Protocole de recherche : conception, r

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Protocole de recherche conception, rédaction,
mise en œuvre

• Dr JL FAILLIE
• Centre régional de pharmacovigilance du Languedoc
  Roussillon
• CHRU Montpellier
• Avril 2012

2
PLAN

• Conception dune étude clinique
• Schéma général dune étude clinique
• Définir lobjectif principal
• Recherche bibliographique
• Choix du type détude
• Rédaction du protocole de recherche
• Généralités
• Caractéristiques
• Obligations réglementaires
• Contenu
• Mise en œuvre
• Exemple

3
Schéma général dune étude cliniqueConcevoir
létude
Comparer à la bibliographie Déterminer lobjectif
principal
?
Déterminer le schéma d'étude Vérifier la
faisabilité Ecrire le protocole
?
4
Schéma général dune étude cliniqueRéaliser
létude
Développer les procédures de l'étude Respect de
la réglementation Formation des équipes
?
réalisation de l'étude
Inclure les patients Réaliser le suivi Saisir et
gérer les données
?
Geler la base de données Générer les données à
analyser Analyser les données Interpréter les
résultats
?
5
Schéma général dune étude cliniqueValoriser
létude
Synthèse des résultats Comparer à la bibliographie
?
Ecrire les publications Soumettre les brevets
?
6
PLAN

• Conception dune étude clinique
• Schéma général dune étude clinique
• Définir lobjectif principal
• Recherche bibliographique
• Choix du type détude
• Rédaction du protocole de recherche
• Généralités
• Caractéristiques
• Obligations réglementaires
• Contenu
• Mise en œuvre
• Exemple

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Définir lobjectif principal De lidée de
recherche à lobjectif principal
Recherche bibliographique Analyse critique des
publications sélectionnées Précision de l'idée
?

• Argumenter le rationnel
• en terme de santé publique
• lacunes des connaissances
• en termes d'originalité, d'utilité (retombées
  pratiques)

?
Formalisation de la question en terme d'objectifs
(objet de létude, population cible,
intervention, critère de jugement) OBJECTIF
PRINCIPAL
?
8
Recherche bibliographique

• Faire une revue de la littérature sur la question
  étudiée afin de
• Justifier la réalisation de létude
• Connaitre létat actuel des connaissances
• Juger de la pertinence de la question
• Mettre en évidence des lacunes dans la
  littérature
• Comparer les résultats obtenus à la
   littérature 

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Recherche bibliographique

• Moyens
• Bibliothèques
• Universités (thèses)
• Service hospitalier
• ORS (observatoire régional de la santé)
• Sites internet (HAS, CCLIN, moteur de recherche
  généraliste)
• Banques de données en ligne
• Banque de Données en Santé Publique
  http//www.bdsp.ehesp.fr/Base/
• Bases de lInstitut National dInformation
  Scientifique et Technique (Inist-CNRS)
  http//cat.inist.fr/
• Pubmed / Medline

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Recherche bibliographique avec Pubmed

• Site http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
• Développé par le National Center for
  Biotechnology Information (NCBI)
• Hébergé par la bibliothèque nationale de médecine
  américaine du National Institute of Health.
• Pubmed moteur de recherche gratuit
• Medline base de données en ligne
• Rassemble des citations et des résumés
  (abstracts) d'articles de recherche biomédicale.
• Base de données de référence pour les sciences
  biomédicales.
• 500 000 nouveaux articles chaque année
• En février 2011, 20,7 millions darticles, 11,7
  millions avec abstract, 3,2 millions en free
  full-text.
• Tutoriels http//www.nlm.nih.gov/bsd/disted/pubm
  ed.html

11
MyNCBI Compte personnel gratuit avec
enregistrement de recherches / Alertes

• Domaines de recherche
• Pubmed
• auteurs
• journaux
• MeSH
• PMC (free full text)

• Advanced Search - Limites de la recherche
• champ (ex. all, author, MeSH )
• type de publications
• âge, sexe, homme vs animal
• dates (publication ou référencement)
• langue
• thème (ex. AIDS, cancer, histoire)

• Modification de la liste (display settings)
• nombre de références par pages
• format daffichage (titre, abstract)
• tri (sort)
• par auteur
• par date
• par journal

12
Lien vers full text (payant ou accès réservé)

• Clipboard (Send to clipboard)
• presse-papiers
• enregistrement temporaire des références
• une ou plusieurs requêtes
• possibilité de
• tri
• export
• impression

Articles reliés à la question recherchée
13
Recherche bibliographique avec Pubmed

• Opérateurs booléens
• Espace AND par défaut
• AND ( ou ), OR, NOT (ou -)
• combinaisons ( )
• Syntaxe
• troncature (tox recherche tous les mots
  commençant par tox )
• synonymes auto (vitamin H biotin)
• chaînes de mots auto (fever of unknowm origin)
  ou   
• Tags  terme tag 
• au auteur , 1au premier auteur
• dp date de publication (yyyyyyyy)
• ti dans le titre
• tiab dans le titre ou labstract

14
Recherche bibliographique avec Pubmed

• La méthodologie de recherche sur pubmed est
  lassociation de mots-clés.
• Mots clés MeSH (Medical Subjects Headings)
• thésaurus de mots clés
• mise à jour annuelle par la NLM
• pour standardiser les requêtes
• en anglais !
• Traduction CISMEF
• http//pts.chu-rouen.fr/recherche.html

15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
Recherche bibliographique

• Faire une recherche bibliographique large
• Pubmed avec et sans MeSH
• Pubmed Related citations
• Moteurs de recherche généralistes
  (http//scholar.google.fr/)
• Examiner les références bibliographiques des
  articles trouvés

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PLAN

• Conception dune étude clinique
• Schéma général dune étude clinique
• Définir lobjectif principal
• Recherche bibliographique
• Choix du type détude
• Rédaction du protocole de recherche
• Généralités
• Caractéristiques
• Obligations réglementaires
• Contenu
• Mise en œuvre
• Exemple

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Choix du type détude
Intervention ou contrôle de lexposition
Non
Oui
Études expérimentales
Études observationnelles
Études analytiques / étiologiques Recherche de
facteurs de risque / facteurs pronostiques
Études descriptives Fréquence et répartition dun
état de santé
Études dévaluation de procédures
- diagnostiques Études diagnostiques
Enquêtes   de prévalence Transversales
uniques ou répétées
Enquêtes cas-témoins Retrospectives
- thérapeutiques Essais thérapeutiques
Enquêtes de cohorte exposés non exposés -
Historique/rétrospectives - Historico-prospectives
- Prospectives
Enquêtes dincidence (cohorte descriptive)
Longitudinales
- dintervention en santé publique Études
avant/après Études ici/ailleurs
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PLAN

• Conception dune étude clinique
• Schéma général dune étude clinique
• Définir lobjectif principal
• Recherche bibliographique
• Choix du type détude
• Rédaction du protocole de recherche
• Généralités
• Caractéristiques
• Obligations réglementaires
• Contenu
• Mise en œuvre
• Exemple

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Rédaction du protocole - Généralités

• Toute étude repose sur un protocole écrit qui
  décrit précisément
• la justification de létude
• la question étudiée et les objectifs de létude
• le choix du schéma détude (type détude)
• la population étudiée (critères de sélection)
• les procédures réalisée (traitements,
  diagnostics)
• les critères de jugement et de leur mesure
• les modalités du tirage au sort, de la
  randomisation
• le calcul du nombre de sujets nécessaires
• l'organisation, la mise en place, la surveillance
• le recueil et de la méthode d'analyse statistique
  des données

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Rédaction du protocole - Généralités

• Définir et conduire des études sans les
  ressources et les compétences scientifiques
  nécessaires doit être considéré comme non éthique
• Un mauvais protocole nest pas éthique
• ? Le protocole de recherche doit respecter les
  Bonnes Pratiques Cliniques (Dir 2001/20/CE
  art.1., GCP-E6) ensemble dexigences de qualité
  dans les domaines éthique et scientifique,
  reconnues au plan international, devant être
  respectées lors de la conception, la mise en
  place, le recueil des données et lexpression de
  leurs résultats afin de garantir
• que les droits et la sécurité des personnes se
  prêtant à lessai ainsi que la confidentialité
  des informations qui les concernent sont protégés
• que les données sont intègres, authentiques et
  vérifiables

http//www.ich.org/
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Rédaction du protocole Généralités

• Rédigé avant le début de létude
• Instrument pour justifier le projet dans le cadre
  
• de lobtention des moyens financiers
• des autorisations réglementaires nécessaires
  (CPP, CNIL,.)
• Document de référence pour tous ceux qui
  participent à la réalisation de l'étude
• Doit être accessible à toutes les personnes
  concernées par létude, notamment les personnes
  qui seront inclus dans celle-ci

25
26
Rédaction du protocole Caractéristiques

• Les impératifs
• Doit comprendre tous les éléments nécessaires à
  la compréhension et à la réalisation de létude
• Pas de modèle standard (différents types
  détudes)
• ? adaptation à la question posée
• Des points clés à faire figurer dans tout
  protocole

26
27
Rédaction du protocole Caractéristiques

• Doit être détaillé
• Doit préciser le but de l'étude, et les questions
  auxquelles elle doit apporter des réponses
• Doit montrer que l'investigateur connaît la
  littérature scientifique sur le sujet
• Devrait inclure des éléments portant sur les
  délais de réalisation, les publications et la
  liste des auteurs
• Propriété intellectuelle des chercheurs
  document confidentiel pour ceux qui le lisent ou
  qui l'évaluent.

27
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Rédaction du protocole Obligations
réglementaires

• Etudes observationnelles  pures 
• ( aucune procédure  invasive  pour les sujets)
• Soumises à lautorisation de la CNIL (Commission
  Nationale Informatique et Libertés) loi de 1978
• Données Anonymes ou indirectement anonymes
• Accès sécurisé aux données
• Conservation limitée dans le temps
• Les personnes doivent être informés et leurs
  droits daccès doivent être clairement signalés
• Comme la CNIL nest pas compétente pour statuer
  sur la pertinence du recueil des données en
  matière médicale, il faut obtenir au préalable
  lavis favorable du CCTIRS (Comité Consultatif
  pour le Traitement de lInformation pour la
  Recherche en Santé)

29
Rédaction du protocole Obligations
réglementaires

• Recherche clinique biomédicale
• ( possibilité dun risque pour le sujet)
• CCTIRS
• CNIL
• Autorisation du CPP (Comité de Protection des
  Personnes)
• s'assurer que le projet respecte les mesures
  médicales, éthiques et juridiques visant à
  assurer la protection des personnes qui
  participeront à cette recherche.
• composé de médecins, méthodologistes, pharmaciens
  , infirmiers , psychologues, juristes ,
  représentants d'associations patients ou
  d'usagers du système de santé et personnes
  qualifié en matière d'éthique et dans le domaine
  social.

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PLAN

• Conception dune étude clinique
• Schéma général dune étude clinique
• Définir lobjectif principal
• Recherche bibliographique
• Choix du type détude
• Rédaction du protocole de recherche
• Généralités
• Caractéristiques
• Obligations réglementaires
• Contenu
• Mise en œuvre
• Exemple

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Rédaction du protocole Contenu général

• IDENTIFICATION
• JUSTIFICATION / OBJECTIFS
• METHODES
• TYPE DETUDE
• POPULATION
• CRITERES DE JUGEMENT
• RECUEIL DES DONNEES
• NSN-ANALYSE STATISTIQUE
• REALISATION PRATIQUE DE LETUDE

31
32
Rédaction du protocole Identification

• Un titre décrivant lobjet de létude
• Lidentité et les fonctions du responsable de
  l'étude et des autres membres de léquipe chargée
  de l'étude.
• Lidentité et les fonctions de la personne
  responsable de la mise en œuvre du traitement
  automatisé des données et les catégories de
  personnes qui mettront en œuvre ce traitement
  ainsi que celles qui auront accès aux données, y
  compris, lors des procédures de contrôle de
  qualité (mentions légales CNIL)
• Mention des conflits dintérêt potentiels et de
  leur compatibilité avec le respect des BPC
• Lidentité du/des financeur(s) de létude et la
  justification de son/leur implication financière
• Un résumé exposant les objectifs de l'étude, les
  principaux éléments de la méthodologie et de la
  stratégie d'analyse statistique

32
33
Rédaction du protocole Justification

• Justification par une revue complète de la
  littérature pertinente avec référencement
  bibliographique, en détaillant
• le contexte, létat actuel des connaissances
• le caractère pertinent de l'étude
• les hypothèses de la recherche et résultats
  attendus
• la justification de la méthodologie et des
  modalité de lintervention
• la description de la population à étudier
• les bénéfices et les risques prévisibles et
  connus pour les personnes
• les problèmes méthodologiques à prendre en
  considération ou méritant un examen particulier.

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Rédaction du protocole Objectifs

• Objectif principal unique, identifié sans
  ambiguïté, précisant
• Lobjet de létude
• Evaluation d'une procédure diagnostique,
  thérapeutique, de dépistage
• Estimation d'un pronostic, dune incidence, dune
  prévalence
• Mise en évidence de facteurs de risque
• Evaluation des pratiques professionnelles
• Evaluation médico-économique
• La population détude
• Lintervention
• Le critère de jugement principal
• Objectifs secondaires facultatifs , doivent
  être clairement identifiés

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Rédaction du protocole Plan expérimental

• Type détude
• Essai de phase II
• Essai contrôlé randomisé de phase III
• Etude de cohorte descriptive
• Etude de cohorte exposé/non exposé pro ou
  retrospective
• Etude cas-témoin
• Etude transversale ou enquête de prévalence
• Caractéristiques
• Mono ou multicentrique
• Nombre de groupes comparés, groupes parallèles,
  cross over, cluster
• En ouvert, aveugle, double aveugle
• Si létude est une étude pilote Pourquoi?
  Perspectives
• Critères en fonction desquels il sera décidé
  dentreprendre une étude en grandeur réelle à
  lissue de létude pilote

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Rédaction du protocole Population

• Définition des populations cible et source
• Cible à laquelle on veut extrapoler
• Source doù léchantillon sera extrait
• Nature, caractéristiques géographiques, socio
  démographique.
• Définition de léchantillon/population détude
• Critères dinclusion et de non inclusion
• Modalités de randomisation, dappariement le cas
  échéant
• Prévoir l'attitude à adopter vis à vis des inclus
  à tort, des arrêts prématuré, des écarts au
  protocole, des perdus de vue.
• motifs de non respect du protocole
• procédure de relance et de recherche de
  l'information
• ? Etape capitale pour éviter les biais

37
Rédaction du protocole Critères de jugement

• Critères de jugement
• Principal
• Dans lidéal unique, clinique, objectif,
  fiable, reproductible
• Description précise ainsi que sa méthode de
  recueil Avec quel outil? Quelle technique de
  mesure? Par qui? À quel moment? Mesure répétée
  dans le temps? En aveugle/insu ?
• Secondaires
• Peuvent corroborer le CJ principal
• Ou répondre à des objectifs secondaires propres
• Cofacteurs, facteurs de confusion pour ajuster ou
  apparier

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Rédaction du protocole Intervention (essais)

• Descriptions des procédures expérimentales
• Ex évaluation dun médicament
• Traitements expérimentaux
• Administration / Posologie
• Médicaments et traitements autorisés et interdits
  dans le cadre du protocole
• Méthodes de suivi de lobservance au traitement

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Rédaction du protocole Planning et surveillance

• Planning début de l'étude, durée prévisible de
  l'inclusion, durée du suivi durée totale de
  l'étude.
• Détails des visites et examens prévus
• Visite de pré-inclusion (Vpré)
• Visite dinclusion (Vinc)
• Visite de suivie (Vs)
• La visite de fin de recherche (Vfin)

40
Rédaction du protocole Méthodologie statistique

• Analyse statistique
• Type danalyse à effectuer
• Détails et justification des méthodes
  statistiques adéquates
• Calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN)
• Calculé sur le critère de jugement principal pour
  répondre à lobjectif principal
• dautant plus élevé que la différence attendue
  est faible, que la variabilité du critère de
  jugement est forte et que les risques derreur
  consentis ? et ? sont plus faibles.
• Difficile si manque dinformations préalables
  (étude pilotes)

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Rédaction du protocole Logistique

• Gestion des patients
• Recrutement des patients
• Circuit des patients
• Transports des patients
• Modalités de surveillance des personnes
• Gestion médico-technique
• Circuit pharmaceutique
• Analyses biologiques
• Imagerie, médecine nucléaire, autres analyses
• Gestion du personnel
• Formations à prévoir
• Temps dARC nécessaire
• Réunions à prévoir comité de suivi ou de
  pilotage
• ? Permet le chiffrage des ressources en personnel
  et matériel

42
Rédaction du protocole -

• Procédures de contrôle de qualité et de
  vérification prévues
• Description des conditions prévues de classement
  et darchivage des données et documents et leurs
  conditions daccès
• Valorisation description des conditions prévues
  de communication / publication des résultats de
  létude
• Personne(s) chargée(s) de la rédaction des
  documents
• Ordre des signataires
• Régler à lavance les conflits potentiels
• Lévaluation complète et détaillée du budget
  requis pour lensemble de létude et sa
  valorisation

43
Rédaction du protocole - Annexes

• Annexes
• Note dinformation
• Consentement éclairé
• Cahier dobservation
• Références bibliographiques
• Tout document jugé utile à la compréhension ou
  justification du protocole

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Mise en œuvre du protocole - Réalisation de
létude

• Obtention des moyens financiers
• Obtention des autorisations réglementaires
• Mise en place de létude
• Inclusion et suivi des patients
• Recueil de données
• Analyses statistiques
• Interprétation des résultats
• Rédaction du rapport détude (cf. cours
  spécifique)