Apresenta

1
(No Transcript)
2
Ana Paula Pfitscher Cavalheiro André Luís Alves
Fraga Elisa Schneider Fernanda Caraver Fernanda
de Araújo Weber
3
CLÍNICA
CLÍNICA
CLÍNICA
4
DESCRIÇÃO
DESCRIÇÃO
século XVIII década de 80 (patogênese mol.)
tendência herdada para o desenvolvimento de
inúmeros pólipos colônicos, com predisposição
para malignização
? 7 36 anos (16) ? 34 43 anos (39) ? 93
tem CA aos 50a
5
PADRõES DE HERANÇA E PREVALÊNCIA
PADRõES DE HERANÇA PREVALÊNCIA
desordem autossômica dominante
penetrância ? 100 aos 40 anos, com
expressividade extremamente variável
até 1/3 dos afetados não possuem HF
130.000 casos/ano nos EUA Prevalência ?
judeus Ashkenazim 6 (até 28 se H.F.)
independe de sexo e raça
6
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
doença pré-maligna, onde 1 ou pólipos progridem
de displasia para câncer nos portadores não
tratados
fenótipos ? FAP clássica ? FAP atenuada
? Síndrome de Gardner ? Síndrome de Turcot
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SINTOMATOLOGIA
SINTOMATOLOGIA
sangue rutilante às evacuações
diarréia / constipação, sem outras causas
dor em cólica na região gástrica
distensão abdominal
perda de peso
astenia
malignidade
manifestações extra-colônicas.
? Síndrome de Gardner
8
MANIFESTAÇÕES EXTRA-COLÔNICAS
MANIFESTAÇÕES EXTRA-COLÔNICAS
pólipos gástricos ? baixo potencial de
malignidade ? adenomatosos no antro (10 dos
pacientes com FAP) ou hamartomatosos nas gl.
fúndicas (50)
pólipos adenomatosos do intestino delgado ? 50
90 dos pacientes com FAP ? 2º e 3º porções do
duodeno (papila maior) ? malignização em 14 a
21 ? obstrução do ducto pancreático -
pancreatite
9
osteomas ? crescimentos ósseos crânio e
mandíbula ? geralmente não malignizam
anormalidades dentárias ? Atraso na dentição,
ausência congênita de 1 ou mais dentes, dentes
supranumerários, cistos dentários e odontomas
? 17 vs 1-2
10
hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da
retina (HCEPR) ? lesões benignas, discretas,
planas e pigmentadas, com despigmentação
circunjascente ? múltipla/bilateral vs
única/unilateral ? Gardner
lesões cutâneas benignas ? cistos epidermóides
e fibromas ? qualquer localização
11
tumores desmóides ? proliferações de
miofibroblastos em matriz de colágeno em 10 dos
pacientes (risco 852 X gt se FAP) ?
relacionados ao APC mesmo se esporádicos ?
causa importante de mortalidade ?
intra-abdominais ou murais ? após cirurgias ou
traumas ? benignos não metastatizam, porém
comprimem, obstruem ou invadem, causando grande
morbidade ? 11 de toda a mortalidade dos
pacientes com FAP
12
massas adrenais ? 7 13 dos pacientes
hepatoblastomas ? crianças de 0 a 7 anos
síndrome Marfan-like (?)
cânceres extra-colônicos ? CA duodenal ? CA
gástrico risco 10 X gt se FAP 50 dos
orientais vs 0,5 dos ocidentais ? CA de
tireóide 2, mulheres, 28 anos (12 62)
13
FAP ATENUADA
FAP ATENUADA
lt 100 pólipos, sincrônicos ou metacrônicos
localização mais proximal no cólon
média de 50 55 anos no diagnóstico de CA
pode ter manifestações extra-colônicas, mas
desmóides e HCEPR são raros
HF freqüentemente é mista
14
SÍNDROME DE GARDNER
SÍNDROME DE GARDNER
discute-se se constitui-se em outra entidade
polipose adenomatosa colônica (e, às vezes,
gástrica ou do delgado), osteomas craniofaciais,
tumores de tecidos moles (cistos epidermóides,
fibromas e tumores desmóides) e HCPER
CA de tireóide 100 X gt que população
15
SÍNDROME DE TURCOT
SÍNDROME DE TURCOT
rara
tumor cerebral primário com múltiplos adenomas
colo-retais
normalmente tumores malignos, principalmente
meduloblastomas
16
AS BASES MOLECULARES
AS BASES MOLECULARES
AS BASES MOLECULARES
17
O GENE APC
O GENE APC

• está no cromossoma 5q21-22
• possui 15 exons
• seus 8532 pb codificam uma proteína de 2844 aa
• o exon 15 é o maior, correspondendo a ¾ da região
  codificadora

18
A PROTEÍNA APC
A PROTEÍNA APC

• ocorre em diversas formas, podendo ter entre 90
  a 300 KDa.
• forma homo e heteroligômeros
• está presente em diversos tecidos humanos em
  células epiteliais e mesenquimais.

19
A PROTEÍNA APC
A PROTEÍNA APC

• encontra-se no citoplasma acumulada nas regiões
  marginais ou subapicais.
• em células como o fibroblasto, céls mamárias e
  colo-retais, está também numa pequena região do
  núcleo, o nucléolo.
• tem localização diferente em células da mesma
  linhagem.

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FUNÇÃO DA PROTEÍNA APC
FUNÇÃO DA PROTEÍNA APC

• a sua principal função é como supressora tumoral
• liga-se a uma proteína citoplasmática, a
  ?-catenina, participando nas aderências celulares
  e na transcrição do DNA
• participa da mitose na junção do fuso mitótico e
  na regulação da divisão do centrômero

21
A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC
A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC

• normalmente, na falta de um sinal extracelular, a
  proteína APC se liga à proteína citoplasmática
  ?-catenina.
• essa ligação proporciona a destruição
  intracelular da ?-catenina.

22
A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC
A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC

• O bloqueio da destruição (via Wnt) deixa a
  ?-catenina livre podendo ter 2 destinos
• Com a ?-catenina, liga-se à caderina, uma prot
  transmembrana, e faz a aderência intercelular.
• Com o TCF, ela entra no núcleo e ativa os genes
  que promovem a proliferação celular ou inibição
  da apoptose.

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O APC E A ?-CATENINA
O APC E A ?-CATENINA

• Normalmente, a expressão da ?-catenina é maior
  nas criptas e ? à medida que a cél amadurece.
• Já a presença do APC é maior nas vilosidades.
  Esse aumento impede a proliferação celular e
  favorece a diferenciação.

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A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC
A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC

• Então...
• A ativação da ?-catenina por falta da proteína
  APC (que está mutada) resulta num aumento das
  células proliferativas e numa diminuição da
  diferenciação.

25
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC

• Além do defeito na proteína APC (que resulta em
  acúmulo de ?-catenina), muitas células cancerosas
  do colo têm o número errado de cromossomos.
• O APC está envolvido na estabilidade do
  cromossomo e na mitose.

26
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC

• A proteína APC, na metáfase, interage com os
  microtúbulos e com a prot. EB1, associando-se ao
  cinetócoro.
• Células com APC mutante têm muitos microtúbulos
  que falham em se conectar aos cinetócoros,
  resultando em defeitos na segregação cromossômica.

27
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC

• Então...
• O APC tem uma dupla função na mitose ligar
  apropriadamente o fuso mitótico ao cinetócoro e
  regular a divisão do centrômero quando ele
  interage com a proteína tubulina.
• Defeitos causam alterações numéricas
  (não-disjunções) e estruturais (translocações).

28
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC
A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC
29
PATOGÊNESE
PATOGÊNESE

• Pacientes com mutações no APC presentes desde o
  nascimento não desenvolvem necessariamente câncer
  colo-retal.
• Há simplesmente um risco muito maior para essas
  pessoas do que para a população em geral.
• O ambiente influencia, como por ex., a
  alimentação (alta ingesta de lipídios).

30
PATOGÊNESE
PATOGÊNESE

• O APC seria um sentinela da proliferação do
  epitélio, mantendo um número constante de células
  em renovação.
• Se outras mutações potencialmente cancerígenas
  ocorrerem antes de uma mutação no APC, elas não
  iniciam eficientemente o processo neoplásico.

31
PATOGÊNESE
PATOGÊNESE

• A propensão para a ocorrência de neoplasia não é
  devida apenas ao acúmulo de mutações, sendo mais
  importante a ordem em que elas ocorrem.

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PREFERÊNCIA PELO EPITÉLIO COLO-RETAL
PREFERÊNCIA PELO EPITÉLIO COLO-RETAL

• Embora o APC seja amplamente expresso (ex.
  pâncreas, pulmão, rim, mamas), ele pode funcionar
  como sentinela apenas no colo.
• Em outras células, a sua função pode ser
  redundante ou menos importante, onde diversos
  genes fazem o papel de sentinela.

33
MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR
MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR

• Hipótese de Knudson (dos dois eventos)
• Outras hipóteses sugerem que não são necessárias
  duas mutações no APC para iniciar o crescimento
  tumoral. São elas
• Função Dominante Negativa
• Haploinsuficiência

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HIPÓTESE DE KNUDSON
HIPÓTESE DE KNUDSON

• Foi formulada em 1971 para explicar a formação do
  retinoblastoma hereditário.
• Seria a ocorrência de uma segunda mudança
  genética em genes supressores tumorais de
  cromossomos que já possuem um primeiro evento por
  hereditariedade
• Isso causa perda de função do gene e conseqüente
  formação de tumor.

35
HIPÓTESE DE KNUDSON
HIPÓTESE DE KNUDSON

• Entretanto, é relativamente raro encontrar
  células tumorais no CCR com ambos alelos APC
  nulos.

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FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA
FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA

• O alelo mutante interferiria na ação do alelo
  normal.
• Esse fenômeno ocorre em proteínas multiméricas,
  como o APC.
• Entretanto, esse modelo não explica a presença do
  segundo evento.

37
FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA
FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA
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EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA
EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA

• O efeito de haploinsuficiência ocorre quando a
  quantidade total do produto gênico é crucial na
  determinação do fenótipo.
• Os 50 produzidos pelos indivíduos heterozigotos
  não seriam suficientes para o funcionamento
  normal.
• É possível que a tumorigênese ocorra somente se
  os níveis de APC desçam até certo limiar.

39
EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA
EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA

• Normalmente, uma cópia do APC é suficiente para
  manter níveis de proteínas acima do limite para
  que ocorra um crescimento anormal celular.
• Entretanto, em momentos específicos como num
  rápido crescimento ou reparo celular, um único
  alelo normal não seria capaz de produzir
  suficiente quantidade de proteínas normais
  (apenas ¼ dos dímeros seriam completamente
  normais).

40
MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR
MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR

• Provavelmente, todas as possibilidades descritas
  por essas hipóteses contribuem em parte para a
  formação do tumor, não sendo nenhuma
  completamente falsa.

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MUTAÇÕES
MUTAÇÕES
MUTAÇÕES
42
MUDANÇAS GENÉTICAS NA FAP E CCR
MUDANÇAS GENÉTICAS NA FAP E CCR

• oncogene (KRAS)
• genes supressores tumorais (APC, SMAD4, Tp53)

Fodde, 2002
43
GENE APC
GENE APC

• desencadear a cascata de eventos que
  eventualmente levam a transformação maligna no
  intestino grosso
• inativação do gene APC é geralmente um dos
  eventos mais precoces na tumorigênese colo-retal
• heterozigose (perda na região 5q21)

Fodde, 2002 Chapelle, 1998 Smith, 2000
44
ATÉ 1996...
ATÉ 1996...

• 737 mutações no gene APC
• ? 332 são germinativas (ocorrência de FAP)
• ? 402 somáticas (transformação maligna dos
  adenomas)

Beroud, 1996 Sieber, 2000
45
TIPOS DE MUTAÇÕES
TIPOS DE MUTAÇÕES

• formação de uma proteína APC truncada (com perda
  de função)
• ? mutação nonsense (30)
• ? mutação frameshift (68)
• ? maioria ocorre na primeira metade da
  região codificadora do gene

Chapelle, 1998
46
LOCAIS DAS MUTAÇÕES
LOCAIS DAS MUTAÇÕES

• Mutações germinativas ? 2 códons hotspots 1061
  e 1309
• Mutações somáticas ? 2 códons hotspots 1309 e
  1462
• Mutation Cluster Region (MCR) entre 1284 e
  1580 do gene

Sieber, 2000
47
CÓDON 1309
CÓDON 1309

• repetição AAAAG
• evento mutacional a deleção de 5 pb ? stop códon
  logo após a deleção
• 7 eventos mutacionais seqüência mutada (não se
  sabe qual é a origem da mutação, e se
  condiciona que cada evento possa ser diferente
  de um tumor para outro)
• códons 1308, 1307 ou 1306

The APC database
48
CÓDON 1061
CÓDON 1061
repetição AAAAC. evento mutacional deleção de
5 pb ? stop códon logo após a deleção. 4
diferentes eventos mutacionais seqüência
mutada.
The APC database
49
MUTAÇÕES GERMINATIVAS
50
MUTAÇÕES GERMINATIVAS
MUTAÇÕES GERMINATIVAS

• causadoras da FAP
• fenótipos que diferem
• ? penetrância,
• ? severidade dos pólipos
• ? expressão de características extra colônicas
• gt dos pctes com FAP ? mutações germinativas na
  extremidade 5do gene APC

51

• 2 HOTSPOTS
• ? códon 1309 ? 17
• ? códon 1061 ? 11
• 95 são frameshift (67) ou nonsense (28)

Sieber, 2000
52
HOTSPOTS
HOTSPOTS
1061 1309
53
MUTAÇÕES SOMÁTICAS
54

• existência em adenomas de pacientes tanto FAP /
  não FAP
• ? inativação do gene APC por duas
  mutações esteja geralmente envolvida no
  desenvolvimento do adenoma
• adenoma ? carcinoma avançado é associado
• ? c/ perda de heterozigose (LOH)
• ? inativação de múltiplos genes
  supressores de tumor (mutação e LOH)

55

• Importante !!!
• ? mutação de ambos alelos do APC
• ? passo inicial na tumorigênese colo-retal no
  FAP
• ? APC pode ser classificado como um gene
  sentinela

Katou, 1998
56
MUTAÇÕES DA ? CATENINA E APC
57

• mutações ambos APC ou ?-catenina ?tumorigênese
• não há evidência de que mutações germinativas da
  ?-catenina predispõem tumores colo-retais
• ? alguns cânceres de intestino apresentam
  mutações no exon 3 da ?-catenina sem terem
  mutações no APC

58

• sugerem que mutações na ?-catenina possam
  substituir parcialmente as mutações no APC, mas
  mutações adicionais são necessárias para que o
  adenoma com mutação na ?-catenina progrida para
  carcinoma

Sieber, 2000
59
CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO
CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO
CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO
60

• correlações sÍtio de mutação e fenótipo, não se
  explica toda a variação observada
• grande variação clínica observada entre os
  portadores de alguma mutação do APC, mesmo entre
  membros da mesma família
• interação entre genética e fatores ambientais

Chapelle, 1998 Fodde, 2001
61
CORRELAÇÕES BEM ESTABELECIDAS
CORRELAÇÕES BEM ESTABELECIDAS

• FAP atenuada
• ? relacionada com mutação na porção 5 (5para
  o códon 158), exon 9
• ? extremidade distal 3do gene APC

Solomon, 2002
62

• FAP clássica
• ? mutação freqüente códon 1309
• ? associada c/ elevado nº adenomas colônicos
  em idade precoce (média de idade de 20 anos)
• ? mutações entre os códons 168-1580 (excluindo o
  1309)
• ? apresentam sintomas numa média de idade de
  30 anos
• ? mutação 5do códon 168 e 3do códon 1580
• ? se apresentam com uma idade média de 52
  anos

Freidl, 2001
63

• Características extra-colônicas
• ? osteomas e cistos epidermóides ?
  significativamente freqüentes mutações nos
  códons 1395-1493
• ? hepatoblastoma e câncer cerebral ? observado
  apenas nos pctes c/ mutação entre os códons
  457-1309

Wallis, 1999
64

• ? HCPER ? associada c/ mutação entre os códons
  463-1387
• ? ausência de HCPER ? associada c/ mutações
  entre os códons 1444-1578
• ? câncer de tireóide ? mais relacionado c/
  mutações na porção 5do códon 1220

Olschwang, 1993 Caspari, 1995 Cetta, 2000
65

• ? tumores desmóides ? mais freqüentes em
  mutações códons 463-1580. Foram achados em
• ? 20 dos pacientes c/ mutação na porção 5do
  códon 1444
• ? 49 dos c/ mutação na porção 3do códon 1444
• ? 61 dos c/ mutação entre os códons 1445-1580

Friedl, 2001
66
(No Transcript)
67
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO
68
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO

• Diagnóstico Precoce
• ? detecção, prevenção e tratamento antecipados
  do câncer
• ? tranqüilização de um paciente sem pólipos

69
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO CLÍNICO

• anamnese
• ? maioria é assintomática, pode haver perda de
  sangue oculto
• ? Diarréia, dor abdominal, hematoquezia,
  história familiar de polipose ou câncer de
  cólon.
• exame físico
• ? abdome, pele e mucosas
• ? exame de fundo de olho HCPER diagnóstico
  precoce

70
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO CLÍNICO

• sigmoidoscopia flexível
• ? primeiro teste usado para determinar a parte
  distal do cólon
• ? permite determinar a presença de pólipos ou
  câncer
• ? permite realização de biópsia para exame
  microscópico

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO CLÍNICO

• colonoscopia
• ? permite a visualização de um segmento maior
  do cólon
• ? permite a realização de biópsia para exame
  microscópico
• enema baritado
• ? solução de bário é inserida no cólon como
  enema, permitindo o delineamento e a
  visualização dos pólipos à radiografia
• ? não deve ser realizado em gestantes devido ao
  risco de radiação ao feto

72
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
73
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO CLÍNICO

• Outras características podem ser sugestivas de
  FAP clássica ou FAP atenuada
• ? pólipos gástricos, pólipos adenomatosos
  duodenais, osteomas, anormalidades dentais,
  HCEPR

74
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• indicações
• ? diagnóstico precoce de membros de famílias de
  alto risco
• ? confirmação de diagnóstico de FAP em pacientes
  com achados equivocados
• ? indivíduos com menos de 100 pólipos
  adenomatosos e um diagnóstico duvidoso de FAP

75
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• dificuldades
• ? extensão do gene mutações dispersas
• ? famílias que possuem mutações próprias
• os testes são realizados no DNA extraído de
  células brancas de uma amostra de sangue
• os principais métodos são o Seqüenciamento do
  Gene, o Teste da Proteína Truncada e a Análise de
  Ligação

76
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• seqüenciamento do gene
• ? técnica usada para detectar alteração da
  seqüência do gene APC
• ? é o método mais preciso
• ? sensibilidade de 95

77
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• teste da proteína truncada
• ? também chamado de teste da proteína
  sintetizada in vitro
• ? detecta a proteína APC prematuramente truncada
  (é altamente específico para a detecção de
  códons de parada)
• ? é o melhor teste para FAP
• ? sensibilidade de 80
• ? custo de U 750 ou U 500
• ? limitação não detecta mutações que não sejam
  de terminação de tradução

78
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• análise de ligação
• ? indivíduos de uma família que herdaram uma
  cópia mutante do gene herdam polimorfismos
  particulares de microsatélites ligados àquele
  alelo
• ? esse método detecta qual variante um
  determinado indivíduo carrega

79
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• análise de ligação
• ? indicações
• ? múltiplos membros afetados de gerações
  diferentes
• ? limitações
• ? família pequena
• ? número requisitado de membros afetados não
  está disponível
• ? marcadores polimórficos não informativos
• ? mutação espontânea

80
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• estratégia de diagnóstico
• ? seqüenciamento do gene ou PTT só podem ser
  oferecidos a membros de família em risco se
  forem detectadas uma mutação no APC ou uma
  proteína APC truncada
• ? análise de ligação É considerada quando
  nenhuma alteração no gene APC for identificada
  em um membro afetado com o uso dos outros métodos

81
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• conseqüências positivas
• ? Indivíduos que não possuem a mutação
• não necessitam participar do rastreamento
• ? Indivíduos que possuem a mutação
• devem seguir com o rastreamento e serem
  indicados para cirurgia profilática
• ? Planejam melhor o futuro
• ? Aceitam melhor as recomendações médicas

82
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
DIAGNÓSTICO MOLECULAR

• conseqüências negativas
• ? falha em reduzir a incerteza, devido aos
  resultados ambíguos
• ? dano psicológico causado pela notícia do
  resultado positivo
• ? discriminação

83
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• é feito por testes genéticos moleculares, achados
  histopatológicos e características fenotípicas
• desordens hereditárias
• ? Câncer de cólon hereditário não-polipóide na
  maioria dos casos se apresenta com um adenoma
  solitário que evolui para neoplasia

84
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• ? Síndrome de Peutz-Jeghers polipose
  gastrointestinal pigmentação mucocutânea
• ? Síndrome do tumor hamartoma PTEN
• ? Polipose juvenil 10 ou pólipos
• ? Síndrome polipóide hereditária mista pólipos
  com histologia mista
• ? Neurofibromatose tipo 1 neurofribromas
  polipóides ou ganglioneuromas intestinais

85
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• desordens adquiridas
• ? Síndrome de Cronkite-Canadá
• ? Hiperplasia nodular linfóide
• ? Polipose linfomatosa
• ? Polipose inflamatória
• ? Tumores colo-retais esporádicos
• ? Polipose hiperplásica (ou metaplásica)

86
RASTREAMENTO
RASTREAMENTO
RASTREAMENTO
87
RASTREAMENTO
RASTREAMENTO

• Inicialmente, deve-se determinar qual mutação
  está presente no probando afetado por FAP
• ? mutação não detectada teste não informativo
  não é possível oferecer teste preditivo aos
  parentes assintomáticos em risco

88
RASTREAMENTO
RASTREAMENTO

• ? mutação detectada os parentes podem ser
  testados
• ? Teste negativo exclusão de FAP, o indivíduo
  possui risco semelhante ao da população para
  desenvolvimento da desordem e pode ser
  dispensado do seguimento
• ? Teste positivo confirma o diagnóstico de
  FAP, os pacientes devem fazer avaliação
  endoscópica anualmente

89
RASTREAMENTO
RASTREAMENTO

• O rastreamento de pacientes portadores de mutação
  possibilita um melhor planejamento em relação à
  época e ao tipo de cirurgia a ser realizada
• A colonoscopia isoladamente não é um método
  seguro o suficiente para prevenir a malignidade
  colo-retal, e apresenta algumas complicações
• O rastreamento deve ser acompanhado por um
  aconselhamento detalhado

90
RASTREAMENTO
RASTREAMENTO

• tempo de rastreamento
• ? para pacientes com mutação conhecida é
  oferecido rastreamento aos parentes de 1º grau
  a partir dos 11 anos de idade
• ? crianças sintomáticas ou pertencentes a
  famílias com displasia severa ou carcinomas na
  adolescência realizam rastreamento mais
  precocemente

91
RASTREAMENTO
RASTREAMENTO

• avanços futuros
• ? o sucesso dos estudos em quimioprofilaxia
  poderá levar a uma mudança nos critérios que
  definem a melhor idade para o rastreamento de
  FAP
• ? drogas antiinflamatórias não-esteróides
  (AINES) podem ter um efeito protetor contra o
  câncer de cólon, porém apresentam efeitos
  colaterais gastrintestinais com a administração
  prolongada

92
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• objetivo principal
• ? obter informações sobre o estado de saúde do
  feto em gestação, quando há um risco elevado de
  nascer uma criança anormal
• importante
• ? diagnóstico pré-natal revela um resultado
  normal
• ? pais aguardam o nascimento da criança com mais
  tranqüilidade

93
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• Em fetos com 50 de risco de FAP, o exame
  pré-natal é feito por
• ? Teste molecular do gene APC se um parente
  clinicamente diagnosticado tiver identificada
  uma alteração causadora de doença no gene APC
• ? Análise de Ligação se a família é
  informativa para marcadores de ligação

94
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• As técnicas utilizadas para coleta de material
  para diagnóstico pré-natal de FAP são
• ? Amniocentese
• ? Amostragem de vilosidades coriônicas
• ? Ultrassonografia

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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• Ultrassonografia
• ? técnica altamente sensível
• ? não invasiva
• ? orienta a colheita de material

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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• Amniocentese
• ? técnica invasiva de coleta do líquido
  amniótico por punção transabdominal orientada
  por ultrassonografia
• ? realizada em torno da 16ª semana (16ª à 18ª)
• diagnostica, entre outras condições, defeitos
  moleculares (detectáveis pela análise de DNA)
• ? problemas apresenta riscos de 0,5 a 1 de
  perda fetal, podendo causar infecções e outras
  complicações obstétricas raras

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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• Amostragem de vilosidades coriônicas
• ? técnica invasiva alternativa, na qual se
  coleta pequena quantidade de tecido coriônico
  com auxílio de ultrassonografia
• ? pode ser feita entre a 9ª e 12ª semanas de
  gestação
• ? diagnostica, entre outras condições, defeitos
  moleculares (detectáveis pela análise do DNA)

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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• Vantagens
• ? mais precoce que a amniocentese
• ? resultados citogenéticos podem estar
  disponíveis imediatamente ou em até 2 dias após
  a coleta

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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• Problemas
• ? diagnósticos duvidosos e errados
• ? contaminação pelas células maternas
• ? risco de 2 a 3 de aborto
• ? pode causar anormalidade dos membros do
  embrião se efetuada antes da 9ª semana
  gestacional

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DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL
DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL

• IMPORTANTE!!!
• ? Mesmo que se detecte a mutação no feto, não se
  pode prever
• ? a idade de início da doença
• ? o grau de intensidade da doença

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• CONCEITO
• Conjunto de procedimentos que se destina a
  informar e orientar indivíduos que apresentam
  problemas relacionados com a ocorrência ou o
  risco de ocorrência de uma doença genética na
  família

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• principais objetivos
• ? em relação ao paciente e aos seus pais
• ? diminuir a angústia e o sofrimento causados
  pela doença
• ? fornecer diagnóstico médico e suas
  implicações em termos de prognóstico e tratamento
• ? fornecer dados sobre a etiologia genética e o
  risco de recorrência para descendentes do
  paciente, seus pais e outros parentes
• ? ajudá-los a tomar decisões racionais sobre
  sua reprodução, bem como reduzir a ansiedade e
  sentimento de culpa

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• consultor genético
• ? profissional treinado para, em conjunto com
  médicos especialistas na doença, explicar
• ? as condições hereditárias, tais como natureza,
  herança e implicações da desordem genética
• ? vantagens e desvantagens do teste genético
• - esses profissionais utilizarão a história
  familiar e os exames genéticos disponíveis para
  avaliar a condição e o risco genéticos para os
  membros da família

105
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• risco para os membros da família
• ? pais de um probando
• ? Aproximadamente 75 dos indivíduos com FAP têm
  um dos pais afetado
• ? Caso a doença do probando seja conhecida
• - Avaliar seus genitores com teste molecular
  do gene APC

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• ? Irmãos de um probando
• O risco depende da condição genética dos pais
• ? Um dos pais é afetado risco de 50
• ? Nenhum dos pais é afetado risco
  populacional para a doença
• ? Descendentes de um probando
• Todos os filhos de um indivíduo com FAP têm 50
  de chance de herdar a mutação

107
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• ? Outros membros da família de um probando
• ? O risco depende da condição dos pais do
  probando
• Se um dos pais encontra-se afetado, os
• integrantes de sua família estão sob risco

108
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• Questões relacionadas ao aconselhamento genético
• ? Exame de crianças e adultos
  assintomáticos de risco
• ? Teste de genética molecular
• ?Deve ser considerado em jovens membros da
  família sob risco, para direcionar a conduta
  médica
• ?Detecta a existência de uma mutação no gene
  APC ou a ocorrência de uma proteína APC truncada

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• O teste genético pode ser utilizado
• ? Antes do exame de um componente familiar
  sabidamente afetado
• ? Falha em identificar a mutação causadora
  da doença não elimina a possibilidade de sua
  existência
• ? Indivíduos devem seguir as recomendações
  indicadas para supervisão dos membros da família
  em risco

110
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• ? Quando parentes clinicamente diagnosticados
  foram submetidos a esse procedimento, com
  resultado positivo
• ? Pode ser usado com segurança para
  esclarecer a condição genética dos membros
  da família em risco

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• Rastreamento do cólon e teste genético
• ? Indivíduos com risco para FAP clássica
• ? Rastreamento do cólon começa antes dos 10
  anos teste genético molecular geralmente
  oferecido para crianças com mais de 8 anos
• ? Indivíduos com risco para FAP atenuada
• ? Rastreamento do cólon começa aos 18 anos
  exame genético deveria ser oferecido por volta da
  mesma idade

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• Banco de DNA
• ? Armazenamento de DNA extraído das células
  brancas do sangue, para um possível uso futuro
• ? Hipótese que deve ser considerada, pois os
  conhecimentos sobre a doença provavelmente
  melhorem no futuro

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• Outras questões importantes a considerar
• ? Os riscos, benefícios e limitações do teste
  genético molecular do gene APC devem ser
  entendidos pelos
• ? Médicos
• ? Indivíduos que considerarem se submeter ao
  exame
• ? Recomenda-se o encaminhamento a um consultor
  genético

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
ACONSELHAMENTO GENÉTICO

• ? Estabelecimento de um plano em relação à
  maneira com que os resultados serão dados aos
  pais e seus filhos
• ? É de grande importância a correta interpretação
  dos testes moleculares
• ? A fim de evitar procedimentos
  desnecessários numa criança que não herdou o
  gene alterado
• ? Um estudo demonstrou que em quase 1/3 dos
  pacientes avaliados para FAP, os médicos
  interpretaram erroneamente o resultado

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TRATAMENTO
TRATAMENTO
clínico ? AINES (1983) SULINDAC / CELECOXIB ?
papel ainda indefinido
cirúrgico ? polipectomia (tto profilático)
?pólipos pedunculados eletrocauterização
?pólipos sésseis peq (de 1 a 8 mm)
biopsiados e destruídos
116
? CA colo-retal objetivos do tto ?remoção
completa da lesão com bordas de segurança
suficientes para garantir que não haja expansão
tumoral ?remoção da drenagem linfática
mesentérica regional (há uma expansão
linfática previsível da doença, e alguns
pacientes têm acometimento regional sem
metástases simultâneas) ?minimização das
conseqüências psicológicas e funcionais da
cirurgia
Atualmente, vem sendo adotada a retirada total do
intestino grosso com anastomose de uma bolsa
ileal ao canal anal.
117
terapia gênica ? reposição de genes supressores
de tumor ?células que sobrevivem adquirem
resistência ?maior crescimento tumoral
? redução do vol e gravidade, embora sem cura
? gene APC candidato ideal (potente supressor
tumoral) ? infusão retal por cateter (injeção
intra- epitelial) expressão efêmera (turnover)