POTPORA

1
POTPORA ŽUTOM TIJELU CRINONE GELOM
Velimir Šimunic
Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske
bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta
Sveucilišta u Zagrebu, Petrova 13
Brijuni, 2013.
2
Ovulacija i razvitak zametka
Adapted with permission from H. Reiss, ed,
Reproductive Medicine A-Z
2
3
Funkcija žutog tijela
P4 nmol/L
E2 Pg/ml
90
75

200

INHIBIN A


60
150

max. proizvodnja
45
100

30

50
15
WINDOW OF IMPLANTATION

dani LF
14
16
17
18
19
20
21
22
23
24
26
25
27
28
15
FOLIKULO- LUTEALNA TRANZICIJA
LUTEO- FOLIKULARNA TRANZICIJA
ŽUTO TIJELO
2. VAL FOLIKULOGENEZE
4
Faza žutog tijela - endometrij
EMD Serono, INC SRBI Mice Embryos
4
5
Faza žutog tijela - endometrij
EMD Serono, INC SRBI Mice Embryos
5
6
Progesteron genomski i negenomski efekt

• smanjuje broj ER ali i P4R
• inhibira aromatazu, MMP, PAI-1
• potice 17ßHSD i sulfotransferazu
• održava integritet lizosoma
• utjece na ravnotežu NK-cells i NF-kB
• održava ravnotežu citokina TGF-ß TNF-?, IL

• inhibira kontrakcije, kompetentnost cerviksa
• kontrolira imuni odgovor
• transformira endometrij u sekrecijski
• povisuje receptivnost endometrija

7
Funkcija žutog tijela i luteoliza
LH/HCG
PRL
oksitocin
TNF-?
IL-1ß
TIMPS
MMP
muralna granuloza
LH/HCG R
teka luteinske st.
VLS G. St.
T St.
MLS
granuloza luteinske st.
Progesteron P4 25-50mg/dn
?6x
ekspresija STAR/P450scc/3ßHSD
NO
Estradiol E2
BCL-2
VEGF
Inhibin - A
PGF2?
endotelin
endotelne St.
CL luteoliza
? 12-14 dana ? reduciran odgovor na HCG/LH ?
PGF2? / Endotelin / BCL-2 / TNF-? / MMP ?
apoptoza autofagocitoza DNK fragmentacija
8
Slaba funkcija žutog tijela (CL) nereceptivan
endometrij
Slaba funkcija CL
Nereceptivan endometrij

• hormoni u FF FSH, E2
• folikulo-luteinska tranzicija
• razina LH
• expresija RLH
• kolesterol / StAR p.
• steroidogeneza
• angiogeneza - VEGF
• - angiopoetini
• ovarijska rezerva
• LH pulzatilnost
• proizvodnja P4, E2, Inh. A.
• - FR, PgS, Oxyt.

• razina P4, E2, A.
• expresija receptora
• angiogeneza
• biosignali citokini, FR
• ß 3 integrin
• IGFBP-1, HB EGF
• IL-1 / 11, TNF-?
• LIF
• expresija HOXA 10/11
• pinopodi
• sinkroni dijalog E-E

• IVF ? 50 žena glandulo-stromalna asinkronija

9
Slaba funkcija žutog tijela nereceptivan
endometrij
Slaba funkcija CL
Nereceptivan endometrij

• CL insufic. - 6

CL insuficijencija

• stimulacija ovulacije
• visoki FSH, E2
• LH P4
• rana luteinizacija
• agonisti/antagonisti
• inhibicija LH
• brojni folikuli CL
• aspiracija folikula
• multiple punkcije
• manjak granuloze
• nenormalna F-L tranz.

• endometritis
• endometrioza
• hidrosalpinks
• miom
• PCOS
• adenomioza
• polip endometrija

• CL ? nagli porast P4 kratko- nagli pad P4

10
Kako poboljšati receptivnost endometrija?

• endoskopske operacije tube, endometrioza, miom
• lijecenje upale
• mršavljenje
• dodatni lijekovi
• ag GnRH
• metformin
• imunoglobulini
• kortikosteroidi
• heparin
• recomb. LIF
• biopsija endometrija

• hormonska pomoc CL P4, HCG, E2

11
Kada potpora / nadomjestak žutom tijelu
receptivnost endometrija
POTPORA

• insuficijencija CL prirodni ciklus
• stimulacija ovulacije
• indukcija ovulacije
• medicinski pomognuta oplodnja
• AIH / ITI / AID uz stimulaciju ovulacije
• IVF
• ICSI
• krio ET / FET

NADOMJESNO LIJECENJE

• IVF/ICSI uz donaciju oocita
• krio ET nakon IVF-a uz donaciju oocita

12
Potpora žutom tijelu PŽT stimulacija
ovulacije za IVF/ICSI

• Progesteron P4
• Progesteron i estradiol P4/E2
• Humani korionski gonadotropin HCG
• parenteralno
• rizik hiperstimulacije jajnika OHSS
• rizik lažne biokemijske trudnoce

13
Potpora žutom tijelu PŽT evidence based
USPOREDBA DOGAÐAJ OR
HCG/placebo OPR 2,38 (1,32-4,29) P4/placebo O
PR 1,34 (1,01-1,79)
HCG/P4 OPR 1,12 (0,91-1,85) HCG/P4 OHSS 3,
06 (1,59-5,86)
P4 vag/P4 IM OPR 0,91 (0,74-1,13)
P4 vag/P4 IM ab.spont. 0,94 (0,3-3,1)
E2P4/samo P4 CPR 1,19 (0,74-1,90)
Cochrane SR, 2004-2011.
14
Patofiziologija funkcije CL potpora HCG-om

• multipla CL neprirodan manjak granuloze
• postreceptorski gubitak LH/HCG signalizacije
• reduciran odgovor na HCG
• umanjena proizvodnja VEGF neovaskularizacije
• potrebne visoke doze HCG ponavljanje
• dugacak poluživot HCG-a 10 dana

15
Potpora žutom tijeluHCG ponavljano
UZV
HCG
HCG
HCG
HCG
HCG
HCG
test
HCGlt100 i.j.
lažna biokemijska tr.
-2
0
5
10
14
21
OPU
ET
M
5tj.am.
16
Potpora žutom tijelu PŽT uz stimulaciju
ovulacije za IVF/ICSI
Progesteron P4
intramuskularno
vaginalno
oralno mikronizirani

• ucinkovito
• bolno
• moguc apsces
• alergije
• plucne kompl.

• niža ucinkovitost
• sistemske nuspojave
• metaboliti
• rizik kolestaze
• nepouzdana
• transformacija E

• ucinkovito
• ? endometrij ciljno
• prihvatljivo
• lokalne
• nuspojave

oralno didrogesteron

• nedovoljno
• ispitan?

17
Potpora žutom tijelu progesteronom optimalna
doza i nacin primjene
1.
Progesteron vaginalno

• Crinone 8 vaginalni gel (90 mg)
  jednokratno/dvokratno
• Utrogestan mikron. Progesteron ? 3x200
  mg/dnevno
• Endometrin tabl. ? 3x100 mg/dnevno
• P4 prsten

2.
Progesteron oralno

• Utrogestan 3x200 mg/dnevno
• Duphaston 20-30 mg/dnevno

3.
Progesteron I.M.

• 50 100 mg/dnevno

• OPR
• dan HCG-a 20,8
• OPU 22,7
• ET 23,6

• pocetak 24-48h od aspiracije (max. 3 dana)
• trajanje 6-10 tjedana

18
Što je CRINONE 8?

• bio-adhezivni vaginalni gel
• mikronizirani progesteron
• uljno-vodena emulzija
• prethodno napunjen aplikator
• 1,125 g gela 90 mg progesterona
• diosgenin iz Meksickog yam-a
• lipofilna suspenzija
• sadrži policarbofil bio-adhezivni polimer
• 3-4 dana u rodnici
• stabilan i netoksican

19
Izravan ucinak progesterona

• Direct delivery from vagina to uterus
• First-pass uterine effect

1 hour
2 hours
3 hours
Time
4 hours
Penzias AS Alper MM. Repro BioMed Online 2003
20
Razina progesterona u endometriju i krvi
ng/ml
ngP/mg protein
Razina u serumu
Razina u endometriju
plt0,05
plt0,05
80
16
70
14
69,7
60
12
11,5
50
10
40
8
30
6
20
4
10
11,9
2
1,4
Vag. P
IM P
Vag. P
IM P
Milles, FS, 1994.
21
Potpora žutom tijelu u IVF-u metaanaliza
9 istraživanja - usporedba
IMP4 50 mg
Crinone 8 vag. gel
Utrogestan vag. 3x200 mg
CPR 0,91 (CI 0,74-1,13)
USPOREDIV UCINAK
OPR 0,94 (CI 0,71-1,26)
Zarutskie, FS, 2009.
IMP4 /Crinone 1 ili 2x dnevno
ISTI EFEKT
IMP4 /Crinone 1x dnevno
Dal Prato i sur. Repr.Bio.On., 2008.
Yanushpolsky, et al. Fert. Steril., 2008.
22
Podjednako ucinkovit kao im. progesteron u
potpori žutom tijelu u IVF-u
22
23
Podjednako ucinkovit kao im. progesteron u
potpori žutom tijelu tijekom u IVF-u
23
24
Vece stope implantacija i klinickih trudnoca u
usporedbi s Utrogestanom
24
25
Jedini vaginalni progesteron s jednokratnim
dnevnim doziranjem
25
26
Pomoc žutom tijelu metaanaliza 7 RCT

• usporedba razlicitih vrsta P4 u IVF-u

Study ID CPR OR (95 CI) Weight
Doody KJ 1,01 (0,80-1,29) 51,79 Gaber
S 1,41 (0,84-2,35) 9,71 Simunic V 1,09
(0,65-1,81) 11,32 Kleinstein J 0,84
(0,54-1,32) 16,71 Ludwig M 1,74
(0,74-4,08) 3,27 Ng E 0,71
(0,22-2,25) 2,73 Tay PY 1,08
(0,48-2,41) 4,48 Overall (I-squared0,0
p0,671) 1,05 (0,88-1,25) 100
1
1
10
Polyzos, FS, 2010.
27
Pomoc žutom tijelu metaanaliza 4 RCT

• usporedba P4 gel / mikroniz. tbl.

Study ID CPR OR (95 CI) Weight
Gaber S 1,41 (0,84-2,35) 23,68 Simunic
V 1,09 (0,65-1,81) 27,60 Kleinstein
J 0,84 (0,54-1,32) 40,75 Ludwig M 1,74
(0,74-4,08) 7,97 Overall (I-squared0,0
p0,671) 1,12 (0,86-1,45) 100,00
1
1
10
gel
vaginalete
Polyzos, N. Et al. Fert. Ster., 2010.
28
Pomoc žutom tijelu Crinone / i.m. progesteron

• 474 pacijentica lt 40 g.

IVF rezultat Crinone 8gel P4 i.m. 50 mg.
Porodaja 51,7 45,4 Spontani
ab. 4,7 6,3
statisticki znacajno
Silverberg, K. Fert. Steril, 2012.
29
Usporedba razlicitih oblika P4 potpora CL u IVF-u
VECINA STUDIJA I METAANALIZA
IMP/P4 vag. Gel / P4 mikr. vag. Endometrin / P4
prsten / DIDRO
Podjednaki uspjeh OPR / Ab. spont.
Yanushpolsky Kahramani Khan Dal Prato
Gibbons Schoolcraft Tay Karande Genesk Doddy
Lan Geber Ng Ludwig Polyzos Canic

• svi oblici P4, put primjene, dozaža i trajanje ?
  isti LBR
• samo koterapija ag GnRH poboljšanje uspjeha ?
  OR 1,19

van Linden, Cochrane SR, 2011.
IMP4 bolji od Crinona / uz antag GnRH
Kaser Propst Bahceci
Crinone bolji od IMP4 ili Utrogestana
Wang Silverberg Zarutskie
30
Pregnancy rates in ART
Pregnancy Rates
Fresh IVF-ET
Yanushpolsky et al, n 215
donor egg
Gibbons et al, n 72
FET
Lan et al, n 200
Fresh IVF-ET
Simunic et al, n 266
0
10
20
30
40
50
Percentage ()
Yanushpolsky E et al. Fertil Steril 2008 Gibbons
WE et al. Fert Steril. 1998. Lan VTN. Repro
BioMed Online. 2008. Simunic V et al. Fert
Steril. 2007
ongoing pregnancy clinical pregnancy
30
31
Kontroverze o potpori CL vag. gel/IMP4
Niža razina P4 u serumu isti endometrij i CPR
P4 u krvi endometrij CPR
P4 gel 1/2x dnevno 35-60 nmol/L
90 100 In phase
isti
IMP4 100 mg 200 nmol/L
Gibbons, FS, 1998. Toner, HR, 2000.
Visoki odnos E2/P4 u fazi CL viši CPR
Dodatak E2 ne povisuje uspjeh 11 studija /
2524 pacijentice
Engnan, FS,2008. Serna, FS,2008. Kolibianakis,
Cochrane,2008.
32
Znacajno vece zadovoljstvo pacijentica s lijekom
Crinone nego s im. progesteronom
32
33
Znacajno vece zadovoljstvo pacijentica s lijekom
Crinone nego s drugim vaginalnim progesteronskim
pripravcima
33
34
Znacajno vece zadovoljstvo pacijentica s lijekom
Crinone nego s drugim vaginalnim progesteronskim
pripravcima
34
35
Zadovoljstvo pacijentica s potporom CL
100

Indeks zadovoljstva
10
C
90
9
DDG
8
P4V
80
70
Canic, 2013.
60
50
40
30
20
10
CRINONE
DIDRO po
UTRO vag
UTRO po
IMP4
Šimunic, metaanaliza,2013.
36
Ucestalost spontanih pobacaja nakon IVF-a
usporedba

25
20
18,2
17,4
17,1
16,7
16,4
15
10
5
IMP4
CRINONE
UTRO/V
CRINONE
DIDRO
Yanushpolsky,2008/2010.
Šimunic,2007/2013.
37
Kontraindikacije za uporabu Crinone 8 gela

• alergije na progesteron ili sastojke gela
• rizik VTE
• krvarenje iz uterusa (suspektno)
• oštecena jetra
• rak (ili sumnja) dojke, uterusa ili jajnika

38
Nuspojave uz potporu CL usporedba
subjektivno/objektivno
smetnja utrog/po utrog/vag IMP4 DIDRO
CRINONE
mucnina 25 5 18 8 1 vrtoglavica 16
5 17 7 1 glavobolja 9 6 12
7 3 mastodinija 6 5 12 9 2 abd.
bol 3 4 4 2 0 perineal.iritac. - 14
- - 8 svrbež vag. - 28 -
- 16 crvenilo vag. - 25 -
- 18 upala vag. - 18 -
- 13 nakupljanje clumping - 10 -
- 26 curenje - 29 - - 7 Ø spolni
odnos 15 32 17 13 44
UKUPNO 22,6 51,5 62 15 18,3
IMP4 ? lokalna bol 65 / upala-apsces 5
Šimunic, metaanaliza,2013.
39
Kada zapoceti potporu CL?
Zakljucak svjetske literature prerani pocetak
ubrzana maturacija endometrija
OPTIMALNO 24 do 48 sati nakon aspiracije oocita
(OPU)
40
Koja je optimalna doza lijekova potpore CL?

• HCG 1500 i.j./dnevno svaka 3 dana
• P4 IM 50 mg/dnevno svakodnevno
• Utrogestan per os slabiji ucinak na endometrij
  (ne preporucuje se)
• Utrogestan vaginalno 600 mg/3x 200dnevno /
  svakodnevno
• Didrogesteron per os 30 mg (3x10 mg dnevno)
  svakodnevno
• Endometrin vaginalno 200-300 mg (2-3x100 mg)
  dnevno svakodnevno
• Crinone gel 90 mg vaginalno jednokratno
  svakodnevno
• za FET iste doze / donacija oocita dvostruka
  doza
• nije potrebo odredivati P4 u krvi

Yaniskipolsky,2011.
Alsbjerg,2012.
41
Potpora CL u MPO dodatni lijekovi
Usporedba dogadaj OR
E2P4 / samo P4 CPR 1,19 (0,74-1,90) E2P4 /
samo P4 OPR 1,37 (0,81-2,30)
E2
KO RTI KO STE RO IDI
DXMP4 / samo P4 CPR 1,16 (0,94-1,44) DXMP4 /
samo P4 CPR 1,50 (1,05-2,13) (samo IVF)
Ag GnRHP4 / samo P4 LBR 1,19 (5-32)
(single) 19 Ag GnRHP4 /samo P4 LBR 1,18
(8-28) (mult.) 18
ag Gn RH
van den Linden, Cochrane DSR, 2011.
42
Cešce i ranije krvarenje uz Crinone u odnosu na
IMP4
40-60
P4
C
25
IMP4
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
5 tj.
6 tj.
OPU
Pauzias, RBMO, 2003. Yanuskpolsky, 2008, 2011.
Cešce krvarenje u fazi CL ne umanjuje OPR

• uz P4 vag. (gel) dvostruko cešce LPB i ranije 5
  dana

• u ciklusima IVF s trudnocom ? ista ucestalost

• LPB ne utjece na uspjeh IVF-a

• dodatak E2 (uz P4 gel) manje LPB ali isti OPR

Yanushpolsky, 2011.
42
43
Krvarenja LPB u fazi CL prije HCG testa
ciklusa
CRINONE
80
IMP4
71
70
65
60
50
42
40
33
30
27
20
10
6
Yanushpolsky, 2008.
Dal Prato, 2008.
Propst, 2001.
Vaginalno krvarenje u FCL
44
Ucestalost ranih krvarenja uz trudnocu podjednaka
pacijentice
60
P4 vag. gel
IMP4
54,5
50
40
38,1
33,2
30
25,7
20
21,9
18,6
10
sve
ne TR
TR
sve
ne TR
TR
Yanushpolsky, FS, 2011.
45
Vaginalno krvarenje prije utvrdene trudnoce

• The only clinically significant side effect
  observed in the Chinese study was vaginal
  bleeding (44) before day 14 after embryo
  transfer
• Similar finding (42) was observed in Western
  population
• (Yanushpolsky et al 2007)

Crinone 8 IM Progesterone P
Bleeding rates before the first pregnancy test 42 27 0.02
Ongoing pregnancy rates 47.6 46.3 0.84
Yanushpolsky et al. Fert Steril. 2008/2011.
45
46
Krvarenje u ranoj trudnoci
IVF-ET
60
50
542
40
421
30
of Patients
271
20
10
152
0
Crinone 8(progesterone gel) (n105)
IM Progesterone (n110)
IM Progesterone (n217)
VaginalSuppositories (n100)
1. Yanushpolsky E et al. Fertil Steril.
200889485-487 2. Richardson TA et al. Fertil
Steril. 2001S167.
46
47
ZAKLJUCCI

• Crinone vaginalni gel je pouzdana pomoc CL

• jednako ucinkovit HCG-u, P4 i.m.
• bolja ucinkovitost od P4 oralno
• jedini preparat jednokratna dnevna primjena
• pacijentice su znacajno zadovoljnije nego kod
  primjene
• drugih preparata
• 30 pacijentica ima zanemarive lokalne nuspojave
• pocinje se 24-48 sati nakon ASP. kroz 6 tj.

• Crinone gel treba biti prva linija lijekova za
• pomoc CL