Title: Vrednotenje terapevtske ekvivalence genericnih biotehnolo
1Vrednotenje terapevtske ekvivalence genericnih
biotehnoloških zdravil
- Klemen Naveršnik, Mojca Ploštajner, Iztok Grabnar
- Fakulteta za farmacijo
2Biotehnološka zdravila
- Humalin - prvi rekombinantni humani insulin
(dovoljenje za promet leta 1982) - Trg biotehnoloških zdravil raste zelo hitro (22
milijard leta 2002 43 milijard ocena za leto
2007) - Trenutno vrednost prodaje predstavlja 10 vse
prodaje zdravil, rast je bistveno hitrejša kot
rast klasicnih kemicnih zdravil - V ZDA ima dovoljenje za promet vec kot 50
biotehnoloških zdravil
3Biogeneriki
protein originator potek patenta biogeneriki (neregulirani trgi) indikacija
interferon alfa 2a Roferon (Roche) lt2005 Biopartners levkemija
interferon alfa 2b Intron A (Schering) lt2005 Reaferon (Sicor Biotech) hepatitis, levkemija, melanom, limfom
rh-HGH (somatropin) Genotropin (Genzyme), Humatrope (Lily) lt2005 Somategen-L (Sicor Biotech) pomanjkanje rastnega hormona
epoetin alfa Epogen (Amgen), Procrit (JJ) lt2005 Pliva, Dragon, Riketsuhou (Kirin), Chugai, Wockhardt anemija
rh-GCSF (filgrastim) Neupogen (Amgen) 2006 Keijiketsu (Kirin), Chugai, Teva, Genemedix nevtropenija ob kemoterapiji
hr-Insulin Humulin (Lilly), Novolin (Novo Nordisk) lt2005 LG Chemicals sladkorna bolezen
pegilirani interferon Pegasys (Roche), Pegintron (Schering) ?
urokinaza Abbokinase (Abbott) ? Tromboclear (Microbix)
4Proizvodnja biotehnološkega zdravila
- Priprava genetsko spremenjenega organizma
- Izbor optimalnega klona
- Priprava celicne linije
- Fermentacija
- Izolacija in cišcenje produkta
5Struktura proteinov
- Primarna
- Sekundarna
- Terciarna
- Kvartarna
- Glikozilacija
Aktivnost bioloških zdravil doloca njihova
konformacija
6(No Transcript)
7Glikozilacija
- Izoforme oblike istega proteina z razlicnim
vzorcem glikozilacije - Velika heterogenost zdravila
- Vpliv na imunogenost
- Vpliv na FK (izlocanje, porazdeljevanje)
- Vpliv na FD (vezava na receptorje)
- Biološko zdravilo je pogosto bolj ali manj
definirana zmes razlicnih oblik
8Biogenerik
- EUSimilar biological medicinal
productBiosimilar product - ZDAFollow-on biologic
Namesto bioequivalent se uporablja biosimilar ali
biocomparable
9Biogenerik
- Biotehnološka biološka zdravila (neglikozilirani
in glikozilirani rekombinantni proteini,
pegilirani proteini,fuzijski proteini,
monoklonska protitelesa)Biogeneriki - Biološka biološka zdravila(toksini, cepiva,
virusi, plazemski proizvodi, maticne celice,
tkiva in organi)Ni biogenerikov (koncni
proizvod je mocno odvisen od izhodnega materiala
in manj od proizvodnega procesa)
10Regulativa EU
- Guideline on similar biological medicinal
products (CHMP/437/04) - Biosimilarity, biotehnološka/biološka biološka
zdravila, Case by case approach - Guideline on comparability of medicinal products
containing biotechnology-drerived proteins as
active substance - Non-clinical and clinical issues (CPMP/3097/02)
- Quality issues (CPMP/BWP/3207/00/Rev 1)
- Comparability exercise, majhne razlike v
kakovosti, oz. identiteti so sprejemljive, ce so
utemeljene, klinicna študija primerljivosti, FK,
FD, surogatni marker
11Regulativa EU
- Product class specific guidelinesrh-GH, rh-EPO,
rh-insulin, rh-GCSF
12FK ? FD ? klinicni izid
Ucinkovina Surogatni marker Klinicni izid
somatropin IGF-1 rast
GCSF število nevtrofilcev krvna slika
interferon 25 oligoadenilat sintaza Koncentracija HCV
13Nivoji vrednotenja podobnosti
Fiz/Kem lastnosti Biološke lastnosti Študije na
živalih FK/FD študije na ljudeh Klinicne študije
Obcutljivost
Klinicni pomen
14Fizikalno/kemijske lastnosti
- Struktura
- Molekulska masa
- Naboj
- Velikost
- Hidrofobnost
- Imunološke lastnosti
- Glikozilacija
- Vsebnost
- Necistote
15Biloška aktivnost
- Vezava na receptorje in vitro
- Celicne kulture (KIRA kinase receptor
activation, PACE proliferacija/nekroza celic) - In vivo biološka aktivnost
16Predklinicni živalski modeli
- Akutna/subkronicna toksicnost
- Lokalna toleranca
- Imunogenost
- Študij na transgenih imunotolerantnih miših
17Klinicne študije
- Faza 1FK/FD na omejenem številu ljudi (klasicna
biološka uporabnost, surogatni marker) FK/FD
parametri - Faza 3
- Potrditev enake klinicne ucinkovitosti
- Potrditev varnosti
- Imunogenost (postmarketinška farmakovigilanca)
18Terapevtska ekvivalenca
- EMEA
- A medicinal product is therapeutically equivalent
with another product if it contains the same
active substance or therapeutic moiety and,
clinically, shows the same efficacy and safety as
that product, whose efficacy and safety has been
established. - FDA
- Drug products are considered to be therapeutic
equivalents only if they are pharmaceutical
equivalents and if they can be expected to have
the same clinical effect and safety profile when
administered to patients under the conditions
specified in the labeling.