Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte Kinder und Jugendliche?

1
Was erwartet von einer Krebserkrankung geheilte
Kinder und Jugendliche?
2

• 1. Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist selten
• 2. Krebs wird selten geheiltwas geht mich das
  Thema an?

3
Krebs bei Kindern und Jugendlichen ist doch
nicht ganz so selten

• Inzidenz 133/Mio./Jahr bei Kindern lt 15 Jahren
  
• Deutschland ca. 1700-1800 Neuerkrankungen/Jahr

aus Kinderkrebsregister-Jahresbericht 1999
4
Krebs wird selten geheilt1965 korrekt
ALL5 Jahres-Überleben lt 1
5
20. Jahrhundert, Tagung über Knochensarkome,
Fazit
If you do not operate, they die.
If you do operate, they die
just the same.
Gentlemen, this meeting should be
concluded with prayers.
6
Krebs wird selten geheilt2001 völlig falsch

• Hämatologische NeoplasienALL 80-90AML 50
  -60NHL 80-90M.Hodgkin gt95
• Solide TumorenHirntumor 60-70Neuroblastom
  60-70Wilms-Tumor 90Knochen-/Weichteilsarkom
  70 Keimzelltumor gt90Retinoblastom ca.10
  0

5-Jahres-Überleben laut Kinderkrebsregister
7
Was erwartet denn nundiese Langzeitüberlebenden
nach Krebs im Kindes- und Jugendalter?
8
Chemotherapie Malignom
Operation Gene
Bestrahlung Umwelt
9
5-Jahres-Überleben normale Lebenserwartung?
Skandinavien CCSS (USA) (Möller et
al.) (Mertens et al.) n 13.711 20.227 Thera
pie 1960-89 1970-86 10,4 10,8 SMR
(o/e) 10,8 10,8
J Clin Oncol, Juli 2001
10
5-Jahres-Überlebende Überleben vs.
Vergleichsbevölkerung
Mertens et al, JCO 2001
11
Ursachen später Todesfälle
Möller et al, JCO 2001
12
Behandlungszeitraum späte Todesfälle
Möller et al, JCO 2001
13
(Ehemals) krebskranke Kinder und
JugendlicheLebensbedrohliche Ereignisse

• Ersterkrankung
• Zweitmalignome
• Herzschäden
• andere

14
SekundärmalignomeHäufigste Entitäten

• AML/MDS
• M. Hodgkin
• Hirntumoren
• Osteosarkome
• Karzinome (Schilddrüse, Mamma)

15
Sekundärmalignome

• Chemotherapie (? v.a. Leukämie)
• Bestrahlung (? v.a. solide Tumoren)
• individuelle Prädisposition

16
ZweitmalignomeWie hoch ist das Risiko?
GPOH insgesamt 1,2 nach 10 Jahren
3,2
nach ALL (n5006) nach Sarkom (n5176)
17
Sekundärmalignome nach SarkomtherapieRisiko nach
Typ
Leukämien/Lymphome
Solide Tumoren
4,7
2,0
1,8
1,5
0,6
0,2
45 (5-113) Monate
Mediane Latenzzeit 82
(13-177) Monate
18
Sekundärmalignome sind nicht unheilbar
Beispiel sekundäres Osteosarkom Überleben
Bielack et al, JCO 1999
19
Sekundärmalignome Prävention
ALL Risiko mit ZNS-RT ohne
ALL-BFM-Studien, Löning et al, Blood 2000
20
(Ehemals) krebskranke Kinder und
JugendlicheHerzschäden

• ChemotherapieAnthracyclin-Kardiomyopathie
• Mediastinalbestrahlungkoronare
  Herzerkrankungkonstriktive PericarditisKlappenin
  suffizienz/-stenose

21
Anthracycline Anti-Tumor-Antibiotikaaus
Streptomyces peucetius
entdeckt vor ca. 40 Jahren hier
22
Anthracyclin-KardiomyopathieKlinik

• dilatative Kardiomyopathie

23
Anthracyclin-KardiomyopathieMechanismus

• oxidative Schädigung durchAnthracyclin-Eisen-Ko
  mplexe

Fiallo et al, J Med Chem 1999
24
Anthracyclin-KardiomyopathiePathologie

• Myofibrillenverlust
• Vakuolisierung
• Zelluntergang

aus Pawan et al., NEJM 1998. Toluidine-Blau x40
25
Herzschaden durch AnthracyclineHäufigkeit
lt5? ? 1/2? 1/4? alle?
0 100
26
Klinisch manifeste Anthracyclin-KardiomyopathieRi
sikofaktoren

• Kumulativdosis
• Spitzenspiegel
• Mediastinalbestrahlung
• junges Alter (?)
• weibliches Geschlecht (?)
• Zeit seit Therapie
• zusätzliche kardiale Belastung

27
Anthracyclin-KardiomyopathieDekompensation bei
zusätzlicher kardialer Belastung

• isometrische Belastung- Schwangerschaft/Geburt-
  Krafttraining
• interkurrente Virusinfektion

28
Kinder JugendlicheEntwicklungsspezifischeSpätfo
lgen?Wachstum
29
EntwicklungsspezifischeSpätfolgenWachstum

• während Krebs/Krebstherapie Wachstum selten
  normal
• nach Therapieendeoft Aufholwachstum normale
  Körpergröße
• Langzeitbeeinträchtigungdurch bestimmte
  Therapien möglich

30
Lineares Wachstum

• Risikofaktor Nr. 1Schädelbestrahlung
• STH-Basalsekretion ? ab ? 18-20 Gy
  (unfraktioniert ab ca. 9 Gy), bei 35 Gy 100
• STH-Antwort auf Stimulation beeinträchtigt bei lt
  Dosen
• frühere Pubertätsentwicklungab ? 10 Gy , weibl.
  gt männl.

31
Minderwuchs nach KrebstherapieRenale Rachitis
IFOSFAMID

• prox. tubuläre Transportstörung? renale tubuläre
  Azidose? hypophosphatämische Rachitis
• Risikofaktoren- hohe IFO-Kumulativdosis-
  niedrige GFR (junges Alter, Nephrektomie,
  Radiatio, Cisplatin)

32
Minderwuchs nach KrebstherapieHypothyreose

• fast immer primär
• Ursache Bestrahlung der Schilddrüse
• Risiko hohe Dosis junges Alter jodhaltige
  Kontrastmittel

33
Minderwuchs nach KrebsbehandlungTherapie

• rechtzeitigvor Epiphysenschluß
• Medikation STHin ausreichender Dosis (0,2-0,35
  mg/kg/Wo)
• Erfolg oft mäßig- zu später Beginn- verfrühter
  Epiphysenschluß- spinale Bestrahlung ? kurzer
  Rumpf

34
Knochen/GelenkeOperationsfolgen am wachsenden
Organismus

• bis ca. 1975Knochensarkom ? Amputation
  Extremitätenverlust

35
Knochen/GelenkeOperationsfolgen am wachsenden
Organismus

• heuteKnochensarkom ? oft Endoprothese
  Extremitätenerhalt

36
OP-Arten beim OsteosarkomCOSS-Daten 1980-1998,
1702 Patienten
Resektion Umkehr- plastik Amputation
Type of surgery by year of recruitment
37
Extremitätenerhaltende ChirurgieLimitationen

• Sicherheit- Tumor muß im Gesunden raus-
  schlechtes Therapieansprechen steigert Gefahr
• Rekonstruktion - erfordert (genügend) Gewebe
• Alter - jung ? viel Restwachstum

38
Bestrahlungsfolgen am wachsenden Organismus
Beispiel Thorax/Wirbelsäule
Indikation Feld Folge

• Hirntumor craniospinal kurzer Rumpf
• Wilms-Tumor Nierenlager Skoliose
• M. Hodgkin oberes - ? Brustentwicklung
  Mantelfeld - Thorax-/Halsdeformität

Beste Therapie Prävention ? Bestrahlungsindikati
on hinterfragen ? cave unilaterale Bestrahlung!
39
Knochen/GelenkeChemotherapie

• MTX/Steroide ? Osteoporose ? aseptische
  Nekrosen
• Ifosfamid ? renale Rachitis (Fanconi-Syndrom)

40
Osteonekrosen nach ALL

• meist innerhalb v. 3 Jahren
• w gt m
• Alter!
• 94 tragende Gelenke, 75 multifokal
• 84 chronische Beschwerden
  (Schmerz/Bewegungseinschränkung)

Mattano et al (CCG) J Clin Oncol 2000 1409
Patienten, 111 Osteonekrosen
41
Kinder JugendlicheEntwicklungsspezifischeSpätfo
lgen?Geistige Entwicklung?
42
Chemotherapie macht (i.d.R.) nicht dumm
? i.th./HD-MTX?
43
Risiko für neurocognitive EntwicklungSchädelbestr
ahlung

• hohe Strahlendosis
• junges Alter
• lange Nachbeobachtung
• perioperative Faktoren
• i.th. Chemotherapie
• weibliches Geschlecht

44
Schädelbestrahlung IQ
? 5 Jahre gt 5 Jahre ? 24 Gy ? ? gt 25 Gy ? ?
45
Medulloblastom IQ
Hoppe-Hirsch et al., Childs Nerv Syst 1995 59
Kinder IQ gt 90 nach 5 Jahren 20 nach 10
Jahren 10
46
Medulloblastom IQ
Walter et al. J Clin Oncol 1999 19 Kleinkinder
(2,6 Jahre) Dosis Neurocranium 35-40 Gy /
hintere SG 50-55 Gy
47
ZNS-Schaden nach Bestrahlung subtilere
Veränderungen

• Kurzzeitgedächtnis
• Konzentrationsfähigkeit
• Kopfrechnen
• Räumliches Vorstellungsvermögen
• Motorische Koordination

Veränderungen progressiv
48
ZNS-Schaden nach BestrahlungMorphologisches
Korrelat
Histo Schädigung der Oligodendroglia Schädigung
der Endothelzellen? Mikroangiopathie MR -
weiße Substanz multifokale Hyperintensitäten -
Cortex Basalganglien Kalzifikationen -
quantitative Hirnvolumenverluste
49
ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches
Korrelat
Lakunen Fouladi et al, J Clin
Oncol 2000
50
ZNS-Schaden nach Tumortherapie Morphologisches
Korrelat
inadäquate Entwicklung der weißen
Substanz quantitatives MR korreliert mit
neurocognitiven Defiziten
Mulhern et al., J Clin Oncol 1999
51
Neurocognitive Entwicklung nach
KrebstherapieZusammenfassung

• oft normale Entwicklung
• Hauptausnahme Hirntumor
• Hauptrisiko Schädelbestrahlung im jungen
  Alter

52
Krebs bei Kindern und Jugendlichen Schule/Beruf
(Vergleich gegen Geschwister)

• Insgesamt i.d.R. gleich Schulnoten, max.
  Bildungsniveau Beschäftigung (Ausnahme
  Militär) Einkommen
• Mäßige DefiziteZ.n. ALL mit ZNS-Bestrahlung im
  jungen Alter
• Erhebliche DefiziteZ.n. Hirntumor

53
Partnerschaft Fortpflanzung
54
Wird ein Partner gefunden?
Byrne JAMA 1989 2170 Überlebende 3138
Geschwister Hochzeit (RR) alle m 0,87 w
0,86 Hirntumor m 0,48 w 0,73 Heiratsalter
Überlebende Geschwister (Ausnahme
Hirntumor, später) Scheidungsrate Überlebende
Geschwister (Ausnahme m, Hirntumor lt10a RR
2,9)

55
Fertilität Männer Frauen
Byrne J, Teratology 1999
56
Fertilität Männer

• präpubertäre Hoden bes. empfindlich
• Spermatogenese extrem sensibel
• Leydig-Zell-Funktion oft erhalten

57
Gonadotoxizität durch Chemotherapie

• Hauptverantwortlich AlkylantienCyclophosphamid,
  Ifosfamid, Procarbazin
• Hauptrisikofaktor Kumulativdosism gt 7,5 g/m²
  Cyclophosphamid ? 90 steril

58
Bestrahlung Spermatogenese
Gy Azoospermie lt0,1 keine
0,1-0,3 möglich, temporär 0,5-2 100, temporär
für ca. 1-gt2 Jahre 2-3 100, meist
temporär 3-4 100, meist irreversibel gt4 100,
fast immer irreversibel
Ash P, Br J Radiol 1980
59
Bestrahlung Leydig-Funktion
Gy Testosteronlt3 normal 3-4 path.
Stimulation durch HCG 12 z.T. niedrig
gt24 niedrig, Substitution i.d.R. nötig
Ash P, Br J Radiol 1980
60
Fertilität Frauen

• postpubertäre Ovarien bes. empfindlich
• primäre Amenorrhoe eher selten
• vorzeitige Menopause häufig

61
Ovarien Bestrahlung Sterilität/Amenorrhoe
Gy 15-40 Jahre gt40 Jahre 0,6 keine keine
1,5 meist keine teilweise 2,5-5 ca.
60 100 5-8 ca. 70 100 gt8 100 100
Ash P, Br J Radiol 1980
62
Ovarien Warum altersabhängige Schädigung?
Oocyten im menschlichen Ovar
Alter Anzahl 5. Monat 6.000.000 Geburt 2.
000.000 Pubertät 100.000
63
Risiko vorzeitige Menopause
Byrne et al, Am J Obstet Gynecol 19921067 x
Krebs mit lt 20 Jahren/1599 Kontrollen

• Menopauserisiko (RR) - Radiatio allein 3,7 -
  Alkylantien allein 9,2 - beides 27
• Menopause mit 31 Jahren - Kontrollen 5 -
  Alkylantien Radiatio 31,4

64
Schwangerschaft Geburt

• meist normaler Verlauf
• Risiko abdominelle Bestrahlung? Fehl-
  Frühgeburten? Dystrophie (SGA)?
  Säuglingssterblichkeit
• Einzellfallbeschreibungen Herzversagen wg.
  dilatativer Kardiomyopathie/konstriktiver
  Perikarditis

65
Der Nachwuchs

• keine erhöhte Mißbildungsrate
• keine therapiebedingt höhere Krebsrate
• mögl. Krebsrisiko bei familiären Syndromen

66
Partnerschaft FortpflanzungSchlußfolgerungen

• Krebstherapie nicht zwangsläufig gonadotoxisch
• Risiko Alkylantientherapie Gonadenbestrahlung
• Ovar weniger empfindlich als Testis
• Nachwuchs durch Therapie der Eltern i.d.R. nicht
  geschädigt

67
Zum Schluß Ein Fallbeispiel für eine besonders
gut gelungene Rehabilitation nach multimodaler
Kebstherapie
68
Erfolgreiche RehabilitationFallbeispiel

• L.A., männl., Anfang 20, sehr guter AZ
• Frühjahr 1996 Schwellung und Schmerz Scrotum
  später Kopfschmerzen, Hämoptysen
• Diagnose Herbst 1996 - maligner testikulärer
  Keimzelltumor- Metastasen Lunge (11), Gehirn
  (2), abd. Lymphknoten

69
Erfolgreiche RehabilitationFallbeispiel

• Behandlung Orchidektomie Hirn-OP
  Polychemotherapie (VIP)
• Fazit kontinuierliche komplette Remission ab
  1998 wieder voll berufstätig Vater (1 Sohn,
  Zwillinge unterwegs) körperlich voll
  belastbar sportliche Betätigung möglich

70
(No Transcript)
71
(No Transcript)
72
Leben nach Krebs im Kindes- und
JugendalterSchlußfolgerungen

• Langzeitüberleben häufig
• oft normale Lebensgestaltung
• (schwere) Beeinträchtigungen möglichZ.n.
  Hirntumor ? oft multiple Probleme
• altersspezifische Spätfolgen erfordern kompetente
  Nachsorge