusion
• Symptômes psycho-comportementaux de la démence
  (SCPD)

Alexopoulous et al., 2004 (Expert Consensus
Guideline)
31
Modes daction des AP
Réceptogramme des AP daprès Markowitz
Affinité pour les récepteurs Halopéridol Amisulpride Clozapine Olanzapine Rispéridone
D1 -
D2
5HT2 -
a1 -
a2 - - - -
H1 - -
M1 - - -
- sans affinité à de faible à forte
intensité
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Effets adverses potentiels
Effets anticholinergiques
SEP
Dyskinésie tardive
Sd métabolique
Prescription dun NL
Sd hyperkinétique
Augmentation de lintervalle QTc
Sédation
Hypotension orthostatique
Efficacité 35 - 61 (48 études de 1960 - 2000
Kindermann al, Drugs Aging, 2000
Seulement 20 de bénéfice par rapport au placebo
33
Les antipsychotiques dans les démencesQuels
risques ?
34
Définition de la démence

• Altération acquise des fonctions cognitives
  suffisantes pour entraîner une perte dautonomie
  dévolution progressive vers une dépendance
  totale et la mort
• 3 ans pendant lesquels la perte dautonomie nest
  pas majeure
• 2 ans de démence sévère avec recours quasi
  obligatoire à linstitutionnalisation (72 des
  sujets vivant en institution sont déments)

35
Quest ce que la maladie dAlzheimer?

• La plus fréquente des démences
• 60 des démences
• Les autres démences
• Les démences vasculaires
• Les démences à corps de Lewy
• Les démences mixtes
• Les démences fronto temporales

36

Troubles psychologiques et comportementaux dans
la MA Classification (2)
Symptômes comportementaux Agressivité Cris Opposi
tion Agitation Déambulation Deshinibition
sexuelle Comportements aberrants
Symptômes psychologiques Anxiété Humeur
dépressive Hallucinations Idées délirantes
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Trouble affectif dépressifassocié à la
démenceavec ou sans trouble psychotique
Lyketsos, 2007
Symptômes affectifsprédominants
oui
Trouble affectif anxieuxassocié à la
démenceavec ou sans trouble psychotique
non
oui
Symptômes psychotiquesprédominants
Trouble psychotiqueassocié à la démence
non
Trouble du sommeil
Syndrome apathique
Trouble dysexécutif
38
La chronologie des alertes

• Octobre 2002 DDL de Janssen (Canada)
   évènements cardiovasculaires 
• Mars 2003 alerte FDA sur RISPÉRIDONE (AVC,
  AIT). Avril 2003 DDL de Janssen (USA)
• Mars 2004 alerte FDA sur OLANZAPINE
  (hyperglycémie, diabète). DDL de Lilly (USA)
• 9 mars 2004 Communiqué de lAFSSAPS. DDL de
  Lilly (France), modification du RCP
• Avril 2005 FDA Public Health Advisory. Deaths
  with Antipsychotics in Elderly Patients with
  Behavioral Disturbances

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Les risques des NL

• La FDA recense 17 essais ayant inclus 5106
  patients déments. La durée moyenne des essais
  était de 10 semaines. Le taux de mortalité
  atteint 4,5 dans le groupe traité vs 2,6 dans
  le groupe placebo.
• DC x 2 , AVC x 3 par rapport aux groupes
  contrôles
• Les risques sont les mêmes pour les NL classiques

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Facteurs associés

• Age gt 65 ans, Sédation
• Dysphagie, Malnutrition, Déshydratation
• Pathologie pulmonaire
• Utilisation concomitante de benzodiazépines
• Facteurs de risque cardiovasculaires, démence
  mixte

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Traitements médicamenteux

• Le traitement ne sera pas instauré si le symptôme
  
• - a une origine somatique (par exemple douleur)
• - a une origine iatrogène (hallucinations avec
  les agonistes dopaminergiques, les
  anticholinergiques, les Inhibiteurs de
  lacétylcholine estérase (IAChE), le zolpidem,
  les corticoïdes)
• - a répondu à des interventions non
  médicamenteuses environnementales, thérapies
  comportementales.
• Le traitement sera instauré
• Pour réduire les symptômes altérant la qualité de
  vie du patient ou mettant en péril sa sécurité ou
  celle de son entourage.
• On sassurera que le patient bénéficie dun
  traitement spécifique de la maladie (IAChE et/ou
  mémantine).
• Sagissant de prescriptions hors AMM ou ayant
  fait lobjet davis de précaution des autorités
  de santé (AFSSAPS)
• lévaluation du rapport bénéfice/risque devra
  être documentée
• la prescription devra être limitée dans le temps
  et soumise à une réévaluation fréquente.

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Principes dutilisation des neuroleptiques et
antipsychotiques

• Peser le bénéfice / risque
• Doses
• faibles (1/4 dose adulte jeune)
• recherche dose minimale efficace
• diminution dès régression
• durée brève
• Réévaluation périodique du traitement

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Comment améliorer le rapport bénéfice/risque?

• Plus détudes contrôlées sujet âgé, de durée
  suffisante
• Développement de prescription assistée par
  ordinateur
• Développer collaboration clinicien-pharmaciens
• Meilleur ciblage des sous-groupes à risque
• Préciser le nombre  pour traiter  et  pour
  léser 
• Information patients et familles (type AFSSAPS
  2005)

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Chez les sujets de plus de 65 ans, 20 à 30 des
hospitalisationsseraient dues aux médicaments.
Médicament arme à double tranchant