Testosteronilis

1
Testosteronilisä hormonikorvaushoidossa hyötyä
vai haittaa?

• Laure Morin-Papunen
• Synnytys- ja naistentautien klinikka
• OYS

2
Testosteronipitoisuus naisella

• Ovariot tallella
• ei merkittävää testosteroninlaskua ad 60 v
• Ovariot poistettu
• testosteronitasot ? 40-50
• Female androgen insuffisiency syndrome
• matala S-T (?) JA
• libidon puute
• alakuuloisuus
• selittämätön väsymys

Davis JCEM 1999
3
Testosteronin biokemiaa

• S-testosteronin puoliintumisaika lyhyt n.70mn
• Testosteroni
• SHBG 66
• Albumiini 33
• Vapaana 1-2
• onko fysiologisesti aktiivisempi??
• ER-vaikutus?
• S-testosteroni 0.5 2.7 nmol/l
• Mittausteknikoiden luotettavuus?
• vain 10-20n tarkkuus matalilla pitoisuuksilla

4
Androgeenit ja terveysriskit

• Miehillä sydäniskemian riski x2.2
• ateroskleroosi alkaa aikaisemmin miehillä
  (perinatal androgen surge ? hormonal inprinting?)
• ? androgeenit altistavat - estrogeenit
  suojaavat? EI!
• HERS ja WHI tutkimukset
• estrogeenit ? CVD riskiä miehillä
• kastraatio ei vaikuta elinikään
• doping ei selvää vaikutusta CVD insidenssiin
• per os haitallisempi kuin muut muodot?
• eläinkokeet T ja E vastakkaiset /
  ristiriittaiset vaikutukset naarailla ja uroksilla

Liu et al. End Rev 2003
5
Seksuaalitoimintojen häiriöt
Libidon puute Libidon puute Seksi ei nautittavaa Seksi ei nautittavaa Ei orgasmia Ei orgasmia
nainen mies nainen mies nainen mies
18-29 v 32 14 27 10 26 7
30-39 v 32 13 24 8 28 7
40-49 v 30 15 17 9 22 9
50-59 v 27 17 17 6 23 9
Lauman et al. JAMA 1999
USA, n1749 n, 1410 m, 18-59 v
6
Seksuaalitoimintojen häiriöt
Kuivat limakalvot Ongelmia erektiossa
nainen mies
18-29 v 19 7
30-39 v 18 9
40-49 v 21 11
50-59 v 27 18
Lauman et al. JAMA 1999
USA, n1749 n, 1410 m, 18-59 v
7
Seksuaalitoimintojen häiriöt

• tärkeimmät tekijät
• psyykkinen hyvinvointi
• sosiaaliasema
• koulutus
• korkeakoulu 50 vähemmän ongelmia
• siviilisääty (naimisissa/ naimaton tai eronnut)
• aikaisemmin tapahtunut seksuaalinen hyväksikäyttö
• Ei selvää korrelaatiota testosteronipitoisuuden
  ja seksuaalihyvinvoinnin välillä

Lauman et al. JAMA 1999
Australia, 1423 n, 18-75 v Davis et al. JAMA 2005
8
Ikääntymisoireiden esiintyvyys 50-59-vuotiailla
suomalaisilla
9
Testosteronipitoisuus ja seksuaalitoimintojen
häiriöt

• 45-55v premenopaussi (n57, 37 loppuun, 23
  tiedot)
• 1v ja 5v
• free-T mittaus
• seksuaalihyvinvointi kysely
• free-T ei muutosta, ei korrelaatiota
  seksuaalihyvinvointiin

Gerber et al. Fertil Steril 2005
10
Liikunnan määrä vs. seksuaalihyvinvointi
Gerber et al. Fertil Steril 2005
11
PreMP androgeenihoito

• 30-45 v (n49, 34 loppuun, 31 tiedot)
• heikko libido
• S-testo lt 2.2 nmol/l
• 12 vkoa crossover-tutkimus (28 vkoa)
• 10mg 1 testo-voide/placebo
• S-testo 1.04 0.59 -gt 2.58 1.22 nmo/l
• FAI 1.9 1.3 -gt 5.5 4.1

Goldstat et al. Menopause 2003
12
Testosteronin vaikutus

• Hyvinvointi
• 12.9 (range 0-110, p0.003)
• normaalitasolle
• Seksuaalisuuden itsearviointi
• 15.7 (range 0-84, p0.001)
• parani 50lla
• Masennuksen asteen arviointi
• -2.8 (range 0-63, p0.06)

Goldstat et al. Menopause 2003
13
Androgeenihoito ovarioiden/kohdunpoiston jälkeen

• 31-56 v (n75, 34 loppuun, 31 tiedot)
• hevosestrogeeni 0.625 mg
• placebo
• testo-laastari 150 ug
• testo-laastari 300 ug
• 12 vkoa
• S-testo 0.73 0.35 -gt 3.54 1.35 nmo/l
• (300 ug)

Shifren et al. NEJM 2000
14
Seksuaalitoiminnot
Alussa Placebo Testo 150 ug Testo 300 ug
Yhteis- pisteet 52 27 72 38 74 37 81 37
Seks. aktiv. 41 31 53 41 58 40 64 40
Nautinto Orgasmi 48 42 65 53 70 52 80 52
plt0.05
Shifren et al. NEJM 2000
15
Ei muutoksia

• Rasvat
• Hb, Hkr
• Maksa-arvot
• Acne
• Hirsutismi

Kasvojen alueen karvoitus ? (300 ug)
Shifren et al. NEJM 2000
16
Androgeenihoito ovarioiden/kohdunpoiston jälkeen

• 24-70 v (n447, 318 loppuun) per os ER
• placebo
• testo-laastari 150 ug
• testo-laastari 300 ug
• testo-laastari 450 ug
• 6kk

Braunstein et al. Arch Int Med 2005
17
Androgeenihoito ovarioiden/kohdunpoiston jälkeen

• tilastollisesti parempi libido ja seks. nautinto
  300?g ja 450?g ryhmissä
• 150?g ei selkeää vaikutusta
• 450?g ei parempi kuin 300?g
• sivuvaikutukset ei eroa ryhmien välillä

Braunstein et al. Arch Int Med 2005
18
Androgeenihoito postMP

• Libidon puute ei apua ERT
• 6 vkoa
• E2 40 mg implantti
• E2 testosteroni 50 mg implantti
• T -gt 3.5-3.7 nmol/l
• E2 ei muutoksia seksuaalitoiminnoissa
• E2 T selvä apu seks.toimintoihin

Burger et al. BMJ 1987
19
Testosteroni peri- ja postmenopausissa HT vs
THTCochrane Review 2005

• 23 RCT
• 1956 potilasta
• 4 cross-over
• Menopaussin syy eri tutkimuksissa
• kirurginen 9
• luonnollinen 2
• molempia 11
• epäselvä 1
• menopaussin aste eri tutkimuksissa
• sekä peri- että postMp 3
• postMp 20

20
Testosteroni peri- ja postmenopausissaCochrane
Review 2005

• kesto
• 3 RCT lt 3kk
• 16 RCT 3-12kk
• 5 RCT ? 12kk
• ongelmat
• seurannasta häviää potilaita
• aineistojen erilaisuus
• wash-out aika puuttuu
• Testosteronilisä eri tutkimukissa
• per os 12
• implantit 6
• transdermal 3
• sublingual 1
• i.m. 1

21
Seksuaalitoiminnot

• parantaa kaikkia seksuaalitoimintoja postMp
• kuvaileva data
• 7 /12 tutk positiivinen vaikutus
  seksuaalitoimintoihin

22
activity or coital frequency
satisfaction
pleasure or enjoyment of sex
fantasy
orgasm
libido
responsiveness
composite score
23
Kognitiiviset toiminnot

• vain 1 RCT ei eroa
• kuvaileva data positiivinen vaikutus muistiin ja
  keskittymiseen (1 tutkimus)

24
Paino

• HT T lievä nousu (1.15 kg CI -0.25, 2.61), ei
  merkitsevää

25
Body composition

• 2 RCT ei eroa
• lean body mass ? (kuvaileva data)

26
total body fat mass
total body fat free mass
fat mass/fat free mass ratio
fat mass over abdomen
FFM over the abdomen
FM/FFM over the abdomen
WHO abd circum
umbilical circum
hip circum
27
Reisiluun luuntiheys 12kk
28
Reisiluun luuntiheys 24kk ei eroa

• murtumainsidenssi ei data

29
Hirsutismi

• vain 1 RCT ei eroa
• liian lyhyet hoidot
• ? isommilla annoksilla (metyyliT 2.5mg)

30
Akne

• vain 1 RCT ei eroa

31
Kokonaiskolesteroli 24kk

• ei eroa

32
Triglyseridit 24kk

• change score merkitsevä lasku

33
LDL 24kk

• change score merkitsevä nousu

34
HDL 24kk

• change score merkitsevä lasku

35
Kolesteroli/HDL suhde

• change score merkitsevä nousu

36
Rasvat 24kk yhteenveto

• ? Triglyseridit
• ? HDL
• ? LDL
• ? Kol/HDL ratio
• ? pitäaikainen kokonaisvaikutus??
• ongelmat
• ikäerot
• mittausmenetelmät erilaiset
• per os ja muita valmisteita ei eroteltu
• transdermaaliset valmisteet neutraali effekti?

37
Testosteronihoito ja rasvat

• n32 postMP, hoito 2 vuotta
• E2 50 mg implantti/3 kk (n17)
• E2 testo 50 mg implantti/3kk (n15)
• Sekä E että ET
• tot-Kol ?
• LDL ?
• ryhmien välillä ei eroa
• transdermaalinen 150 ja 300?g, hoito 3kk
• ei vaikutusta rasvoihin

Davis et al. FS 2000
Shifren et al. NEJM 2000
38
Plasma viscositeetti ja fibrinogeenin tasot

• 1RCT ei merkitsevää eroa

39
Hoidon keskeytys ei eroa
40
Hoidon keskeytys

• ei eroa suhteessa
• menopaussin tyyppiin
• menopaussin statukseen
• lääkkeen antotapaan
• testosteronin tyyppiin
• hoidon pituuteen
• sivuvaikutuksiin

41
HTT vs. HT ei vaikutusta

• hyvinvointi
• selittämätön väsymys
• 1 cross-over tutk
• 2 cross-over tutk ei vaikutusta
• ei wash-out ?underestimation?
• vaihdevuosioireet ei selvää etua
• mieliala (aggressivisuus)

42
HTT vs. T ongelmat

• Wash-out ongelma
• hyvinvointi
• selittämätön väsymys
• kognitio
• hirsutismi
• akne
• Ei riittävästi tutkimustuloksia
• mielialamuutokset (agressivisuus)
• murtumainsidenssi
• rintasyöpäinsidenssi
• sepelvaltimotauti-insidenssi
• vaikutus perimenopaussissa ei data

43
Testosteronilisä indikaatiot ja seuranta
(Cochrane 2005)

• postmenopaussi ja seksuaalitoimintojen
  parantaminen
• käytä varovaisesti
• ei riittävästi tietoa sivuvaikutuksista
• vain lyhytaikaisia hoitoja (kuinka pitkiä?)
• rasva-arvojen seuranta

44
The role of testosterone therapy in
postmenopausal women position statement of the
North American Menopause Society

• Menopause 2005,12 497-511

45
The role of ...(Menopause 2005, 12 497-511)

• positiivinen vaikutus postMpssa (kirurginen tai
  luonnollinen)
• seksuaalitoiminnot
• libido
• arousal
• orgasmi
• jos per os ER
• siirry ensin transdermaaliseen annosteluun

46
The role of ...(Menopause 2005, 12 497-511)

• indikaatiot
• postMp heikentynyt libido,
• poisulje muita syitä!
• oltava selkeä syy luonnollinen tai kirurginen
  Mp
• T vain estrogeenihoidon lisänä
• mahdollisimman lyhyt hoito (6kk?) ja pieni annos
• laastari tai geeli parempi kuin per os valmiste
• ei maksan first-pass vaikutusta
• ei käsikauppalääkkeitä!

47
The role of ...(Menopause 2005, 12 497-511)

• T ei indisoitu
• luutiheyden parantaminen
• kuumat aallot
• fat-free massan lisääminen
• hyvinvoinnin parantaminen

48
The role of ...(Menopause 2005, 12 497-511)

• hoitovasteen seuranta
• vaikutus seksuaalisiin toimintoihin
• sivuvaikutukset
• lipidit, pvk ja maksa-arvot 3kkn kuluttua,
  sitten vuosittain
• seerumin testosteronipitoisuuden määritys
• ei hyötyä hoidon indikaatiolle
• seurattava ennen hoitoa ja hoidon aikana
• suprafysiologinen taso S-T, FAI

49
The role of ...(Menopause 2005, 12 497-511)

• Ei riittävästi tietoa
• rintasyöpäriski vähentynyt??
• 1 retrospkektiivinen tutkimus
• Australia, 508 postM, TER, seuranta 5.8v
• mammografia x2/v
• 7/508 invasiiv. mammaCa ? insidenssi 238/105
  (WHI 380/105 , Million Women study 521/105)
• CVDn riski
• tromboemboliset riskit

Dimitrakakis et al. Menopause 2004
50
The role of ...(Menopause 2005, 12 497-511)

• miehille tarkoitetut valmisteet
• ei suositeltavaa yliannostuksen riski
• voi kuitenkin käyttää pienempinä annoksina
• kontraindikaatiot
• rintasyöpä
• kohtusyöpä
• CVD
• maksataudit

51
Testosteronivalmisteet
52
Testosteronivalmisteet

• per os
• metyylitestosteroni (USA, Canada)
• Estratest 1.25mg E 2.5mg metyylitestosteronia
• Estratest HS 0.625mg E 1.25mg
  metyylitestosteronia
• testosteroniundekanoaatti (Panteston kaps 40mg)
• korkeita huipputasoja
• 1 tabl per os joka 2. pv tai joka pv tai 2 tabl
  x2/viikko
• imeytyy suoliston lymfateistä, ei maksa
  first-pass vaikutusta
• ei suositella (ei tutkimuksia naisilla)
• mesteroloni (Proviron tabl 25mg)
• käyttö naisilla?

Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003
53
Testosteronivalmisteet

• i.m.
• testosteroni-estereiden sekoitus (Sustanon 250)
• ei hyväksytty naisilla, ei tutkimuksia
• 50-100mg i.m. 4-6 viikon välein hoitokokeiluna
• ei pitkäaikaiskäyttöä
• testosteroniundekanoaatti (Nebido 1000mg)
• ei naisilla

Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003
54
Testosteronivalmisteet

• testosteroni-implantti (UK, Australia)
• 50mg (harvoin 100mg) subcut.4-6 kkn välein
• laastari
• testosteronilaastari (Atmos 5mg/24h)
• ei käytössä naisilla
• matriksilaastari
• tutkimusasteella 150?g x2/ viikko
• 150?g ? mid-normal range S-T 65ng/dl
• 300?g ? upper normal range S-T 100ng/dl
  (3.5nmol/l?)

Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003
55
Testosteronivalmisteet

• Geeli (Testogel 50mg/annos)
• käyttö naisilla?
• annostelu hankala (1/10 annos 5mg/pv)
• pienempi pakkaus tarpeen
• Tiboloni (Livial tabl 2.5mg)
• parantaa libidoa ja hyvinvointitunnetta?
• ei tutkimuksia androgeeni-insuffisienssi-syndrooma
  ssa

Davis, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003
56
Androgeenihoito - kysymyksiä

• Indikaatiot
• libido/muita oireita
• PreMp female androgen insuffisienssi?
• psykososiaalisten syiden poissulku!!
• Sairaudet
• Aivolisäkkeen vajaatoiminta
• Ovarioresistenssi
• Turner
• Sädehoito
• Kemoterapia
• Systeemisairaudet

57
Androgeenihoito - kysymyksiä

• Testosteronihoito premenopaussissa?
• Testosteroni-annos/seerumipitoisuudet
• Estrogeenitasojen oltava riittävät - SHBG?
• Placebo-kontrolloidut tutkimukset
• Pitkäaikaishoidon riskit?

58
Seuranta

• S-testosteroni
• ylärajoilla ??
• Hirsutismi, akne
• Äänen madaltuminen
• Lipidit
• oraaliset valmisteet
• CVD-riskit