A gyomorr

1
A gyomorrák onkológiai kezelési lehetoségei

• Dr. Torday László
• SZTE Onkotherápiás Klinika
• Balatonalmádi
• 2014

?a???? ????? The Goddes energy
2
A gyomorrák epidemiológiája, a kezelés jelentosége

• Világszerte a 4. leggyakoribb daganat
• Világszerte a 2. leggyakoribb daganatos halálok
• Kezelés nélküli túlélés IV. stádiumban 3-5 hónap

3
AJCC UICC szerinti stádiumbeosztás (2009),
szigorúbb!
Understanding the Changes from the Sixth to the
Seventh Edition of the AJCC Cancer Staging
Manual
Régi definíció Új definíció
T2 A tumor infiltrálja a muscularis propriát vagy a subserosát A tumor infiltrálja a muscularis propriát
T3 A tumor áttöri a serosát, de szomszédos szerveket nem infiltrál A tumor infiltrálja a subserosát
T4 A tumor szomszédos szerveket infiltrál. A tumor infiltrálja a serosát, vagy a szomszédos szervekre terjed
N1 Áttét 1-6 regionális nyirokcsomóban Áttét 1-3 regionális nyirokcsomóban
N2 Áttét 7-15 regionális nyirokcsomóban Áttét 3-6 regionális nyirokcsomóban
N3 Áttét több mint 15 regionális nyirokcsomóban Áttét több mint 6 regionális nyirokcsomóban
M1 Távoli áttét Távoli áttét, és pozitív peritoneális citológia
4
A kezelés kihívásai

• A legtöbb beteg a nyugati országokban
  elorehaladott, gyógyíthatatlan betegséggel
  jelentkezik
• Magyarországon betegek 39 -a tartozik
  felismeréskor a IV. (távoli áttétes) stádiumba,
  ez 60-66-ra emelkedik.
• A legtöbb beteg már a diagnózis pillanatában
  tüneteket mutat
• Ez az életminoségre jelentos hatással bír (HRQoL)
• Kevés az igazán aktív szer a gyomortumor
  kezelésére
• Más tumorokkla összehasonlítva emiatt relatíve
  kemorefrakter
• NINCS NEMZETKÖZILEG ELFOGADOTT STANDARD KEZELÉS
  AZ ELOREHALADOTT GYOMORTUMOR KEZELÉSÉRE

5
A gyomortumorok ellátása
TNM stádium Terápia
Tis, T1a N0 Endoszkópos rezekció
T1b, N0 Mutét
T2 Perioperatív kemoterápia vagy preoperatív kemoradioterápia vagy posztoperatív kemoradioterápia
T4, N3-4 (inop.) Konverziós/palliatív kemoradioterápia, vagy konverziós/palliatív kemoterápia
TxM1 Palliatív kemoterápia palliatív radioterápia
6
?
?
?
7
MRC MAGIC study
ECF ?3
ECF ?3
Mutét
(N250)

Rezekábilis rák a nyelocso alsó egyharmadában, az
OGJ-ben, vagy a gyomorban
CSC arm
Mutét
Surgery arm
(N253)
Cunningham et al NEJM 2006
8
MAGIC PFS
1.0
0.9
0.8
Logrank p-value 0.0001 Hazard Ratio 0.66
(95 CI 0.53 - 0.81)
0.7
0.6
PFS ráta
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
12
24
36
48
60
72
Hónapok a randomizációtól
9
MAGIC OS
1.0
0.9
Mutét CSC Medián 20 hónap
24 hónap 5-éves OS 23 36
0.8
0.7
0.6
Túlélési ráta
0.5
0.4
0.3
Logrank p-value 0.009 Hazard Ratio 0.75 (95
CI 0.60 - 0.93)
0.2
0.1
0.0
0
12
24
36
48
60
72
Hónapok a randomizációtól
10
FNLCC ACCORD 07-FFCD 9703 trial
Rezekábilis rák a nyelocso alsó egyharmadában, az
OGJ-ben 64, vagy a gyomorban.
N113
N111
FP x2/3
4-6 hét
5-éves OS 24 vs 38
rezekció
rezekció
4-6 hét
FP x3/4 Vagy nincs kezelés
5-éves DFS 21 vs 34
FP (q28d) 5FU 800 mg/m² CI x 5 days CDDP 100
mg/m² d1
Boige et al ASCO 2007
11
Európai standardperioperatíve kezelés

• Elonyök
• Növeli a kuratív (R0) rezekciók arányát1 (tumor
  downstaging/downsizing)
• Mikrometasztázisok eradikálása
• A kemoszenzitivitás in vivo bizonyítása
• Jobban tolerálható, mint a postoperatív kezelés
  MAGIC2 a betegek 91-a komplettálta a preop.,
  66-a pedig a postop. kezelést

• Hátrányok
• A betegség progressziójának lehetosége a preop.
  kezelés során
• Súlyos toxicitás esetén a definitív mutét késhet
• A perioperatív morbiditás esélye nohet a MAGIC2
  során ilyet nem észleltek

A standard of care ma a perioperatív
kemoterápia Európában
1. Boige et al. ASCO 2007 2. Cunningham et al.
NEJM 2006
12
GC neoadjuváns kezelése, a norvég tapasztalat

• 2010 (norvég, Eur J Surg Oncol. 2010
  Jul36(7)610-6.
• 2006-ban lefektették a nemzti irányelvet a
  rezekábilis gyomortumorok perioperatív
  kemoterápiájáról EC/OF/X protokoll szerint
• Felmérés 20/20 onkológiai és 20/21 sebészeti
  ellátóegység válaszolt a kérdésekre
• A 336 sebészet által referált, gyomortumor miatt
  operált beteg közül 144 (43) kapott preoperatív
  kemoterápiát
• 169 beteget referált az onkológia.
• 152 (90) komplettálta a preoperatív kezelést, és
  68 (40) a posztoperatív részt is.
• A sebészi morbiditás és mortalitás 26 és lt2
  volt. R0 rezekciós ráta 86. pCR 5, (ypT0) és
  48 node negatív (ypN0).

13
Adjuváns kemoterápia

• Számos metaanalízis történt
• A legtöbb szerint a posztoperatív kemoterápia ad
  egy pici OS elonyt (Svéd review OR (odds ratio)
  0.84 (95 CI 0.74, 0.96) 21 randomizált
  vizsgálatból)
• Különbség van a nyugati és a keleti vizsgálatok
  között
• Western OR 0.96 (95CI 0.83-1.12)
• Asian OR 0.58 (95 CI 0.440.76)
• Az adjuváns kezelés nyugaton nem standard!

Janunger et al Acta Oncol 2001
14
D2 rezekált gyomorrák adjuváns kezelése Japánban
3 éves RFS 59.6 vs 72.2
3 éves OS 70.1 vs 80.1
Sakuramoto et al NEJM 2007
15
Posztoperatív kemoradioterápiaSWOG
9008/Intergroup 0116 trial
Obszerváció(n275)
Rezekált IbIV. stádiumú (M0) gyomor, vagy OGJ
adenokarcinóma n556 (ltD1 resection 54 , D136,
D210)
R
5-FU/LV kemoradioterápa (45 Gy) (n281)
Teljes túlélés

• A halálozás HR-ja 1.3595 CI 1.091.66
  p0.005
• Medián OS 27 vs 36 hónap
• Erosen szelektált populáció (mindegyik R0
  rezekción esett át, és felépült a mutétbol)
• csak 64 fejezte be a kezelést
• szignifikáns toxicitás
• toxikus halálozás 1
• grade 3/4 AEs 73

1.0
Kemoradioterápia
0.8
Mutét önmagában
0.6
Becsült valószínuség
0.4
0.2
27
36
0.0
0.0
120
24
48
96
72
0
Hónapok a regisztrációtól
Macdonald et al. NEJM 2001
16
Adjuváns kemoradioterápia

• SWOG-INT116 vizsgálat 10 éves utánkövetési adatai
• az adjuváns kemoradioterápia mind az OS (HR1.32,
  p0.004), mind az RFS empontjából is (HR1.51,
  plt.001) megtartotta benefíciumait.
• Alcsoportanalízis
• a nok (HR1.0, 95 C.I. 0.68-1.45), és a diffúz
  hisztológiával rendelkezoek (HR0.97, 95 C.I.
  0.62-1.40) nem profitálnak a kezelésbol.
• A hosszú távú toxicitás
• 22 másodlagos tumor alakult ki a
  kemoradioterápiát kapott, míg 9 a csak sebészi
  beavatkozással kezelt karon.

17
Adjuváns kemoradioterápia

• SEER (Surveillance, Epidemiology, and End
  Results-Medicare) adatbázis adatai
• 1993, gasztrektómián átesett, 65 évnél idosebb
  stage IB-IV gyomortumoros beteg
• a 313 kemoradioterápiát kapott beteg mortalitási
  rátája a csak operált csoporttal összevetve
  szignifikánsan alacsonyabb volt (HR 0.83 95
  C.I., 0.71-0.98)
• alcsoportanalízis
• szignifikáns benefícium stage III ill. a stage
  IV csoportokra vonatkozóan
• már csak trend stage II csoport
• nincs benefícium stage I, ill. a 80 év feletti
  betegek esetén

18
KÉRÉS

• A perioperatív kemoterápia korában ne
  vesztegessük el a túlélési elonyt, mert
• Nincs hatásos adjuváns kezelés
• Posztoperatív opció Macdonalds? ?

19
Chemotherapy in advanced GC

• Survival with BSC 3 months1,2
• Combination chemotherapy improves survival
  compared with BSC3
• HR0.39 (95 CI 0.280.52 plt0.00001)
• benefit in weighted mean average survival 6
  months
• Patients of good PS (ECOG 01) more likely to
  respond to chemotherapy1 and have improved median
  survival4,5

HR
95 CI
Chemotherapy BSC
Study
Murad 1993 30 10 Pyrhonen 1995 21
20 Scheithauer 1996 52 51 Total 103
81
0.33 0.170.64
0.25 0.130.47
0.49 0.330.74
0.39 0.280.52
Test for heterogeneity chi-sq3.32 (p0.19)Test
for overall effect Z6.15 (plt0.0001)
0.1
0.2
0.5
1.0
2.0
5.0
Favours chemotherapy
Favours BSC
1. Murad et al. Cancer 19932. Pyrhonen et al.
BJC 1995 3. Wagner et al. JCO 2006 4. Rougier
et al. EJC 1994 5. Lavin et al. Cancer 1982
20
Chemotherapy doublet vs triplet therapy

• Combination chemotherapy is superior to
  monotherapy for overall survival

HR
HR0.83 95 CI 0.740.93
0.1
0.2
0.5
1.0
2.0
5.0
Favours combination
Favours single agent
Wagner et al. JCO 2006
21
Chemotherapy doublet vs triplet therapy results
from meta-analyses

• Overall survival is superior with the additionof
  an anthracycline to platinum fluoropyrimidine

HR
Study
KRGCGC 1992
Kim 2001
Ross 2002
HR0.77 95 CI 0.620.95
Total
0.1
0.2
0.5
1.0
2.0
5.0
Favours FU/P/anthracycline
Favours FU/P
Wagner et al. JCO 2006
22
ECF versus FAMTXreferencia az ECF
Egy eredmény a négy vonatkozó vizsgálatból (ECF
OS 7-9 hónap)
23
Az új kezelési lehetoségek evolúciója
elorehaladott gyomorrákban
CAPECITABINE
OXALIPLATIN
DOCETAXEL
FLUOROURACIL
CISPLATIN
EPIRUBICIN
IRINOTECAN
PACLITAXEL
S-1
24
REAL-2 first line fázis III trialoesophagogastri
cus rákban
Epirubicin 50mg/m2 day 1 Cisplatin 60mg/m2 vs
oxaliplatin 130mg/m2 day 1 5-FU 200mg/m2/day
continuous infusion vs Capecitabine 500625mg/m2
twice daily continuous 24 héten át nyolc ciklus
3 hetenteweeks Elsodleges végpont
non-inferiority az OS-ban (per protocol)
Cunningham et al ASCO 2006
25
OS (Per-protocol) Fluoropyrimidine
összehasonlítás
N Medián 1 éves 95 CI
5FU 484 9.6 39.4 35.0 - 44.0
Capecitabine 480 10.9 44.6 40.1 49.0
HR 0.86 (0.8 0.99)
HR for ITT population 0.88 (0.77 1.00) p
0.058
26
OS (Per-protocol) Platina összehasonlítás
N Medián 1 év 95 CI
Cisplatin 490 10.0 40.1 35.7 - 48.4
Oxaliplatin 474 10.4 43.9 39.4 49.0
HR 0.92 (0.8 1.1)
HR for ITT population 0.91 (0.79-1.04) p0.159
27
Túlélés a protokollok szerint (ITT)
Arm OS (m) 1 éves túlélés (95 CI) p-value HR (95 CI)
ECF EOF ECX EOX 9.9 9.3 9.9 11.2 37.7 (31.8-43.6) 40.4 (34.2-46.5) 40.8 (34.7-46.9) 46.8 (40.4-52.9) 0.612 0.389 0.020 1 0.96 (0.79-1.15) 0.92 (0.76-1.11) 0.80 (0.66-0.97)
28
Túlélés a protokollok közt ECF vs EOX (ITT)
OS (hónap) 1-éves OS ECF 9.9 37.7
(31.8-43.6) EOX 11.2 46.8 (40.4-52.9)
HR 0.80 (95 CI 0.66-0.97) Log rank p0.02
29
SPIRITS S-1 vs. S-1 Cisplatin trial
S-1 80-120mg/ m2 /day 4 weeks on 2 weeks off
n152
R
S-1 Cisplatin S-1 80-120mg/ m2 /day 3 weeks on
2 weeks off Cisplatin 60mg/m2 day 8
n153

• Elsodleges végpont OS (90 ero a medián OS 8-ról
  12 hónapra növekedésének kimutatására 2-sided ?
  0.05)

Narahana et al ASCO 2007
30
SPIRITS PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
S-1 S-1 Cisplatin Medián PFS 4 hónap
6 hónap HR 0.567 95 CI
0.437-0.734 plt0.0001
A progressziómentesség valószínusége
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Ido (hónapok)
31
SPIRITS OS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
S-1 S-1 Cisplatin Medián OS 11 hónap
13 hónap HR 0.774 95 CI
0.608-0.905 p0.0366
Az életben maradás valószínusége
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Ido (hónapok)
32
Docetaxel-bázisú kezelés AGC-ben Fázis III
vizsgálat (TAX 325)

• Mérhetó/értékelheto metasztatikus, vagy mérheto
  lokálisan rekurráló gyomor adenokarcinóma
• Kor ?18 év
• KPS gt70
• Adekvát hematológiai/biokémiai paraméterek
• Nincs elozetes palliatív kemoterápia

RANDOM I Z Á C I Ó
DCF Docetaxel 75 mg/m2 over 1 h, Day 1 Cisplatin
75 mg/m2 over 13 h, Day 1 5-FU 750 mg/m2/day
over 5 days, q3w (n227)
Kezelés PD-ig, beleegyezo nyilatkozat
visszavonásáig, tolerálhatatlan toxicitásig 8
hetente tumor staging
CF Cisplatin 100 mg/m2 over 13 h, Day 1 5-FU
1000 mg/m2/day over 5 days, q4w (n230)

• Elsodleges végpont TTP
• Másodlagos végpontok OS, életminoség (QoL),
  Klinikai haszon, ORR, toxicitás
• Stratifikáció prognosztikai faktorok szerint
• Febrilis neutropénia/neutropéniás infekció esetén
  G-CSF volt ajánlott(nem primér profilaxis)

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for
publication).
33
TAX 325 TTP (elsodleges végpont)
Log-rank p0.0004 Hazard ratio 1.47 (95 CI
1.19-1.83) Kockázatcsökkenés 32.1
100
90
80
70
TTP DCF CF
Medián (hónap) 5.6 3.7
95 CI 4.86-5.91 3.45-4.47
Esemény () 167 (75.6) 174 (77.7)
60
Valószínúség ()
50
40
30
20
DCF
CF
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Ido (hónap)
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for
publication).
34
TAX 325 OS
Log-rank p0.0201 Hazard ratio 1.29 (95 CI
1.041.61) Kockázatcsökkenés 22.7
100
90
80
OS DCF CF
Medián (hónapok) 9.2 8.6
95 CI 8.3810.58 7.169.46
1 éves () 40.2 31.6
2 éves () 18.4 8.8
70
60
Valószínuség ()
50
40
30
20
DCF
CF
10
0
Ido (hónap)
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol (accepted for
publication).
35
Célzott biológiai terápiák trastuzumabA ToGA
vizsgálati terve

• Fázis III, randomizált, nyílt, nemzetközi
  multicentrikus vizsgálat

5-FU vagy capecitabine cisplatin (n290)
3807 beteget szurtek1,2 810 HER2-pozitív
HER2-pozitívaGC (n584)
R
5-FU vagy capecitabine cisplatin
trastuzumab (n294)

• Elsodleges végpont OS
• Stratifikációs faktorok
• elorehaladott vs metasztatikus
• GC vs GEJ
• mérheto vs nem mérheto
• ECOG PS 0-1 vs 2
• capecitabine vs 5-FU

aA fluoropirimidin megválasztása a vizsgálóra
volt bízva, de az orvosok 87-a a CX kombinációt
választotta
1. Bang et al. ASCO 2009 Abstract 4556. 2.
Chung et al. ECCO-ESMO 2009 Abstract 6.511.
a protokoll definíciója szerint (IHC 3 vagy/és
FISH) A választás a vizsgálóra bízva
36
Célzott biológiai terápiák trastuzumab ToGA
másodlagos végpont PFS
MedianPFS 6.75.5
1.0
Events 226235
HR 0.71
95 CI 0.59, 0.85
p value 0.0002
0.9
FC T
0.8
FC
0.7
0.6
Valószínuség
0.5
0.4
0.3
0.2
5.5
6.7
0.1
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Ido (hónapok)
No. at risk
294 290
258 238
201 182
141 99
95 62
60 33
41 17
28 7
21 5
13 3
9 3
8 2
6 2
6 1
6 1
4 0
2 0
0 0
37
Célzott biológiai terápiák trastuzumab ToGA
elsodleges végpont OS
MedianOS 13.811.1
1.0
Events 167182
HR 0.74
95 CI 0.60, 0.91
p value 0.0046
0.9
FC T
0.8
FC
0.7
0.6
Valószínuség
0.5
0.4
0.3
0.2
11.1
13.8
0.1
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
Ido (hónapok)
No. at risk
294 290
277 266
246 223
209 185
173 143
147 117
113 90
90 64
71 47
56 32
43 24
30 16
21 14
13 7
12 6
6 5
4 0
1 0
0 0
CI, confidenciaintervallum T, trastuzumab
38
ToGA OS IHC 2/FISH vagy IHC 3 betegekben
MediánOS 16.011.8
1.0
Esemény
Esemény 120136
HR 0.65
95 CI 0.51, 0.83
0.9
FC H
0.8
0.7
FC
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
11.8
16.0
0.0
36
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Ido (hónapok)
No. at risk
12 4
11 3
218 198
4 0
5 3
20 11
228 218
196 170
170 141
142 112
12296
100 75
84 53
65 39
51 28
1 0
0 0
39 20
28 13
39
Primeren irrezekábilis gyomortumorok neoadjuváns
kezelése

• A nem rezekábilis gyomortumorok esetében
  kemoterápival fázis II.-es vizsgálatokban az
  elérheto rezekabilitási ráta 40-78.
• A régi eredmények a preop. kezelés esetén a
  rezekabilitási ráta ill. a túlélési mutatók
  javulását mutatják.

40
Role of VEGF Pathway in Tumor Growth
41
Phase III REGARD Trial BSC Ramucirumab in
Metastatic Gastric or GEJ Cancer
Stratified by geographic region, weight loss (gt
vs lt 10 over 3 mos), location of primary tumor
(gastric vs GEJ)
Patients with metastatic gastric or GEJ
adenocarcinoma progressing on first-line
platinum- and/or fluoropyrimidine- containing
combination therapy, ECOG PS 0-1 (N 355)
Ramucirumab 8 mg/kg IV q2w BSC(n 238)
Treatment until PD, unacceptable toxicity, or
death
BSC Placebo(n 117)

• Primary objective OS
• Secondary endpoints PFS, 12-wk PFS, ORR, DOR,
  QoL, safety

Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5.
42
REGARD Trial of BSC Ramucirumab in Metastatic
Gastric or GEJ Cancer OS
Ramucirumab Placebo Patients/events 238/17
9 117/99 Median, mos 5.2 (4.4-5.7) 3.8
(2.8-4.7) (95 CI) 6-mo OS, 42 32 12-mo OS,
18 11 HR 0.776 (95 CI 0.603-0.998 P
.0473).
Proortion remaining alive
0
2
4
6
10
14
20
8
12
17
1
3
5
7
11
15
16
9
13
18
19
26
28
27
Mos
Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo
238117
15466
9234
4920
177
74
32
01
00
Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5.
43
REGARD Trial of BSC Ramucirumab in Metastatic
Gastric or GEJ Cancer PFS
Ramucirumab Placebo Patients/events 238/199 117/
108 Median, mos 2.1 (1.5-2.7) 1.3 (1.3-1.4) (95
CI) 12-wk PFS, 40 16 HR 0.483 (95 CI
0.376-0.620 P lt .0001)
Proportion without progression
0
2
4
6
10
14
8
12
17
1
3
5
7
11
15
16
9
13
Mos
Pts at Risk, n Ramucirumab Placebo
238117
21392
11327
6511
112
52
21
10
00
10
10
10
41
182
617
454
302
182
Fuchs CS, et al. ASCO GI 2013. Abstract LBA5.
44
(No Transcript)
45
RAINBOW Ramucirumab in Second-line Gastric/GEJ
Cancer, Phase 3 Trial
46
(No Transcript)
47
Az új protokollok hosszabb túléléseket adnak
Medián OS
BSC
4 hónap
5-FU monoterápia
7 hónap
FAM
67 hónap
FAMTX
67 hónap
CF and ECF
79 hónap
TCF
910 hónap
911 hónap
EOF/EOX/S-1
?12 hónap?
?