Diabete

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Diabete
Dott.ssa Donatella Pastore
2
Cenni di Anatomia ed Embriologia

• Il pancreas è una ghiandola impari situata al di
  sotto del diaframma in rapporto con duodeno, ilo
  della milza, e rene sinistro
• E irrorato dalle arterie pancreatico-duodenale
  e gastroduodenale - rami dellarteria epatica - e
  dallarteria pancreatica ramo dellarteria
  mesenterica superiore
• Ha uninnervazione sia simpatica sia
  parasimpatica
• Deriva da tre diverticoli dellintestino
  primitivo. Allottava-nona settimana di vita
  fetale sono riconoscibili tutti e quattro i tipi
  principali delle cellule endocrine, non ancora
  disposte in insule, ma sparse irregolarmente
  nellabbozzo pancreatico

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Cenni di Anatomia ed Embriologia

• Il pancreas è suddiviso in due parti funzionali
  costituite da due tipi di cellule secernenti.
• 1. La parte esocrina produce gli enzimi
  digestivi che vengono riversati nel duodeno.
  Questa porzione rappresenta il 98 della
  popolazione cellulare
• 2. La parte endocrina secerne insulina,
  glucagone, somatostatina e il polipeptide
  pancreatico che sono immessi nella vena porta.
  Questa rappresenta circa il 2 della popolazione
  cellulare pancreatica. Nel neonato la parte
  endocrina costituisce il 20 del volume
  pancreatico mentre diventa solamente il 2-2.5
  nelladulto con un peso di 1-2 g

4
(No Transcript)
5
INSULA PANCREATICA

• Lunità funzionale della parte endocrina del
  pancreas è linsula.
• Composta da 4 TIPI DI CELLULE
• Alpha glucagone
• Beta insulina
• Delta somatostatina
• PP polipeptide pancreatico

Questi ormoni intervengono nella regolazione del
metabolismo glicidico
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INSULINA

• E UNA PROTEINA DI 51 aa
• Formata dallunione di 2 catene A (21aa) e B
  (30aa), unite da 2 ponti disolfuro. Nella catena
  A è presente un terzo ponte disolfuro.
• Questi ponti determinano la struttura
  tridimensionale da cui dipende lattività
  biologica dellormone.

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Struttura Chimica dellInsulina
Preproinsulina (110aa) Pro insulina
(86aa) Insulina (51aa)
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SECREZIONE

• Avviene per meccanismo di esocitosi da parte
  delle cellule beta.

9
Glucochinasi-2
Struttura Chimica dellInsulina
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L'insulina è secreta dalle beta cellule del
pancreas essenzialmente in risposta a variazioni
della glicemia Queste cellule colgono con
estrema sensibilità le variazioni della
concentrazione ematica di glucosio, grazie ad un
meccanismo costituito dal trasportatore del
glucosio GLUT2 e da una chinasi (glucochinasi).
Il trasporto dentro la cellula è rapido solo
quando i livelli ematici di glucosio sono
elevati, come accade dopo un pasto.
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All'interno della beta cellula il glucosio viene
fosforilato dalla glucochinasi, l'enzima che
catalizza la prima tappa della glicolisi.
Quindi sia l'ingresso del glucosio nella cellula,
che l'avvio della glicolisi sono due processi
strettamente dipendenti dai valori glicemici.
Questo sistema risponde prontamente all'aumento
della glicemia post-prandiale con un rapido
ingresso e successivo immediato metabolismo del
glucosio. A valori di glicemia più bassi, come
quelli tra un pasto e l'altro invece il sistema è
più lento.GLUT2 e la glucochinasi costituiscono
il cosiddetto glucose sensor pair e molto
probabilmente costituiscono un sensore cellulare
universale della glicemia, essendo presenti anche
nelle cellule di fegato e ipotalamo.
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L'ulteriore metabolismo del glucosio-6-fosfato
attraverso la via glicolitica genera ATP,
aumentando il rapporto ATP/ADP. Nella beta
cellula l'ATP agisce come un secondo messaggero,
andando ad inibire l'attività di un canale del
potassio ATP-dipendente. Questo canale è un
complesso costituito da due proteine separate
,una delle quali, SUR1, è una proteina
regolatrice e costituisce il recettore per alcuni
ipoglicemizzanti orali ( le sulfaniluree ) l'
ATP si lega sulla subunità regolatrice SUR1 e
inibisce il flusso di ioni K verso lesterno
della cellula. Questo determina un aumento della
K nella cellula, ne causa la depolarizzazione
e lattivazione di canali del calcio
voltaggio-dipendenti, determinando un afflusso di
calcio nella cellula. Questi canali si aprono
quando il potenziale di membrana scende al di
sotto di - 40 mV.Il rapido aumento del calcio
intracellulare stimola lesocitosi dellinsulina
contenuta in granuli che costituiscono il pool di
pronto rilascio.
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Secrezione bifasica dellinsulina
La risposta dellinsulina a una stimolazione con
il glucosio è di tipo bifasico, con un picco
precoce , che si esaurisce rapidamente e un picco
più tardivo, che si mantiene per tutto il tempo
della stimolazione. La prima fase inizia entro
un minuto dalla somministrazione di glucosio ,
raggiunge un picco entro 3-5 minuti e persiste
per 10 minuti. La seconda diviene evidente dopo
circa 10 minuti e persiste per tutta la durata
delliperglicemia.
14

• Il profilo secretorio dellinsulina è
  caratterizzato da una modalità di rilascio
  dellormone di tipo pulsatile, in
  corrispondenza della genesi dei potenziali
  dazione. bifasico fase rapida entro pochi
  minuti dalla somministrazione di glucosio si
  osserva un primo rapido aumento dellinsulinemia,
  dovuto allesocitosi del pool di granuli di
  pronto rilascio fase lenta, più lunga, dovuta al
  rilascio dellinsulina proveniente dei granuli
  del pool di riserva. La fase veloce consta del
  5-10 dellinsulina contenuta nella beta cellula,
  la fase lenta rappresenta il maggiore rilascio.
• continuo una secrezione basale di insulina è
  mantenuta durante tutta la giornata, tanto che la
  metà della secrezione insulinica non è associata
  ai pasti.

15
Cosa succede quando la glicemia scende al di
sotto di 5 mmol/l?Il trasporto di glucosio
attraverso GLUT2 si riduce, rallenta lattività
enzimatica della glucochinasi. Ne deriva una
ridotta produzione di ATP, cessa quindi leffetto
inibitorio sui canali del potassio
ATP-dipendenti, il potenziale di membrana ritorna
ai valori di 60 mV, i canali del calcio
voltaggio-dipendenti si chiudono e il rilascio di
insulina rallenta.
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Glicina, Alanina e Arginina Lentrata di questi
tre aminoacidi nella cellula causa la
depolarizzazione, l attivazione dei canali del
calcio voltaggio-dipendenti e lesocitosi dei
granuli contenenti insulina. I canali del
potassio ATP-dipendenti non sono coinvolti in
questo processo. Alanina e glicina entrano nella
cellula mediante un simporto con il sodio
lingresso degli ioni sodio è sufficiente a
depolarizzare la cellula. L arginina, che a pH
fisologico è un catione, entra nella cellula
mediante un trasportatore specifico e depolarizza
direttamente la cellula. L arginina è il più
potente insulino-secretore
17
(No Transcript)
18
Nel diabete, un ruolo chiave è svolto, ancora,
dalla cellula alfa pancreatica, che ha una
funzione antitetica a quella beta e che produce
il glucagone. Il glucagone promuove il rilascio
di glucosio dal fegato nel periodo di digiuno,
cioè a 3-4 ore dal pasto, evitando le pericolose
crisi ipoglicemiche. Il problema, però, è che nel
diabete, quando cioè la glicemia è elevata anche
a digiuno, il glucagone è sempre attivo e la
neoglucogenesi avviene perfino contro valori di
glicemia elevate in circolo. 
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A livello delle cellule bersaglio il glucagone si
lega a specifici recettori di membrana e tale
evento attiva lenzima adenilato ciclasi che a
sua volta catalizza la reazione dellATP in AMP
ciclico e che a sua volta attiva delle protein
chinasi dette AMP ciclico dipendenti e dunque la
fosforilazione di enzimi intracellulari
responsabili delleffetto del glucagone.  Nel
diabetico lattività dellalfa cellula è
esagerata e non riconosce lo stimolo inibitorio
esercitato dallelevata glicemia.
20
(No Transcript)
21
(No Transcript)
22
Il Recettore insulinico è espresso sulla
membrana cellulare di tutte o quasi, le cellule
dei mammiferi, sia nei classici tessuti target
dell insulina, quali il fegato, il muscolo
scheletrico ed il tessuto adiposo, sia in altri
tessuti come lendotelio, cellule ematiche,
cervello, gonadi, ecc.
23
Linsulina esplica i suoi effetti
ipoglicemizzanti inibendo la Glicogenolisi e la
gluconeogenesi epatica e aumentando
lutilizzazione periferica del glucosio nei
tessuti insulino-dipendenti (muscolo scheletrico,
cardiaco, tessuto adiposo)
24
Trasporto del glucosio Una delle azioni primarie
dellinsulina è quella di stimolare il trasporto
del glucosio nel muscolo scheletrico, nel tessuto
adiposo e nel muscolo cardiaco (GLUT4).
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• Effetti metabolici
• Fegato
• Tessuto adiposo
• Tessuto muscolare
• Linsulina è in grado attraverso meccanismi di
  defosforilazione/fosforilazione, di regolare
  lattivazione o linibizione di enzimi coinvolti
  nelle diverse vie metaboliche. Linsulina ATTIVA
  gli enzimi coinvolti nelle vie anaboliche e
  INATTIVA quelli coinvolti nelle vie cataboliche
  (fegato, tessuto adiposo, e muscolare). Regola
  quindi il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi
  e delle proteine.

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Azioni dellinsulina nel Fegato Il glucosio
penetra nellepatocita

• Sintesi di Glicogeno
• Riduzione della Gluconeogenesi
• Incremento della Glicolisi
• Inibizione della chetogenesi
• Stimolazione della Liposintesi

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Azioni dellinsulina nel tessuto Adiposo

• Il glucosio penetra nelladipocita
  (insulino-sensibile)
• Aumenta la captazione di glucosio
• Formazione degli acidi grassi
• Formazione di Trigliceridi
• Trasformazione del piruvato in acetil-CoA
• Scissione dei Trigliceridi (azione inibitoria)
• Inibizione della Lipolisi ( riduzione della
  formazione dei substrati
• necessari per la sintesi dei corpi chetonici
  a livello epatico.
• Per inibire la lipolisi sono sufficienti scarse
  quantità di insulina
• (rara presenza di corpi chetonici nei diabetici
  di tipo 2, frequente
• chetonemia nei diabetici di tipo 1).

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Azioni dellinsulina nel tessuto Muscolare

• Il glucosio penetra nel muscolo
• Aumenta la captazione di glucosio
• Sintesi di Glicogeno
• Stimola la via glicolitica (piruvato convertito
  in acetil-CoA permettendo ai prodotti del
  metabolismo dei carboidrati di entrare nel ciclo
  di Krebs. In assenza di insulina lacetil-CoA è
  prodotto attraverso il metabolismo degli acidi
  grassi.
• Favorisce la sintesi proteica

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Metabolismo dellInsulina Lemivita plasmatica è
di circa 10 minuti nel soggetto normale. La
degradazione avviene a livello epatico e renale.
30
Diabete Mellito E un disordine del metabolismo
dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine,
caratterizzato dalla presenza di iperglicemia
dovuta a deficit della secrezione e/o dellazione
dellinsulina.
31
CHE COSA E IL DIABETE?

• Il Diabete Mellito tipo 1 è una malattia cronica
  che colpisce prevalentemente, ma non
  esclusivamente, soggetti in età giovanile. E
  caratterizzata da iperglicemia e da carenza
  insulinica dovuta a distruzione della cellula
  beta pancreatica. Clinicamente è caratterizzato
  da poliuria, glicosuria, perdita di peso ed
  evoluzione verso la chetoacidosi.
• Il Diabete Mellito di Tipo 2 è una sindrome
  cronica prevalentemente delletà adulta-anziana,
  spesso associata ad obesità, caratterizzata da
  iperglicemia, da gradi diversi di
  insulino-resistenza e da un deficit relativo beta
  cellulare con una tendenza inferiore ad evolvere
  verso la chetoacidosi.

32
I dati ISTAT I dati riportati nellannuario
statistico ISTAT 2010 indicano che è diabetico il
4,9 degli italiani (5,2 delle donne e 4,5
degli uomini), pari a circa 2.960.000 persone. La
prevalenza del diabete aumenta con letà fino a
raggiungere il 19,8 nelle persone con età uguale
o superiore ai 75 anni. Per quanto riguarda la
distribuzione geografica, la prevalenza è più
alta nel Sud e nelle Isole, con un valore del
5,6, seguita dal Centro con il 4,8 e dal Nord
con il 4,4.
33
(No Transcript)
34
La prevalenza risulta più alta nelle persone
senza alcun titolo di studio o con la sola
licenza elementare (15), e in quelle con molte
difficoltà economiche percepite (9). Unanalisi
multivariata, che considera la presenza di tutte
le variabili sociodemografiche indicate, ha
confermato lassociazione significativa del
diabete con letà più elevata, il basso livello
di istruzione e la presenza di molte difficoltà
economiche
35
Dall'ossidazione del glucosio nel ciclo di Krebs,
viene prodotta una sostanza - l'ossalacetato -
che si combina con l'acetil-CoA derivante dalla
B-ossidazione degli acidi grassi liberi da tale
unione origina il citrato, che subisce il ciclo
di reazioni di Krebs per un'ulteriore ossidazione
fino ad anidride carbonica ed acqua. Se la
disponibilità di ossalacetato è bassa (ridotta
disponibilità intracellulare di glucosio) a
fronte di elevate concentrazioni di acetil-CoA
(spiccato catabolismo degli acidi grassi), due
moli di acetil-CoA si uniscono formando
acetoacetil-CoA, precursore dell'acetoacetato (un
corpo chetonico), che a sua volta può originare
3-idrossibutirrato e acetone (gli altri due corpi
chetonici).
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CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO
Classificazione Caratteristiche

I. II. III. IV.

• Tipo 1A Immuno-mediato
• Tipo 1B
  Insulino deficiente, non autoimmune
• Tipo 2
  Insulino resistenza ? Deficit della
• 
  secrezione insulinica
• Autoimmune delletà adulta
• Altre forme specifiche Mitocondriale,
  Diabete a insorgenza precoce
• del giovane, lipoatrofico, Insulino
  resistenza
• tipo A, Endocrinopatie
  etc.
• Diabete Gestazionale Intolleranza al glucosio con
  primo riscontro o
• 
  inizio durante la gravidanza

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Esiste un ridotto gruppo di pazienti,
generalmente di origine africana o asiatica
classificato come diabete di tipo 1 e definiti
idiopatici, nei quali la distruzione della beta
cellula non è apparentemente dovuta a fenomeni
autoimmuni ma che va incontro a chetoacidosi e
richiede terapia insulinica (tipo 1B)
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Diabete bronzino. Denominazione corrente
dell'emocromatosi, per la caratteristica triade
sintomatologica costituita da pigmentazione
cutanea grigio-brunastra, diabete mellito e
cirrosi epatica.
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• DIABETE INSIPIDO Sindrome legata a lesioni del
  sistema diencefalo-ipofisario, caratterizzata da
  una ridotta produzione di vasopressina od ormone
  antidiuretico. Si distinguono due forme di d.
  insipido
• primario o idiopatico, non riconosce una causa
  responsabile della ridotta produzione di ormone
  antidiuretico
• 2) secondario o acquisito, derivante da varie
  lesioni patologiche. In questo caso l'eziologia è
  da riferirsi generalmente a tumori encefalici e
  ipofisari, meningite, tubercolosi, traumi della
  base cranica. Non rare sono le forme iatrogene,
  derivanti da ipofisectomia.
• Mentre nella forma idiopatica i sintomi sono
  esclusivamente la poliuria e la polidipsia, nelle
  forme secondarie sono presenti anche i sintomi
  della patologia associata. A causa del mancato
  riassorbimento dell'acqua nel tratto distale dei
  tubuli renali, si ha l'emissione di forti
  quantità di urina altamente diluita (15-29 l al
  giorno), con conseguente disidratazione e sete
  intensa. La terapia consiste nella
  somministrazione cronica di vasopressina.

40
Diabete di tipo 1 è condizionato da fattori
genetici, che conferiscono una predisposizione a
sviluppare la malattia, ma che, per provocarla,
devono essere associati a fattori esterni al
soggetto, chiamati esogeni, e che sono stati
visti essere soprattutto alcuni tipi di infezioni
virali. Il diabete di tipo 1 è una malattia
autoimmunitaria, cioè che comporta la distruzione
delle cellule del pancreas deputate alla
produzione di insulina,  da parte dello stesso
sistema immunitario del soggetto (quando
normalmente questo non dovrebbe succedere). Il
processo distruttivo viene innescato da anticorpi
chiamati self, perché propri del soggetto, che si
"ribellano" contro le cellule del pancreas
(cellule insulari o insulae), e che vengono
definiti anticorpi anti-insulae pancreatiche.
Questo provoca un attivazione di altre cellule
del sistema immunitario, che distruggono le
insulae pancreatiche stesse. Lo  sviluppo 
dell'autoimmunità  è favorito da  un  fattore 
scatenante,  come  può  essere un'infezione
virale.
41
ETIOPATOGENESI LINFLUENZA DI FATTORI
GENETICI, AMBIENTALI E IMMUNOLOGICI E
DETERMINANTE NEL CAUSARE LA MALATTIA DIABETICA DI
TIPO 1.
42
La diagnosi Elevati valori glicemici basali o
dopo carico orale di glucosio In presenza di
positività anticorpale (ICA, IAA, anticorpi anti
GAD) Consigliati Dosaggio del
C-peptide Chetonemia Il dosaggio della HbA1c
consente di valutare la durata dello scompenso
metabolico
43
Diabete di  tipo  2    I fattori  genetici
svolgono un ruolo ancora più importante che nel
diabete di tipo 1. Non esiste alcuna relazione
tra diabete di tipo 2 e disregolazione del
sistema immunitario. Si è visto che in questa
malattia la prima alterazione riconoscibile è una
resistenza  del  tessuto muscolare all'azione
dell'insulina, che comporta un'iperglicemia e,
di   conseguenza, uno   stimolo ad un'aumentata
  produzione   di   insulina (che contrasta
l'aumento dei livelli glicemici). Tuttavia, in
questo tipo di diabete, la funzione delle insulae
pancreatiche  non è normale e declina con il
tempo. Questo declino inizia circa 10 anni prima
che venga diagnosticato il diabete, il che
avviene quando la funzione delle cellule è
ridotta intorno al  30  del  normale. A questo
punto la secrezione insulinica non può più
compensare la resistenza a tale ormone e la
malattia metabolica diviene evidente. Perciò,
nell'insorgenza del diabete di tipo 2, entrano
due ingredienti la resistenza del tessuto
muscolare all'insulina, che si trova ad essere
iperstimolata, ed il declino con il tempo della
funzione delle cellule  pancreatiche. Hanno
grande rilievo anche l'aumento di peso corporeo,
che comporta un'aumentata sintesi di
trigliceridi, che si accumulano nelle cellule
pancreatiche e determinano una loro diminuita
funzione. Al contrario, la perdita di  peso
ostacola  questo  processo. Così pure l'esercizio
fisico ostacola l'insorgenza del diabete di tipo
2. Infine, è dimostrato  che l'invecchiamento
contribuisce a rendere manifesto il difetto
genetico che è alla base del diabete di tipo 2.
44
Il diabete di tipo 2 è la malattia endocrina più
frequente e una delle maggiori cause di
morbilità nelle popolazioni occidentali. In
Italia quasi 3 milioni di persone sono affette da
diabete di tipo 2. Nel mondo Valori minimi
indigeni della Nuova Guinea Valori massimi
Indiani Pima in USA. Si stima che il numero di
persone affette da diabete di tipo 2 nel mondo
(attualmente150 milioni), diventerà di 300
milioni entro lanno 2025.
45
ETIOPATOGENESI
Il diabete di tipo 2 è una patologia eterogenea
alla quale contribuiscono in rapporto variabile
fattori genetici ed ambientali. Fattori
genetici Elevata concordanza di comparsa della
malattia nei gemelli identici o nei
consanguinei. Fattori ambientali Stile di vita
ridotta attività fisica, aumento introito
calorico, eccesso ponderale
ASSOCIAZIONE Diabete di tipo 2 e obesità)
46
Sia per cause genetiche, sia per cause
ambientali, sia per il progressivo impatto
negativo sulla ß-cellula di un controllo
metabolico alterato, la funzione beta cellulare
progressivamente viene meno. Al ridursi della
secrezione insulinica segue prima una fase di
ridotta tolleranza ai carboidrati e quindi la
comparsa di iperglicemia a digiuno. E stato
dimostrato che in un elevato numero di pazienti
la funzione beta cellulare continua a
deteriorarsi nel tempo fino al punto in cui il
controllo metabolico ottimale non sarà possibile
se non attraverso il ricorso alla terapia
insulinica. Diagnosi riscontro di
iperglicemia Per una diagnosi precoce prova da
carico orale di glucosio, dosaggio della HbA1c,
corpi chetonici e C peptide.
47
(No Transcript)
48
Diabete  secondario in  particolare,  nelle 
forme  con alterazioni endocrine l'iperglicemia è
dipendente dalla eccessiva produzione di ormoni
ad attività concontroinsulare  cortisolo  (o 
corticosteroidi  di  altro  tipo  somministrati a
fini terapeutici), GH, ormoni tiroidei,
adrenalina. 
49
CRITERI PER LA DIAGNOSI DI DIABETE

• Sintomi classici quali poliuria, polidipsia,
  chetonuria e rapida perdita
• di peso associati ad elevate concentrazioni
  ematiche di glucosio (valori
• ematici di glucosio post-prandiale o casuale a ?
  200 mg/dL)
• Concentrazioni ematiche di glucosio a digiuno ? a
  126 mg/dL
• Concentrazioni di glucosio ? a 200mg/dL dopo test
  di stimolo con
• glucosio
• Uno o più criteri diagnostici sopra riportati
  devono essere confermati nei
• giorni successivi
• ALTERATA TOLLERANZA AL GLUCOSIO
• Valori di glucosio a digiuno ? a 110(100) mg/dL
  e ? a 126 mg/dL
• Valori a due ore dopo carico orale di glucosio ?
  a 140 mg/dL e ? a 199 mg/dL

50
Glicemia a digiuno
51
Prova di tolleranza al carico orale di
glucosio 75 g di glucosio (adulto) in 300/400 ml
di acqua in 5 minuti Dopo 2h Normale se la
glicemia lt140mg/dl Ridotta tolleranza glicidica
se la glicemia è compresa tra 140 e
200mg/dl Diabete conclamato con glicemia
gt200mg/dl GLICOSURIA 180 mg /dl è la soglia
renale Marcatori immunologici autoanticorpi,
ICA, IAA, GAD (antidecarbossilasi dellacido
glutammico), presenza di elevati titoli
anticorpali indica il diabete di tipo 1.
52

• Emoglobina glicosilata HbA1c è unindagine di
  primo livello per la valutazione dello stato
  glicemico durante i 2-3 mesi precedenti
  lesecuzione dellesame.
• Normali 4-6
• Il glucosio penetra nel globulo rosso in
  maniera direttamente proporzionale alla glicemia
  e quindi il dosaggio dellemoglobina glicosilata
  è un indice dello stato glicemico x tutta la
  durata della vita del globulo rosso, cioè i 120
  giorni precedenti lesame.
• Il glucosio allinterno del globulo rosso si
  lega allemoglobina .

53
La determinazione dellemoglobina glicata (HbA1c)
rappresenta, da almeno un ventennio ormai, il
marker per la valutazione e il monitoraggio del
controllo glicemico a medio e lungo-termine (2-3
mesi) del soggetto con diabete mellito. Il valore
di HbA1c che configura lindicatore più
appropriato per giudicare landamento del
controllo glico-metabolico, costituisce la
variabile principale sulla quale si basa il
giudizio del trattamento. Lattuale uso
dellHbA1c è, come a tutti ben noto, il risultato
delle indicazioni emerse dallanalisi di un
ampio numero di studi clinici randomizzati, i
più significativi dei quali sono il Diabetes
Control and Complication Trial (DCCT) e lUK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) che hanno
provato una stretta correlazione tra entità del
controllo glicemico, valutato mediante lHbA1c
appunto, e il rischio di comparsa e progressione
delle peculiari complicanze del diabete mellito
54
DIABETE GESTAZIONALE
Almeno due delle seguenti concentrazioni di
glucosio o a digiuno o dopo carico orale di
glucosio di 100 g 75 g A digiuno ? a
95 mg/dL (5.3 mmol/L) 95 mg/dL (5.3 mmol/L) 1
ora ? a 180 mg/dL (10.0 mmol/L) 180 mg/dL (10.0
mmol/L) 2 ora ? a 155 mg/dL (8.6 mmol/L) 155
mg/dL (8.6mmol/L) 3 ora ? a 140 mg/dL (7.8
mmol/L)
55
DIABETE DI TIPO 2

• Contribuiscono allinsorgenza di questa patologia
  fattori ambientali e genetici.
• E una malattia poligenica e diversi geni
  candidati potrebbero contribuire al determinismo
  della malattia in maniera diversa in diversi
  individui.
• Lo stile di vita con ridotta attività fisica
  e maggiore introito calorico con conseguente
  eccesso ponderale, è considerato un fattore
  predisponente per lo sviluppo della malattia
  diabetica

56
ASSOCIAZIONE DI DIABETE E OBESITA Il tessuto
adiposo rappresenta un vero e proprio organo
endocrino con la capacità di interferire con il
metabolismo glucidico, con la sensibilità
allinsulina e con la secrezione insulinica. Con
laccumulo di trigliceridi negli adipociti
(viscerali), si ha un aumentato rilascio di
citochine infiammatorie quali il TNFalpha in
grado di diminuire la risposta tissutale
allinsulina, determinando quindi
insulino-resistenza. Unalterazione dellattività
endocrina del tessuto adiposo è un fattore
importante patogenetico dellinsulino-resistenza
e del diabete di tipo 2.
57
Forme secondarie di diabete mellito
Endocrinopatie Malattie Pancreatiche
Malattie
Genetiche
Acromegalia Malattia di Cushing Glucagonoma Feocro
mocitoma Ipertiroidismo Sindrome carcinoide
Pancreasectomia Pancreatite ? acuta e/o
cronica Emocromatosi
Acuta intermittente porfiria Sindrome di
Alstrom Fibrosi Cistica Sindrome di Klinefelter
58

• NELLUOMO (aumento dellincidenza)
• Geni associati del MHC a DR3-e DR4
  (DQA10501,DQB10201 DQA10301, DQB10302)
• Altri alleli DQ ad alto rischio DQA10401,
  DQB10402, DQB10502, DQA10102, DQB10502 e 501
• Alleli protettivi DQA10102, DQB10602
  DQRB11401, DQB10403, DQA10201
• Polimorfismo del gene regolatore dellinsulina
• Proposti altri dieci loci genetici, fra questi è
  da ricordare il CTLA-Ig

59
FISIOPATOLOGIA DEL DIABETE DI TIPO II
Fattori genetici
Ridotta Secrezione
Insulino-Resistenza
Insulinica

Ambiente

Ambiente
IGT
IGT
Diabete di Tipo II
60
DIABETE DI TIPO 2
61
Fisiopatologia del Diabete Mellito
Tessuti periferici muscolo scheletrico
Difetti recettoriali e post-recettoriali
Insulino resistenza
Glucosio
Fegato
Aumentata produzione di acidi grassi liberi (FFA)
Incrementata produzione di glucosio
Pancreas
Difetto della secrezione insulinica
Tessuto Adiposo
62
RECETTORE INSULINICO/IGF-1
GLUCOSIO
PTEN SHIP2
PI(3)K
Mek
AKT aPKC SGKs
MAP chinasi
TRASPORTO GLUCOSIO
p70rsk PP1 GSK3
Differenziazione e crescita cellulare
Aumento della espressione genica
Metabolismo del glucosio Sintesi di
glicogeno/lipidi/proteine Espressione di geni
specifici
63
RECETTORE INSULINICO
AMMINOACIDI
GLUCOSIO
FFA
AMMINOACIDI
GLUCOSIO
PROTEINE
FFA
TRIGLICERIDI
GLICOLISI/OSSIDAZIONE
GLICOGENO
64
MUTAZIONI PRINCIPALI NELLUOMO

• Nome del Gene Prodotto Genico Fenotipo della
  malattia
• Ins (Bennet et al) Insulina Insulino-resistenza,
  iperproinsulinemia
• IR (Taylor et al) Recettore Insulinico Insulino-r
  esistenza
• IRS-1 (Burks et al) Substrato del
  recettore Diabete di Tipo II
• (Federici et al) insulinico-1
• IRS-2 Substrato del recettore Diabete di Tipo
  II
• (Mammarella et al) insulinico-2
• NEUROD Fattore di differenziazione Diabete di
  Tipo II
• (Malecki et al) neurogenica-1
• PPARG Peroxisome proliferator Resistenza
  insulinica
• (Yen et al) activated receptor-g
• acanthosis nigricans
• LMNA Lamina A/C nucleare Insulino-resistenza,
• (Kobberling et al)
• Chr 6 MHC Alto rischio DR3-DR4 Aumento del
  rischio per linsorgenza
• (Julier et al) Moderato rischio DR1, di
  Diabete Tipo I
• DR8,DR9,DR10
• IDDM2 Gene dellinsulina Aumento del rischio
  per linsorgenza

65
MODY MUTAZIONI GENETICHE E FENOTIPI

• Tipi di MODY
• MODY 1
• MODY 2
• MODY 3
• MODY 4
• MODY 5

Gene HNF-4a Glucochinasi HNF-1a IPF-1
HNF-1b NeuroD1 BETA2
Caratteristiche cliniche Diabete complicazioni
microvascolari, riduzione delle concentrazioni
vascolari di trigliceridi, apolipoproteine A II e
CIII e lipoproteina Lp(a) Aumento delle
concentrazioni di glucosio a digiuno, alterata
tolleranza al glucosio, diabete, normale
rapporto proinsulina/ insulina Diabete,
complicazioni microvascolari, glicosuria renale,
aumento della sensibilità alle Sulfaniluree
incrementato rapporto proinsulina/insulina Diabe
te Diabete cisti renali e altre anormalità
nello sviluppo renale insufficienza renale
cronica, anormalità congenite del tratto genitale
femminile Diabete
66
Il Maturity onset diabetes of the young, (MODY) è
una forma monogenica di diabete mellito dovuto a
difetti genetici delle cellule beta. Il MODY è un
modello di ridotta secrezione insulinica la sua
frequenza è maggiore nell'infanzia e
nell'adolescenza. MODY è causato dal cambiamento
di un singolo gene e sei sono i geni
identificati. La mutazione o cambiamento di uno
di questi 6 geni differenti conducono a diversi
tipi di MODY. I geni che causano le varie forme
di MODY sono mutazione del gene che codifica per
la glucochinasi che provoca una forma lieve di
diabete, la quale non necessita dell'uso dei
farmaci (MODY 2). La glucochinasi è presente in
maggiori concentrazioni nelle cellule beta del
pancreas e nel fegato, catalizza il trasferimento
di un gruppo fosfato dall'ATP al glucosio
generando glucosio-6-fosfato. Questa reazione è
il primo punto di stop nel metabolismo del
glucosio (glicolisi). In definitiva la
glucochinasi funziona come un sensore di glucosio
nelle cellule beta del pancreas. Gli altri 5 geni
codificano per fattori di trascrizione e sono
situati nel nucleo della cellula beta e regolano
la trascrizione del gene dell'insulina e dei geni
che codificano per gli enzimi coinvolti nel
trasporto e nel metabolismo del
glucosio. mutazione del fattore nucleare
epatocitico alfa 4 (MODY 1) mutazione del
fattore nucleare epatocitico alfa 1 (MODY
3) mutazione del fattore nucleare epatocitico
beta (MODY 5) mutazione del fattore 1 promotore
insulinico (MODY 4) mutazione del fattore di
trascrizione nucleare neuro D1 o beta 2 (MODY
6). I MODY 5-6 sono le forme più gravi.
67
Metabolic Staging ofType 2 Diabetes
Peripheral insulin resistance
Hyperinsulinemia
Impaired glucose tolerance
Defective glucorecognition
b-cell failure
Early diabetes
Late diabetes
Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes.
1996451661-1669.
68
Curva glicemica test di tolleranza a carico
orale di glucosio
Il test di tolleranza a carico orale di glucosio
(OGTT Oral Glucose Tolerance Test) viene
utilizzato per porre diagnosi di diabete mellito
in presenza di valori glicemici dubbi a digiuno.
Ricordiamo, a tal proposito, che l'ADA (American
Diabetes Association) ha stabilito il valore di
126 mg/dl come soglia limite oltre la quale (a
digiuno) si definisce il diabete quando i valori
glicemici si attestano tra i 100 (American
Diabetes Association) - 110 (Organizzazione
mondiale della sanità) ed i 126 mg/dl si parla
invece di alterata glicemia a digiuno.
69
somministrazione di 75 grammi di glucosio in
250-300 mL di acqua, entro un arco di tempo che
va dai 30 secondi ai 5 minuti (nel bambino, o nel
paziente di peso inferiore ai 43 kg, la dose di
glucosio sarà pari a 1,75 g per Kg di
peso) prelievi ematici prima e due ore dopo
l'assunzione, oppure prima e dopo 30', 60', 90' e
120' nei tre giorni che precedono l'esame il
paziente deve assumere almeno 150 grammi di
carboidrati al giorno e sospendere l'assunzione
di farmaci che possono intervenire con il
metabolismo glucidicoal momento dell'esame, che
viene generalmente eseguito al mattino, il
paziente dev'essere a digiuno da 8-14 ore
(l'acqua è consentita, ma non gli alcolici o le
bevande zuccherate) non si procede se il valore
di glicemia a digiuno è gt 126 mg/dl.
70
 
Possono interferire con i risultati del test la
presenza di malattie quali ipertiroidismo,
ipercorticosurrenalismo, acromegalia, sindrome da
malassorbimento e gastroenteropatie.  
Livelli glicemici Normale Normale Alterata glicemia a digiuno (IFG) Alterata glicemia a digiuno (IFG) Alterata tolleranzaal glucosio (IGT) Alterata tolleranzaal glucosio (IGT) Diabete mellito (DM) Diabete mellito (DM)
Plasma venoso Digiuno 120' Digiuno 120' Digiuno 120' Digiuno 120'
(mg/dl) lt110 lt140 gt 110 - lt126 lt140 lt126 gt140 lt 200 gt126 gt200
(mmol/l) lt6.1 lt7.8 gt 6.1 - lt7.0 lt7.8 lt7.0 gt7.8 gt7.0 gt11.1
71
Il riscontro di glicemia superiore a 200 mg/dL
dopo due ore da carico di glucosio indica (se
confermato una seconda volta) la presenza di
diabete mellito anche se la glicemia a digiuno è
inferiore a 126 mg/dL. L'alterata tolleranza al
glucosio è una condizione da monitorare
costantemente, sia per la possibile evoluzione a
diabete mellito, sia per il maggior rischio
cardiovascolare rispetto alle persone
normoglicemiche. Discorso analogo in presenza di
alterata glicemia a digiuno.
72
Visceral Fat DistributionNormal vs Type 2
Diabetes
73

• Complicanze croniche Patologie a carico degli
  apparati
• CARDIOVASCOLARE (aterosclerosi)
• VISIVO (retinopatia diabetica, cataratta)
• URINARIO (nefropatia)
• Sistema NERVOSO (neuropatia)
• Gastrointestinale e genitourinario
• PIEDE DIABETICO
• INFEZIONI
• CUTE
• Liperglicemia è la causa principale di queste
  complicanze
• Quanto migliore è il controllo della glicemia,
  tanto minore sarà il rischio di comparsa di
  complicanze croniche

74
Complicanze croniche Esse si dividono in
complicanze da macroangiopatia che coinvolge i
grossi vasi (aterosclerosi coronarica, carotidea
e dei vasi periferici) e da microangiopatia che
coinvolge i piccoli vasi (retinopatia, nefropatia
e neuropatia)
75
Macroangiopatia diabetica E la tendenza a
sviluppare aterosclerosi  più  precocemente  e 
più  intensamente  di quanto non si verifichi
nella media della popolazione. Una  possibile 
spiegazione  di  questo  fatto  può  essere
trovata nel processo di glicazione delle
lipoproteine (LDL). Liperglicemia inibisce la
replicazione delle cellule endoteliali e
favorisce la penetrazione di sostanze
aterogeniche negli strati sottoendoteliali
76

• La complicanza cardiovascolare costituisce la più
  frequente causa di
• morte nei diabetici di tipo 2 e la seconda nel
  dabetico di tipo 1.
• Il rischio di infarto miocardico è da 3 a 5 volte
  maggiore nei diabetici.
• Altri fattori di rischio sono
• Ipertensione
• Obesità ( associata al diabete di tipo 2 e
  correlata con fattori di rischio quali
  diminuzione dellesercizio fisico, iperlipidemia,
  ipertensione e insulino resistenza)
• Dislipidemia ( aumento delle LDL, VLDL e
  diminuzione delle HDL)

77
La malattia cardiovascolare (CVD o cardiovascular
disease) costituisce la maggiore causa di
morbilità e mortalità associata al diabete.
Numerose evidenze scientifiche dimostrano che i
prodotti avanzati della glicazione (AGEs o
advanced glycation endproducts) hanno un ruolo
cruciale nel processo di aterosclerosi, in
particolare nel diabete.
78
Nei pazienti diabetici la glicazione delle
proteine tissutali (indotta dalla reazione di
queste con zuccheri esosi ridotti) determina una
loro alterazione strutturale e funzionale,
precipitando lo sviluppo delle complicanze
diabetiche. Il processo di glicazione determina
la formazione, reversibile, di prodotti precoci
della glicosilazione, detti basi di Shiff e
prodotti di Amadori (esempio HbA1c). Nel tempo
questi prodotti precoci subiscono lenti e
complessi riarrangiamenti che determinano la
formazione di prodotti avanzati della glicazione
(AGEs). Gli AGEs giocano un importante ruolo
nello sviluppo e nella progressione della
malattia cardiovascolare nelle persone con
diabete. Nei pazienti con DM tipo 2 e malattia
coronarica (CHD o coronary heart desease), i
livelli sierici degli AGEs sono aumentati
rispetto ai pazienti diabetici senza CHD, e
correlano con la gravità della CHD. Anche dopo
correzione per altri fattori di rischio
cardiovascolare, resta lassociazione tra livelli
sierici di AGE e CHD. Depositi di AGE sono stati
dimostrati nelle placche aterosclerotiche.
79
Microangiopatia  diabetica E un alterazione
dei vasi capillari che produce le sue più
importanti conseguenze a carico del rene
(glomerulopatia diabetica), della retina
(retinopatia diabetica) e del sistema nervoso
periferico (neuropatia diabetica) ed autonomo. 
La causa di queste alterazioni non è
completamente nota. Una possibile spiegazione è
che anch'essa dipenda da glicazione di proteine
essenziali per l'integrità dei capillari. È tanto
più grave e più precoce quanto meno perfetto è il
controllo metabolico del diabete.
80
Retinopatia  diabetica Si  verifica, con il
tempo,  in circa l'85 dei pazienti e, pur
limitandosi per lo più a provocare difetti
parziali della visione, può condurre in una
percentuale significativa dei casi a perdita
completa della capacità visiva, costituendo una
delle più comuni cause di cecità tra i soggetti
tra i 45 e i 65 anni di età.  Le varie tappe
della  retinopatia  diabetica possono  essere 
seguite  molto  bene  con  un esame chiamato
oftalmoscopia. Può essere semplice,
caratterizzata dalla formazioni di piccoli
aneurismi (dilatazioni) dei capillari che nutrono
la retina, e che si possono rompere provocando
delle emorragie retiniche, oppure proliferativa,
in cui, alla semplice, si aggiunge anche una
nuova formazione di capillari in maniera
totalmente anarchica, che facilmente si rompono
residuando cicatrici. Il trattamento della
retinopatia diabetica ha conseguito notevoli
progressi grazie alla fotocoagulazione laser dei
vasi neoformati.
81
Neuropatia diabetica Un ruolo lo ha la
glicazione di proteine dei nervi. Può interessare
il sistema nervoso periferico con distribuzione
ad un solo nervo (mononeuropatia), o più spesso a
molti nervi (polineuropatia). I disturbi sono
più  spesso della sensibilità  e  si 
manifestano  clinicamente  con formicolii o
dolori con crampi notturni, od anche  con 
disordini  della  postura  e dell'andatura. In
conseguenza di questi ultimi disturbi si possono
anche avere lesioni delle articolazioni. La
neuropatia diabetica colpisce facilmente anche il
sistema nervoso vegetativo (autonomo, senza il
controllo della volontà) e si manifesta
principalmente a carico del sistema
cardiovascolare  (tachicardia,  bassa pressione),
gastrointestinale (problemi gastrici e difetti di
motilità intestinale che favoriscono la crescita
di batteri ed il malassorbimento dei nutrienti).
82
Ulcera  diabetica (Piede diabetico) Un  problema 
particolare,  che deriva  dalla  coesistenza 
della  neuropatia  e  della  macroangiopatia è la
facilità con la quale i diabetici sviluppano 
agli  arti  inferiori  ulcere  che  cicatrizzano 
con difficoltà. L'evento iniziale è dovuto ad un
traumatismo (spesso provocato dallo sfregamento
di una scarpa non completamente adatta) che non è
percepito a causa delle lesioni sensitive. La
coesistenza di scarsa ossigenazione del tessuto a
causa della macroangiopatia, e la facilità a
presentare infezioni  sovrapposte, favorisce
l'ulcerazione e rende problematica la sua
cicatrizzazione. Per questo motivo le calzature
dei diabetici vanno curate in modo particolare, 
gli  eventuali  calli  debbono  essere 
attentamente controllati (spesso il callo è il
primo segno del traumatismo) e va raccomandata
l'igiene più scrupolosa.
83

• La neuropatia sensitiva è responsabile della
  progressiva riduzione
• della sensibilità tattile e di quella del dolore
  e termica.
• Ciò comporta il mancato riconoscimento di
  condizioni potenzialmente
• patogene.
• La neuropatia motoria determina invece la
  progressiva perdita del tono
• muscolare con atrofia della muscolatura del piede
  e deformazione del piede
• con comparsa di dita a martello o ad artiglio.
• Trattamento
• Plantari
• Gambaletto gessato
• Scarpe da ginnastica
• Rimozione dei calli
• Aspirina
• Antibiotici

84
Un accurato controllo glicemico riduce la
frequenza delle complicanze croniche del
diabete. Una riduzione dellemoglobina
glicosilata (HbA1c) si associa ad una riduzione
delle complicanze diabetiche
Parametri di buon controllo glicemico

1. Glicemia a digiuno 80-120
2. Glicemia prima di coricarsi 100-140
3. HbA1c lt7

85
(No Transcript)
86
Rischio Relativo di Retinopatia Diabetica
Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)
87
Malattia Cardiaca e Ictus nei pazienti diabetici

• Evidenze di CHD in 7.5-20 di pazienti
  diabetici con una età gt a 45 anni
• 55 dei decessi nei pazienti diabetici sono
  causate da malattia cardiaca
• LIctus si manifesta con una frequenza maggiore
  di 2- 4 nei pazienti diabetici

88
Complicanze Renali in Pazienti Diabetici

• Nefropatia diabetica proteinuria persistente
  (escrezione totale
• gt500 mg/die), risulta in patologia renale
  cronica
• 25-50 di tutti i casi diabetici
• mortalità da qualsiasi causa superiore di
  20-40 volte rispetto a pazienti non
  affetti da insufficienza renale
• Progressione della microalbuminuria (secrezione
  proteica
• superiore a 30300 mg/die)
• rischio superiore di nefropatia diabetica di
  20-30 volte rispetto a pz normoalbuminurico

89
La proteinuria è il principale fattore patogenico
responsabile della progressione della nefropatia.
Fisiologicamente, l'albumina e le piccole
proteine filtrate dal glomerulo vengono ricaptate
immediatamente dalle cellule del tubulo
prossimale. Nella nefropatia diabetica si ha un
aumento della filtrazione proteica che comincia
con una proteinuria selettiva per poi terminare
in una proteinuria non selettiva. Lo stress
subito dal tubulo (che cerca di compensare
riassorbendo le proteine) porta ad
una fibrosi interstiziale (dovuta alla
cascata citochinica) e all'insufficienza renale
cronica. Una proteinuria elevata indica uno stato
molto grave di malattia e rappresenta anche un
notevole fattore di rischio per le malattie
cardiovascolari. L'albuminuria deve essere sempre
valutata in base alla diluizione (valutata
tramite la creatinina urinaria) o mediante la
raccolta nelle 24 ore.
90
Quanto migliore è il controllo della glicemia,
tanto minore o quantomeno più ritardato è il
rischio di comparsa di complicanze croniche
91
TERAPIA DEL DIABETE
In comune per entrambi i tipi di Diabete
Dieta Esercizio fisico
Diabete di tipo 2 Inibitori dellalpha-Glucosida
si Metformina Tiazolidinedioni Sulfoniluree-Glinid
i Insulina
Diabete di tipo 1 Insulina

92
TERAPIA DIETETICA
Nel Diabete di tipo 1 una corretta alimentazione
aiuta a limitare le escursioni glicemiche
giornaliere, naturalmente associata ad una
adeguata terapia insulinica. Nel Diabete di tipo
2, poiché la maggior parte dei pazienti è in
sovrappeso, lobiettivo è la riduzione del peso.
93
TERAPIA DIETETICA

• Carboidrati 55-60. Cereali e amidi che hanno
  basso indice glicemico.
• Acidi grassi lt 27
• Proteine 10-20
• Percentuale di grassi saturi non deve essere
  superiore al 17
• Lassunzione di Colesterolo non deve superare i
  200-300 mg/die
• (indice glicemico aumento della glicemia dopo
  lingestione della sostanza,
• Paragonato allaumento dopo lassunzione di una
  sostanza di rif, pane bianco)

94

• I grassi omega 3 presenti nel pesce hanno un
  effetto positivo poiché inibiscono
  laggregazione piastrinica e diminuiscono il
  contenuto dei trigliceridi
• Lassunzione di fibre deve essere fra i 20 e i
  35 g/die
• Limitazione dellapporto di carboidrati
  semplici (monosaccaridi e polisaccaridi) ed
  incremento calorico dei carboidrati complessi
• Indice glicemico
• La dieta dovrebbe essere condotta con 20,
  20-25, 30-35 delle calorie totali richieste
  rispettivamente a colazione, a pranzo e a cena
  con un ulteriore 20-30 di calorie prese in due o
  tre merende

Nellinsufficienza renale lapporto di proteine
deve essere ridotto a 0.6g/kg
95
Formula per Calcolare le Calorie Richieste
Giornalmente per una persona

• 25 cal x peso ideale (KG) stile di vita
  sedentario
• 25 10/20 cal x peso ideale (KG) con
  attività fisica

96
IL FUMO AUMENTA IL RISCHIO DI MORTALITA CARDIOVAS
COLARE  I fumatori presentano un aumento del
rischio di ammalarsi di diabete di tipo 2 pari al
44 rispetto ai non fumatori e il rischio aumenta
ancora di più se sale anche il numero di
sigarette fumate. OBIETTIVO SMETTERE DI
FUMARE
97
Gli effetti deleteri della nicotina sono ben
conosciuti dalla maggior parte delle persone (è
ormai riconosciuto che il consumo di tabacco si
associa ad una aumentata incidenza di tumori
polmonari ed è una delle maggiori cause di
malattie cardiovascolari come angina, infarto
miocardico, ictus, arteriopatia agli arti
inferiori). Ma non tutti i diabetici sanno che
per loro il rischio di sviluppare tali condizioni
è tre-quattro volte maggiore in quanto vengono a
sommarsi ad altri fattori di rischio.Il diabete
e l'arteriosclerosi condividono molti fattori
patogenici in quanto l'iperglicemia di per sè
induce molte alterazioni che determinano lo
sviluppo di lesioni ai vasi sanguigni.
98
Esercizio fisico

• Unattività non intensa ma moderata (Vo2max del
  50-60 o lt 6.0 MET (Metabolic Equivalents)) per
  tre cinque volte a settimana è associato ad un
  miglioramento della sensibilità insulinica.
• Leffetto dellesercizio fisico è transitorio.
• L esercizio aumenta il rapporto tra tessuto
  magro, ovvero, muscolare, e tessuto adiposo
  migliorando lutilizzazione dellinsulina e
  riducendo i livelli glicemici.
• Migliora lefficienza del sistema
  cardiocircolatorio

99
Riposo il muscolo utilizza acidi grassi liberi
(FFA) provenienti dal tessuto adiposo Esercizio
moderato il muscolo passa ad utilizzare sia FFA
che glucosio e glicogeno. Allinizio il glucosio
deriva soprattutto dai depositi di glicogeno del
muscolo in azione. Poi, divengono rilevanti il
glucosio circolante e gli FFA, dato che i
depositi di glicogeno nel muscolo in azione
gradualmente si riducono. Esercizi prolungati
il glucosio di origine epatica non riesce a
controbilanciare il consumo periferico,
intervengono allora gli FFA, originati dalla
lipolisi, provvedendo alla maggior parte del
substrato energetico.
100
Durante esercizio fisico, la regolazione dei
substrati energetici e il Mantenimento
dellomeostasi glicemica sono attuati dallazione
combinata di insulina e ormoni controinsulari
glucagone, catecolamine, cortisolo e GH. La
secrezione endogena di insulina è ridotta durante
lesercizio, mentre si elevano i livelli
circolanti di glucagone, catecolamine, cortisolo
e ormone somatotropo, in base al carico di
lavoro, alla durata dellesercizio e al grado di
allenamento.
101

• Durante lattività fisica, il tessuto muscolare
  diviene più sensibile
• allazione dellinsulina attraverso il seguente
  meccanismo
• Incremento del numero dei recettori per
  linsulina
• Una maggiore sensibilità dei recettori per
  linsulina
• Amplificazione dei meccanismi che determinano il
  trasporto del glucosio allinterno della cellula.

102
Attività fisica in persone affette da DM1

• Nel bambino e adolescente affetti da diabete
  mellito di tipo 1, la carenza insulinica è
  compensata dalla somministrazione sottocutanea
  dellormone, che tuttavia non ripristina
  perfettamente i livelli dinsulina come accade
  nel soggetto sano.
• Pertanto in circolo possono essere presenti
  difetti o eccessi di insulina.
• Di conseguenza durante lattività fisica, che
  richiede una complessa regolazione energetica e
  ormonale, lomeostasi glicemica si modificherà in
  modo differente a seconda dello stato di
  insulinizzazione del paziente.

103
Se durante lesercizio fisico il paziente è in
condizione di grave carenza insulinica

• Mancando le minime concentrazioni permissive
  dellormone, si assiste a una esaltata
  fuoriuscita di glucosio epatico senza unadeguata
  utilizzazione del glucosio da parte del muscolo
  con conseguente IPERGLICEMIA.
• Incrementano il glucagone , le catecolamine e il
  cortisolo, i quali determinano una massiva
  produzione epatica di glucosio, lipolisi e
  chetogenesi.

104
Se invece il paziente è iperinsulinizzato

• In questo caso lesercizio fisico viene praticato
  in presenza di concentrazioni insulinemiche
  inappropriatamente elevate, senza il fisiologico
  decremento indotto dallattività muscolare.
• Leccessiva insulina impedisce un adeguato
  incremento della produzione epatica di glucosio,
  ne favorisce però unaumentata utilizzazione
  muscolare che è accentuata dallaumentata
  sensibilità allinsulina indotta dallesercizio
  stesso. Ne consegue IPOGLICEMIA.

105

• Il mantenimento dellomeostasi glicemica durante
  esercizio fisico è un traguardo non facile da
  raggiungere in presenza di DM1. Si ottiene solo
  quando lattività muscolare viene effettuata in
  momenti della giornata in cui grazie alla
  farmacocinetica dellinsulina iniettata le
  concentrazioni insulinemiche sono basse, meglio
  ancora se in decremento, simulando la fisiologica
  riduzione insulino-secretiva del soggetto
  normale.

106
Un costante e abituale esercizio fisico, di
almeno 3-4 volte alla settimana migliora
lefficacia dellinsulina nel paziente con
DM1.Adeguatamente istruiti i ragazzi con DM1
possono affrontare lattività sportiva che, se
ben programmata, permette loro di raggiungere
risultati sovrapponibili a quelli dei coetanei
non diabetici.
107
(No Transcript)
108
La massima potenza aerobica è   equivalente alla
massima quantità di ossigeno che può essere
utilizzata nell'unità di tempo da un individuo,
nel corso di una attività fisica coinvolgente
grandi gruppi muscolari, di intensita'
progressivamente crescente e protratta fino
all'esaurimento. Viene in genere espressa
come Vo2Max  il massimo volume di ossigeno
consumato per minuto
Il VO2 max è una caratteristica genetica Con
l'allenamento il suo valore può essere
incrementato dal 10 al 25
Massimo consumo di ossigeno Frequenza cardiaca
x Gittata sistolica x differenza artero-venosa di
ossigeno VO2 max FC x Gs x (?a-v)
109
Correlazione tra VO2 e FC Correlazione tra VO2 e FC Correlazione tra VO2 e FC Correlazione tra VO2 e FC
VO2max FCmax Substrato energetico principalmente utilizzato Finalità dell'allenamento
35 50   lipidi   dimagrimento
48 60   lipidi   dimagrimento
60 70   glucidi lipidi   potenza aerobica
73 80   glucidi   massima potenza aerobica
86 90   glucidi potenza anaerobica lattacida
100 100 creatina fosfato potenza anaerobica alattacida
110
L'attività fisica, è fondamentale non solo per la
prevenzione del diabete, ma anche quando la
malattia è già presente, poiché produce molti
benefici effetti come il miglioramento della
circolazione e la diminuzione del peso. Una
adeguata attività fisica a volte consente persino
di ridurre il dosaggio dei farmaci
ipoglicemizzanti. Lesercizio migliora
lutilizzazione dell insulina a livello
periferico e riduce quindi la resistenza
insulinica.
111
Per un diabetico che comincia a praticare una
attività sportiva il primo problema da affrontare
con l'aiuto del diabetologo è perciò quello di
monitorare con maggiore attenzione la glicemia e
valutare eventualmente la necessità di un
aggiustamento terapeutico (quantità di insulina
iniettata, orario dell'iniezione, quantità di
carboidrati assunti con l'alimentazione) in
quanto l'attività fisica a seconda del tipo,
della durata, dell'intensità è in grado di
modificare l'equilibrio insulinico.
112
Nelle ore successive all'attività fisica c'è una
aumentata sensibilità all'insulina. Inoltre il
calore prodotto dal movimento può favorire un
assorbimento più veloce dell'insulina depositata
nei tessuti per un certo lasso di tempo, prima e
dopo la pratica sportiva, è bene perciò evitare
di iniettare l'insulina nelle zone direttamente
coinvolte dallo sforzo muscolare I pazienti
diabetici dovranno dare la preferenza a sport di
tipo aerobico, cioè che avvengono con uno sforzo
costante ma non eccessivo, comportando così meno
rischi di ipoglicemia come ad esempio trakking,
marcia, ginnastica, nuoto, danza, ecc..., mentre
sono da evitare tutti gli sport che comportano
sforzi intensi e non costanti come lotta,
pugilato, o che possano risultare pericolosi in
caso di ipoglicemia come sport subacquei,
motociclismo ecc... Quanto più prolungata è
l'attività fisica, tanto più accentuata può
essere la diminuzione della glicemia per contro
il rischio di ipoglicemia diminuisce più
l'attività è aerobica e migliore è l'allenamento.
 
113

• Tutte le persone che praticano sport e che fanno
  uso di farmaci per il diabete devono
• essere in grado di gestire una eventuale
  ipoglicemia avendo sempre a disposizione alimenti
  a base di carboidrati ad azione veloce
• portare sempre con sé un documento di
  riconoscimento e numeri telefonici utili
• monitorare la glicemia sia prima che dopo
  l'attività fisica
• munirsi di un abbigliamento appropriato e in
  particolar modo di scarpe adatte, avendo una cura
  particolare dei piedi che devono essere
  frequentemente controllati
• assicurarsi un'adeguata idratazione, bevendo
  anche se non si avverte lo stimolo della sete,
  soprattutto per allenamenti piuttosto lunghi
• non fare una attività fisica se il diabete è
  scarsamente controllato o se non si è in buone
  condizioni fisiche.
• Praticare sport in compagnia e avvertire gli
  istruttori

114
Tipi di esercizio fisico e metabolismo

• Attività aerobiche Attività anaerobiche
• Jogging Calcio
• Marcia/camminare Tennis
• Pattinaggio Pallavolo
• Corsa lenta Basket
• Sci di fondo (lento) Sci alpino
• Nuoto (lento) Body Building
• Ciclismo (lento in pianura) Ciclismo su pista
• Danza aerobica

115
Un esercizio di tipo aerobico implica unattività
moderata  che utilizza ossigeno per fornire
energia necessaria alla contrazione muscolare. Un
esercizio di tipo anaerobico invece implica
unattività che richiede sforzi intensi e di
breve durata. Lattività aerobica è il metodo
ideale per eliminare il grasso corporeo
116
BENEFICI DELLATTIVITA FISICA AEROBICA
Miglioramento della composizione
corporea Miglioramento sensibilità insulinica e
prevenzione del DM2 Assetto lipidico meno
aterogeno (aumento HDL, riduzione VLDL e
LDL) Riduzione pressione arteriosa Riduzione
mortalità Riduzione mortalità coronarica Riduzione
ictus Riduzione cancro colon e
mammella Incremento densità ossea e riduzione
fratture Riduzione della disfunzione erettile
dopo i 50 anni di età Miglioramento della
sensazione di benessere fisico e della qualità
della vita
117
Nel muscolo scheletrico la pratica regolare
dellesercizio fisico aerobico porta ad una
modificazione della composizione in fibre del
muscolo striato. E stato dimostrato laumento
delle fibre muscolari lente (rosse), del loro
contenuto in mitocondri, lo sviluppo di nuovi
capillari muscolari e laumento dellespressione
dei GLUT4. Lincremento della massa muscolare
associato alla riduzione della massa grassa
cambia la composizione corporea.
118
ATTIVITA AGONISTICA E DM1

• PERSONE SANE lesercizio fisico moderato
  comporta la riduzione della secrezione endogena
  di insulina e il concomitante incremento