Approche in silico et scl

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Approche in silico et sclérose en plaques

• Pourquoi ?
• Comment ?
• Quen attendre ?

Jean-Pierre Boissel
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Pourquoi ?
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A complex system

• A (great) number of components
• That are (quantitatively) interacting
• With feed-back loops
• And redundancy

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Life systems

• . Are complex
• . Are complex too
• Even more cause(s) on top

Diseases
Multiple sclerosis is complex
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One of the many complexity challenges

• A single detail can make the difference
• This statement applies to
• Species
• Individuals within a species

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Horizontal complexity
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Bottom-to-top and dynamic complexities
Bottom-to-top complexity
population
Integration axis
organ/body
tissue
inflammation
Oligodendrocyte loss

• Connecting signals
• Different time scales

subcellular
molecular
DCE
CMRO2
Dynamic complexity
Métabolites de l ATP
obstruction
Métabolisme énergétique
? O2
Inversion du transporteur du glutamate
? ATP
? glutamate
Transports ioniques
? Ke
? Nai
oedème
? Cai
Récepteur NMDA
Récepteur AMPA- kainate
nécrose
NOS 2 astrocytaire
apoptose
NO
? Rad Libres
inflammation
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(average) MS dynamic complexity
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MS causes/factors

• Genetic
• HLA region
• Other regions
• Infectious
• Environment
• _________________________________________
• ? a number of factors, none being the single
  cause, all playing a role

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SEP un problème non résolu

• Traitements actuels
• Efficacité modeste
• Sur
• Certaines formes
• Les images
• La probabilité de rechute (?)
• Effet sur lissue de la maladie inconnu
• Mécanismes toujours inconnu

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SEP beaucoup de données de connaissances

• Toute nouvelle connaissance accroît la difficulté
• Car elle est difficile à intégrer à ce que lon
  sait dèjà
• Elle alimente une des théories
• Dont aucune nexplique tout

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SEP pas de modèle animal convaincant

• Difficile davancer sans modèles sur lesquels on
  peut expérimenter pour tester des hypothèses
• La maladie chez lhomme se prêtant mal à des
  expériences !
• Les essais contrôlés sont longs et nexplorent
  que le court terme et un aspect du problème

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A model various nonexclusive meanings

• Arrangement of knowledge designed in order to
  represent reality
• An instrument to simulate reality, with the aim
  of grasping on it
• A reduction of reality that is more manageable
  (e.g. smaller and less expensive than the real
  object)

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From efficacy on animal models to efficacy in
humans

• Sepsis and septic shock
• Among 26 families of intervention (i.e. anti-TNFa
  or corticoids) with some efficacy in one or more
  animal models
• 2 showed (limited) efficacy in clinical trials
  (interleukin-1 receptor antagonist,
  plasmapheresis)
• 1 was harmful (etomidate)
• Acute ischemic stroke
• Among 1026 neuroprotectant agents 912 showed some
  efficacy in animals (rodents)
• 114 of them where tested in phase II/III clinical
  trials
• None succeeded

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Animal model for MS EAE

• The animal model for multiple sclerosis is the
  experimental allergic (autoimmune)
  encephalomyelitis (EAE)
• Unfortunately, several treatments, though
  successful in pre-clinical EAE trials, were
  either less effective in patients or even
  worsened the human disease (MA Friese et al,
  Brain 2006)
• Little account of the dynamic of the human disease

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Lapproches des systèmes complexes

• Modèles discursifs à la fois les connaissances
  (données, entités identifiées) et les liaisons
  entre les entités (composantes) sont exprimées et
  représentées par des mots arrangés en phrases
  selon la grammaire du langage courant et/ou par
  des diagrammes
• Le modèle discursif qui réunit ce que lon sait
  de la maladie est un préalable au choix
• Dun modèle expérimental
• Dune nouvelle cible (innovation)
• Sappuie généralement sur un modèle graphique

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Limites des modèles discursifs

• Exemple La rupture de la plaque
  dathérosclérose libère de nombreuses substances
  qui induisent une thrombose

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Limites des modèles discursifs

• Exemple La rupture de la plaque
  dathérosclérose libère de nombreuses substances
  qui induisent une thrombose
• Les modèles discursifs manquent de précision, en
  particulier sur lintensité des connexions, leur
  enchaînement dynamique, même sils peuvent être
  extrêmement détaillés
• Leur complexité même empêche didentifier le
  résultat (même sous la forme de modèles
  graphiques)
• Ils sont purement qualitatifs, sans possibilité
  de prise en compte des interactions quantitatives
  y compris la plus importante, le temps

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• Compliqué !
• On ne perçoit pas la dynamique
• Impossible dimaginer le résultat dune
  stimulation

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Une autre approche des systèmes complexes

• Les modèles numériques (modèles formels) une
  représentation quantitative des connaissances
  disponibles grâce à la prise en compte appropriée
  des interactions entre les composantes (par
  exemple vitesse de réactions, débits de
  transfert, affinité, etc.), sans limitation du
  nombre de connaissances à intégrer

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Comment ?
Un exemple
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La question

• Le vaccin anti-HPV est-il capable de prévenir les
  récidives de papillomatose respiratoire ?
• Si oui, quel devrait être le schéma vaccinal ?

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particules virales
Divisions cellulaires
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EPITHELIAL TISSUE
LYMPHOID TISSUE
25
Equations 17-20
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Viral load natural evolution (two first days)
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Viral load natural evolution (month scale)
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Prediction of epithelial layer immunoglobulin
distribution
lower
intermediary
upper
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Viral load evolution without vaccine (months)
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Viral load evolution with vaccine (months)
(IgGs titer 50 mMU/mL)
31
Viral load evolution with vaccine (months)
(IgGs titer 100 mMU/mL)
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Viral load evolution with vaccine (months)
(IgGs titer 150 mMU/mL)
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Viral load evolution with vaccine (months)
(IgGs titer 200 mMU/mL)
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Search of the optimal vaccination protocol
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Quen attendre ?

• Une vision plus précise de la maladie et de ses
  dynamiques
• La possibilité dexplorer les théories
  pathogéniques
• Linnovation thérapeutiques
• La meilleure utilisation des thérapeutiques
  existantes
• Combinaisons
• Enchaînement
• Des biomarqueurs nouveaux et performants
• Une médecine personnalisée

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A virtuous circle
Knowledge and data in biology and medicine
Mathematical and computing tools
Observation and experiments (data) in vivo, ex
vivo, in vitro
Numerical models
In silico experiments
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ConclusionPour un modèle in silico de la SEP

• Un appel pour la construction dun modèle formel
  de la SEP
• Tous en profiteront
• Patients
• Médecins
• Firmes
• Santé publique
• Les outils existent
• Il faut
• Une volonté
• Un réseau
• Des moyens financiers

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Merci de votre attention