Mod

1
Modélisation pharmacocinétique /
pharmacodynamiqueApproche traditionnelle /
approche populationDr Jean-Sébastien
HulotService de PharmacologieC.H.U.
Pitié-Salpêtrière

2
bases théoriques
pharmacocinétique
pharmacodynamique
sang plasma

cascade d  effecteurs ...stimulus
site d action
dose
récepteur
élimination
effet(s)
 mouvements 
 activités 
J.-S. HULOT - 2
3
Dose ? Effet

• Une cascade dévénements
• Pharmacocinétiques
• Pharmacodynamiques
• Une succession de sources de variabilité
• Selon les étapes
• De nature diverses (gène, physique,
  environnement)
• Une dose ? Plusieurs concentrations ? effets
  variables

4
Lieu d action au niveau des récepteurs
Réservoirs
liée
libre
libre
liée
Circulation systémique
Absorption
Substance libre
Excrétion
Substance liée
métabolites
Biotransformations
5
Comment évaluer une PK?

• Quelles données PK ?
• Concentrations plasmatiques / urinaires
• Molécule mère / métabolites
• Profil pharmacocinétique ?
• Naît de la cascade et de limportance des
  différentes phases PK
• Caractérisation de ces phases mathématiquement

6
Imaginons un protocole PK

• Responsable du départment de pharmacocinétique
• Produit nouveau nouvel immunosuppresseur

7
Le Mycophénolate MofétilMécanisme daction

• Inhibiteur réversible et non-compétitif de
  linosine monophosphate deshydrogénase (IMPDH),
  préférentiellement lisoforme-2
• Inhibition de la prolifération des lymphocytes.
• Inhibition de la production danticorps.
• Inhibition de la glycosylation et de
  lexpression des molécules dadhésion.

8
Le Mycophénolate MofétilCaractéristiques pharmaco

• MMF prodrogue, inactif
• Absorption complète
• Métabolisme pré-systémique en acide
  mycophénolique (AMP) par des estérases
  intestinales, hépatiques et plasmatiques.
• Taux de fixation protéique moyen 97.5
• LAMP est principalement métabolisé par des
  mécanismes de phase II impliquant 2 types
  denzyme
• les UDP-glucuronosyltransférases AMPG
  (inactif)
• AMPaG (actif)
• les UDP-glucosyltransférases
  AMP-?-phenyl-glucoside (inactif)
• Élimination biliaire des glucuroconjugués
  cycle entéro-hépatique rebond
  de lAMP plasmatique.

9
Protocole clinique PK gt C f(t)

• Sujets sélectionnés volontaires sains puis
  populations particulières
• Nombre limité de sujets (3 à 20)
• Beaucoup de mesures par sujets (6 à 20)
• Etude courte
• Gamme de doses
• Protocole de recueil très encadré
• Typiquement Phase I
• Analyse des infos sujet par sujet puis synthèse

10
Protocoles PK

• Approche individuelle analyse sujet par sujet
• Nombre minimal de mesures (10) pour pouvoir
  proposer donner des estimations individuelles

11
Matériels et Méthodes Suite

• Plan expérimental
• Patients à jeun.
• Prélèvements à  H0, 20min, 40min, 1, 1.5, 2,
  3, 4, 6, 8, 12h après
• ladministration.
• Repas à H1, H5 et H10.
• Méthode analytique
• H.P.L.C, à partir de 100µl de plasma
• Détection UV, LOQ 0.1µg/ml de lAMP et
  0.5µg/ml de lAMPG, CV5 et 12
• Détection par fluorescence , LOQ 5ng/ml de
  lAMP, CV 4

12
Population
n 12
Age 37,75 ? 12,2
Sexe 11 1
Poids 62,08 ? 8,3
Créatinine 77,33 ? 23,05
Albumine 40.5 ? 6.2
Leucocytes 6.29 ? 1.98
Plaquettes 290,91 ? 111,9
Anti-ADN (FARR) 76.33 ? 199.38
13
Résultats globaux
14
Résultats / sujet
15
Analyse ?

• Individu par individu
• Approche non compartimentale
• Paramètres descriptifs simples dexposition
• Tmax
• Cmax
• C0 (résiduelle)
• Aire sous Courbe
• Présentation moyenne - SD

16
Résultats Suite
AMP n12
Dose de Cellcept (mg/prise) 958.3 ? 221,8
C0 (mg/L) 1,14 ? 0,59
C0/g de la dose (mg/L) 1.29 ? 0.63
Cmax (mg/L) 15,45 ?7,36
Cmax /g de la dose (mg/L) 17.59 ?8.26
Tmax (h) 0,83 ? 0,43
AUC0-12 (mg.h/L) 37,79 ? 18.82
AUC0-12 / g de la dose (mg.h/L) 42.46 ? 17.8
CL (L/h) 29.52 ? 13.2
17

Etudes descriptives pharmacocinétiques

• Nombreuses
• Essentielles pour la connaissance initiale de la
  pharmacocinétique dun produit
• Souvent menées chez des sujets sains
• Exemple de protocole dinteraction

18
Interaction Glucocorticoïdes ItraconazoleB.
Lebrun-Vignes et al. BJCP 2001 51(5)443-50

• Traitements par glucocorticoïdes oraux favorisent
  les infections notamment fungiques
• Association corticoïdes oraux antifungiques
  fréquentes
• Antifungiques (Itraconazole) ? Inhibiteur
  enzymatique (3A4) puissant
• Methylprednisolone ? Substrats de 3A4

19

• Quelle question pharmacologique vous posez-vous ?
• Quel protocole proposeriez-vous pour y répondre ?

20
Protocole dinteractions PK effets PD

• 14 sujets sains
• PK corticoïdes seul puis PK corticoïdes
  itraconazole (5 jours de ttt)
• Mesure de leffet sur la sécrétion de cortisol
• 14 prélèvements en 24 heures

21
Résultats

• Noir MP Itra
• Blanc MP seul

Cmax 452,9 - 99,3 712,7 - 143,9 AUC 2772 -
1050 7010 - 1405
22
Effet sur la sécrétion cortisolique
23
Pourquoi procéder à une modélisation
pharmacocinétique ?
24
Paramètres pharmacocinétiques

• Paramètres principaux
• 1/ Biodisponibilité La fraction de substance
  absorbée qui atteint la circulation systémique
• 2/ Volume de distribution une mesure du volume
  dans lequel se répartit la substance dans
  l organisme
• 3/ Clairance une mesure de la vitesse avec
  laquelle l organisme élimine le produit
• 4/ Demi-vie d élimination temps nécessaire à
  la décroissance de moitié des concentrations
  plasmatiques du médicament

25
Modélisation PK

• Ces paramètres essayent de refléter le
  comportement du médicament
• Modèle structure hypothétique mathématique qui
  va agencer ces paramètres pour permettre de
  décrire de la façon la plus exacte le
  comportement dun médicament dans lorganisme
• C f(t)

26
Exemple modélisation PK
voie orale, concentrations f(t)
30
25
20
15
Concentration Plasmatique
10
5
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Temps (min)
27
Comment mettre en relation C f(t) ?
solution Modèle qui reflète les évts PK
approche compartimentale
dG/dt -Ka.G G(0) D dX/dt Ka.G
K10.X X(0) 0
28
Modèle pharmacocinétique compartimenale
Clearance L/h 0.67687 KA 0.1932 k10
0.07315 V L 9.253
29
Autres modèles Exemple de ladministration
intraveineuse

• Modèle à un compartiment

dA/dt -kA dC/dt -kC
C
A0
C C0. e-kt
k
30
Modèle mono-compartimental
C C0e-kt
log C logC0 - kt
C0
1
10
Pente - k
5
0.1
0
1 2 3 4 5
temps
1 2 3 4 5
temps
K constante de vitesse correspondant à
l ensemble des processus d élimination
31
carboplatine
Dose K0
(1) unbound species
(B) bound species
(2) unbound species
Q
CL1B plasma binding process
CL10
CLB0
32
Saik URIEN
33
Un bon modèle

• Explique les faits / observations
• Permet détendre la connaissance du profil
• À partir dun nombre réduit de données
• Appréhende limportance de chaque phase PK / PD

34
Résultats de la modélisation

• 1. Quantifier les paramètres
• PK et/ou PD moyens
• Leur variabilité
• 2. Tester des hypothèses
• Influence variables sous-groupes
• Linéarité PK
• Type de relation PK / PD
• 3. Prédire Simuler
• Autres schémas posologiques
• Essais thérapeutiques
• 4. Optimiser individualiser
• Prédiction bayesienne

35
Intérêt de la modélisation PK/PD

• Explique les faits observés

36

• Comment procéder pour faire une modélisation PK,
  PD, PK / PD ?

37
Protocole clinique PK gt C f(t)

• Sujets sélectionnés volontaires sains puis
  populations particulières
• Nombre limité de sujets (3 à 20)
• Beaucoup de mesures par sujets (6 à 20)
• Etude courte
• Gamme de doses
• Protocole de recueil très encadré
• Typiquement Phase I
• Analyse des infos sujet par sujet puis synthèse

38
Exemple modélisation PK
voie orale, concentrations f(t)
30
25
20
15
Concentration Plasmatique
10
5
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Temps (min)
39
Comment mettre en relation C f(t) ?
solution Modèle qui reflète les évts PK
approche compartimentale
dG/dt -Ka.G G(0) D dX/dt Ka.G
K10.X X(0) 0
40
Profil Pk classique
Clearance L/h 0.67687 KA 0.1932 k10
0.07315 V L 9.253
41
Méthode en 2 étapes
. Estimation des paramètres PK pour
chaque Individu . Puis moyenne et ecart type dans
la Population étudiée
42
Problématique (1)

• Données riches chez tous les patients ? Nombre de
  prélévement
• Représentativité par rapport à la population
  cible
• Faisabilité dans certaines populations ?
• Patients les plus compliqués
• N modélisations individuelles N modèles (1 cpt
  non compartimental)

43
Problématique (2)

• Analyse de la variabilité
• Moyenne et variance des paramètres PK
• Analyse de la variabilité ?
• Catégorisation dindividus ?
• Composantes de la variabilité
• Inter-individuelle
• Intra-individuelle
• Résiduelle

44
Profil PK plusieurs individus
variabilité inter-sujet
30
25
20
concentration plasmatique, µg/mL
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
60
70
time, h
45
Variabilité pour un même individu Intra-individue
lle
variabilité inter-occasion
46
Variabilité résiduelle

• Inexpliquée
• Erreur liée à la mesure de concentration
• Erreur de timing
• Méthodes en 2 étapes variabilité globale
• ? Autres approches de modélisation PK ?

47
Exemple de la variabilité de profil PK de lacide
mycophénolique

• Prémaud A. C.H.U. Limoges

48
Objectifs de lapproche population

• Proposée par L. Scheiner coll
• Caractériser et estimer des caractéristiques PK
  typiques dune population
• et leur variabilité
• Identifier les facteurs pertinents de variabilité
  entre les sujets / variabilité résiduelle
  (mesures, temps)
• Etudier la PK/PD dans des sous-groupes de
  patients
• Prédire la posologie à utiliser pour obtenir un
  effet défini

49
Principe pharmacocinétique de population NONMEM
t,C(t) pour ch. sujet, IDcovariables(t)
50

• Plus de raisonnement pour lindividu
• Raisonnement pour la population dont on peut
  tirer linformation pour retourner à lindividu
• En conséquence pas besoin de beaucoup dinfo sur
  1 individu mais beaucoup dinfo sur 1 population
  population représentative des sujets à traiter
  en limitant les exclusions
• Typiquement adapté à des données de routine

51
Quelles Données ?

• Estimer les p. pk données t, posologie(t),
  C(t)
• Sources de variabilité N d'IDs
  "raisonnablement" grandadmis Ngt30 (?)
• Caractéristiques ID recueil de covariablesX,
  Poids, Taille, AgeBio. SCr, Alb., HbMedic.
  associésPhénotypes (metab., CYP450)

52
Analyse des informations sur lensemble des
sujets analyse pour une population

• Beaucoup de sujets
• Peu de mesures
• N de prélts/ID petit,
• 1-3
• compensé par
• N IDs grand
• Richesse dinfo sur les données
• Phase II, III, post AMM

53
Quels patients ?

• Ensemble de sujets avec les caractéristiques les
  plus diverses possibles / très proches des sujets
  à traiter
• Acceptation dans le protocole dune variabilité
  forte
• Approche classique
• Nombre de sujets ?
• Pas de calcul simple disponible
• Raisonnement en nombre de points ?
• N gt 30 de base 10 à 20 patients / covariables

54
Déroulement pratique

• 1ère étape Construire le modèle structural
• PK et / ou PD
• Utilisation de modèles prédéfinis
• Ex modèle monocompartimental
• Modèle Emax
• Modèles libres création dun modèle structural
• Choix selon les connaissances préalables
• Le meilleur modèle structural est celui qui
  décrit le mieux les données
• Modèle appliqué à la population

55
Données PK pop et modèle typique
56
Modèle ré-ajusté pour un individu
57
Même modèle pour tous !

• 2 notions importantes
• Lanalyse des variabilités inter-individuelle
  nest pas encore effectuée
• Grâce à une estimation bayesienne des paramètres,
  on peut revenir à lindividu
• 1 conséquence
• A cette étape la prédiction typique du modèle est
  médiocre

58
Comment juger ?

• Comparaison des prédites typiques et des
  observées
• Symétrie / dispersion
• Sur- ou Sous-estimation systématique
• Comparaison des prédites individuelles et des
  observées
• Estimation bayesienne dun paramètre individuel
  selon les paramètres Popu et le/les points du
  sujet vision probabiliste
• Valeurs des paramètres PK/PD
• Graphiques des résidus

59
Modèle biaisé

• PRED

Asymétrie Sur-estimation valeur
basses Sous-estimation valeur hautes
OBS
60
²
Modèle structural correct
PRED
OBS
61
Evaluation d'une modélisation PKPOP .
analyses graphiques individuelles
62
Prédictions ajustées pour un individu
63
2ème étape
Principe de l analyse des données
modélisation pharmaco-statistique modélisation
statistique des variabilités . erreur
intra-sujet . erreur inter-sujet . erreur
inter-occasion
64
2ème étape Modéliser les variabilités

• Intra-individuelle
• Y f(P) Epsilon

65
Epsilon ?

• Modèle pour lobservation j au temps tj
• Yj f (P,tj) epsilon
• Ecart entre les prédits et observés pour un sujet
• Erreur
• Ecart lié au modèle de structure
• Erreur due à lessai (collecte temps de
  prélévements)
• Variabilité inter occasion

66
Hypothèses sur Epsilon ?

• Moyenne nulle
• Sinon problème de structure
• Différents modèles
• Obs Pred ?
• Obs Pred ?
• Obs Pred(1 ?)
• Obs Prede?
• Distribution ?
• normale

67
Types derreur
. erreur additive O P ? Erreur est
la même quelque soit la grandeur de P . erreur
proportionnelle O P(1 ?) Plus P est
grand, Plus lerreur grandit . Erreur mixte
Proportionnel part additif
68
Caractéristiques des variabilités

• Epsilon est un paramètre de population
• Sa variance (sigma) est dite, en PK pop,
• Variabilité résiduelle
• Variabilité intra-individuelle
• Additive écart type des erreurs
• MultiplicativeCV ()

69
Effets mixtes Inter-individuellePi Ppop
Eta
70
Hypothèses

• Tous les individus peuvent être décrits par le
  même modèle structural
• Variabilité entre les sujets peut être modélisée
  en observant les différences des paramètres entre
  les individus
• Cette variabilité est un paramètre popu ETA
• - distribution
• - moyenne
• - variance ? omega

71
Codage de lerreur inter-individuelle ?
. erreur inter-sujet  eta  CLi CLm ?
Additif PKi PKm ? Multiplicatif
PKi PKm(1 ?) PKi PKme?
72
Modèle pop

• Modèle de structure
• Reflête un processus biologique
• Modèle de lerreur résiduelle (Epsilon)
• Le même pour tous
• Inclus intra-individuelle
• Modèle variabilité entre les individus (Eta)
• Caractérise la population observée
• Peut incorporer des covariables
• Modèle inter-occasion (Kappa)

73
Hypothèses sur les ISV

• Méthode paramétrique
• Hypothèses sur la distribution
• Loi normale (µ, omega²)
• NONMEM
• Méthode non paramétrique
• Pas dhypothèse sur la distribution
• Mathématique plus lourde mais potentiellement
  plus précise
• NPML / NPEM

74
2. pharmacocinétique de population NONMEM
Résultats Paramètres pop V14l Cl2.7l/h et
Ka1.1/h
75
De la population à lindividu

• Couplage à la formule Bayes
• Loi probabiliste
• Compte-tenu des informations sur les paramètres
  dans la population et leur variabilité, quels
  sont les paramètres les plus probables pour un
  individu ?
• Estimation individuelle des paramètres
• Option Post Hoc NONMEM

76
2. Conséquences
Résultats Paramètres pop V14l Cl2.7l/h et
Ka1.1/h
V1 10 L CL 2 L/h KA 1.5/h
V1 15 L CL 2.5 L/h KA 1/h
77
Quelle utilité ?
. erreur intra-sujet/ résiduelle
 sigma  .. quantification .. recueil
t .. Erreur bio . erreur inter-sujet  eta 
ISV .. explicables par des différences de
caractéristiques entre les patients fct
renale, hep. par. pondéraux intérêt des
covariables .. non explicables . erreur
IOV .. v. orale, période obs. longue ..
patients, PKPD
78
Tester linfluence des covariables sur les
paramètres PK

• ClpopuThéta(1) age Theta(2)

79
3. exemple 3.1.4 covariables continues
80
3ème étape prise en compte des covariables .
 eta  .. explicables physio.
V1 10 L, BW 50 Kg V1 15 L, BW 75 Kg
PK moyens V, CL,KA
V V0 k.BWi PK moyens CL,KA
amélioration de la performance prédictive du
modèle
81
Comment juger ?

• si une covariable a un effet significatif sur le
  modèle,
• amélioration de la prédiction du modèle
  (graphiques critère statistique),
• diminution de la variabilité inter-sujet associée
  à ce paramètre,
• acceptable si bases physiologiques
• autres critères, TV, précision, Cov(min-max), N
  IDs etc

82
Avant
Après
83
Critère statistique Objective Function

• Avec une régression linéaire
• - jugement de la valeur de la prédiction
• Par lestimation de la somme du carré des écarts
• Même principe lors dune régression non linéaire
• Mais pas même formule
• ? Maximum de vraisemblance
• OBJ function 2 ln vraisemblance
• Plus elle diminue meilleure est la prédiction
• Elle suit une loi du Chi2
• Si diminution gt 3.84,
• Le modèle est Statistiquement meilleur plt0.05

84
Construction du modèle final

• Rentrée progressive des covariables sur les
  paramètres PK
• Univarié puis Multivarié
• Test final par retrait un à un des covariables
  sur les paramètres PK
• Backward elimination

85
Validation dun modèle
Externe Méthode de référence Une autre étude -gt
analyse vérifie les prédictions Interne Data
spliting Bootstraping Jackknife
86
4ème étape validation interne d'une
modélisation . Data splitting 2/3 1/3
2/3, apprentissage, "learning" 1/3,
validation . techniques de simulation
statistique bootstrap ré-échantillonage de la
population 400 (au -) retirages avec
remise estimation des paramètres/ch.
tirage m SD, médiane, percentiles
87
Bootstraping
Principe 1/2 Unité statistique
lindividu Si n individus On tire au hasard n
fois dans la base de données MAIS en remettant à
chaque fois lindividu dans la base (gt Un même
individu peut être tiré plusieurs fois) On
refait lanalyse PK en utilisant le modèle
final -gt donne de nouvelles estimations des
paramètres de population. Le processus est
répété au moins 200 fois.
88
Principe 2/2 Les paramètres sont synthétisés
sous forme de moyenne, sd, intervalle de
confiance Les paramètres estimés avec la base
de données originale doivent être équivalent à
ceux donnés par le bootstraping. Si un paramètre
est différent du bootstrap, il faut remettre en
cause la stabilité et la performance du modèle.
89
Modèle final

• 1 modèle structural
• Estimation des paramètres PK de population (dits
  typiques)
• Estimation des variabilités
• Influence des covariables permettant de prédire
  les paramètres du modèle

90
Résultats de la modélisation

• 1. Quantifier les paramètres
• PK et/ou PD moyens
• Leur variabilité
• 2. Tester des hypothèses
• Influence variables sous-groupes
• Linéarité PK
• Type de relation PK / PD
• 3. Prédire Simuler
• Autres schémas posologiques
• Essais thérapeutiques
• 4. Optimiser individualiser
• Prédiction bayesienne

91

• Population pharmacokinetics of tacrolimus in full
  liver transplant patients Modelling of the post
  operative clearance
• Marie ANTIGNAC1, Jean Sebastien HULOT2, Emmanuel
  BOLESLAWSKI4, Laurent HANNOUN4, Yvan TOUITOU4,
  Robert FARINOTTI1, Philippe LECHAT2, Saïk URIEN2
• Eur J Clin Pharmacol 2005 61 409-416

92
Problématique

• Tacrolimus immunosuppresseur indiqué dans
  post-greffe dorgane
• PK
• Forte variabilité inter-individuelle
• Marge thérapeutique étroite
• Pour maintenir des concentrations résiduelles
  entre 5 et 20 ng/ml chez des transplantés stables
  les doses vont de 1 à 44 mg/j.
• Fort métabolisme hépatique
• Quid post-greffe hépatique immédiat (lt15j) ?
• Comment se fait lévolution de clairance Tacro ?

93
Patients

• Données démographiques
• 37 patients (26 M/ 11F)
• greffés hépatiques (foie entier)
• sur cirrhose post hépatite virale B ou C ou
  alcoolique.
• Durée dhospitalisation moyenne 28.9 11.7
  jours 11-66
• Dose initiale de tacrolimus (Prograff) 0.0137
  mg/kg ( 0.0043) 0.0053-0.0238

94
Tacrolimus

• Modèle
• Modèle à 1 compartiment
• 728 concentrations
• Résiduelles
• Ka fixé à 4. 48 h-1,
• aucun effet sur V/F
• Covariable
• POD nombre de jour post opératoire
• Diminution de 87 unités de FO
• sur le modèle de base

Tacrolimus residual whole blood concentration
(ng/ml)
TIME (hours)
95

• Estimation de la valeur typique de la clairance
  selon le temps post-opératoire
• Figure 1 Evaluation de la valeur typique de
  CL/F pour chaque jour post opératoire

96
Description par un modèle sigmoïde de lévolution
de la clairance

• Modèle sigmoïde
• CL/F TV (CLm) h1 x
  1
• 1 TV (TCL50) h3 TV (GAM)
• (1
  POD)
• avec TV(CLm), TV(TCL50), TV(GAM) valeur typique
  de
• CLm clairance apparente max,
• TCL50 temps pour obtenir 50 de la clairance
  max
• GAM coefficient de sigmoidicité
• Chute de FO / base 266 unités

97
Identification de facteurs biologiques pouvant
prédire la récupération
Effet de lAlbumine (g/l) ? Cl max
98
Identification de facteur biologique pouvant
prédire la récupération de clairance
Effet des ASAT (UI/l) ? CL 50
99
Résultats de la modélisation

• 1. Quantifier les paramètres
• PK et/ou PD moyens
• Leur variabilité
• 2. Tester des hypothèses
• Influence variables sous-groupes
• Linéarité PK
• Type de relation PK / PD
• 3. Prédire Simuler
• Autres schémas posologiques
• Essais thérapeutiques
• 4. Optimiser individualiser
• Prédiction bayesienne

100
Syndrome Coronaire Aigu (SCA) sans sus-décalage
du segment ST

• Une pathologie fréquente
• 180 000 cas /an en France
• 60 des accidents coronariens
• Liée à la formation dun thrombus
  intra-coronaire, développé sur une plaque
  athéromateuse déstabilisée
• Nécessitant un traitement anti-thrombotique
• Anti-agrégants plaquettaires Anti-coagulant

101
Utilisation de lenoxaparine chez linsuffisant
rénal ?

• Chaines saccharidiques de bas poids moléculaire
• PM 5000 D (2000D 10000D)
• Elimination mixte par voie rénale et
  participation dun système extra-rénal (Bruno R.
  2003, Sanderink 2003, Hulot JS 2004)
• Augmentation significative du risque
  hémorragique sous Enoxaparine 1mg/kg/12h
• Données ESSENCE / TIMI11b (ESC Munich 2004)

Hémorragies Majeures Enoxaparine HNF P value
Hémorragies Majeures
CLCR lt 30 ml/min 7.5 5.8
30-50 ml/min 3 1.1
50 80 ml/min 1.3 1.3 NS
gt80 ml/min 0.7 0.6 NS
102
1ère question Modification pharmacocinétique
précise de la PK de lenoxaparine chez lIrénal ?

• Etude prospective
• Menée chez 60 patients hospitalisés en unités de
  soins intensifs coronaires et recevant de
  lenoxaparine
• 36 H / 24F, 74 -10 ans, CLCR 56- 24 ml/min

103
Basic PK model one-compartment model,
first-order absorption
104
Influence de la fonction rénale sur la clairance
dénoxaparine
Plt0.02
105
Pas dinfluence sur la distribution
PNS
106
Résultats de la modélisation

• 1. Quantifier les paramètres
• PK et/ou PD moyens
• Leur variabilité
• 2. Tester des hypothèses
• Influence variables sous-groupes
• Linéarité PK
• Type de relation PK / PD
• 3. Prédire Simuler
• Autres schémas posologiques
• Essais thérapeutiques
• 4. Optimiser individualiser
• Prédiction bayesienne

107
Elargissement de la population

• 532 patients traités par Enoxaparine pour un SCA
• 2 sources de données
• Données issues du suivi thérapeutique de plus de
  600 patients ayant reçu de lenoxaparine pour un
  AI/ NSTEMI (Registre PARIS)
• 472 patients avec une information Anti-Xa (heure,
  dose), 1 anti-Xa par patient
• 60 patients inclus dans EPOX (Hulot et al. TDM
  2004)
• 661 activités anti-Xa

108
Caractéristiques
Tous gt80ml/min 50-80 ml/min 30-50 ml/min lt30ml/min
N 532 182 (34) 192 (36) 103 (20) 55 (10)
Male 72 84 73 53 65
Age 67 - 13 57 -10 69 -9 78 - 10 74 - 13
Poids 73 - 14 81 -12 72 - 11 65 - 12 62 - 12
BMI 26 - 4 28 -4 26 - 4 24 - 3 23 - 4
Serum Creat 118 - 110 78 -13 94 - 19 116 - 41 341 - 239
Temps ttt 42 - 38 39 -26 40 - 35 46 - 52 54 - 44
Dose / kg 0.83 - 0.19 0.90 -0.12 0.88 - 0.15 0.73 - 0.22 0.61 - 0.25
109
Analyse pharmacocinétique

• Logiciel NONMEM, Méthode FOCE
• Modèle structural
• modèle 1 compartiment avec cinétique de premier
  ordre (ADVAN2 TRANS2)
• Variabilité inter-individuelle proportionnelle
  sur CL/F et V/F
• Variabilité résiduelle additive

CL/F0,67 l/h ISV (CV) CL/F 36 V/F 5,27l ISV
(CV) V/F 62 Ka0.32 /h
110
Influence des covariables
V/F Modèle Delta OF ISV (CV)
Poids total ?ax(Poids/73)?b - 97 50
CL/F
Clairance créatinine ?ax(CLCR/67)?b - 83 32
Ratio Poids/Créatininémie ?ax((Poids/Scr)/0,79)?b x ?c si femme - 152 27
111
La clairance de lenoxaparine est réduite de 31
chez lIR modérée et de 44 chez lIR sévère,
résultant dans une accumulation progressive
Profil cinétique de lAnti-Xa suivant le niveau
de fonction rénale suivant Enoxaparine 1mg/kg/12h
(Schéma thérapeutique habituel)
IR Sévère (CLCRlt30 ml/min) IR modérée (30ltCLCRlt50
ml/min) IR débutante (60ltCLCRlt80 ml/min) Normal
(CLCR gt 80 ml/min) Anti-Xa au pic à
léquilibre 1,30 UI/ml IR modéré 1,55 UI/ml IR
sévère
112
Stratégie basée sur une réduction de posologie
(Hulot et al. 2005 77 542-552)

• Cible Anti-Xa au pic à léquilibre (Amaxss)
• Nécessairement gt 0.5 IU/ml (Montalescot et al.
  Circulation 2004)
• Idéalement compris entre 0.5 et 1.2 (Essai
  TIMI11A, Bruno et al. 2003)
• Estimée à partir des estimations bayesiennes des
  paramètres PK
• Réduction de dose proportionnelle à la réduction
  de CL/F
• Amaxss lt 0,5 IU/ml pour 5 des patients
• Réduction - 21 chez lIR modéré et 33 chez
  lIR sévère
• Aucun sujet avec Amaxss lt0,5 UI/ml
• Entre 90 et 95 des sujets avec 0,5ltAmaxsslt1.2
  UI/ml

113
Profil Anti-Xa / temps simulé sur un échantillon
de 400 patients 0.8 mg/kg/12h IR modérée
(Median, 10th and 90th percentiles)

• Hulot JS. Et al, Clin Pharm Ther In Press

114
Profil Anti-Xa / temps simulé sur un échantillon
de 400 patients 0.66 mg/kg/12h IR sévère
(Median, 10th and 90th percentiles)

• Hulot JS. Et al, Clin Pharm Ther 2005 77542-552

115
La première dose peut être non-adaptée (1mg/kg) à
la fonction rénale, évitant un délai pour obtenir
une anticoagulation optimale

• IR sévère 1mg/kg puis 0.66 mg/kg/12h
• Hulot JS et al, Clin Pharm Ther 2005 77 542-552

(Median, 10th and 90th percentiles)
116
Ladministration d1 injection denoxaparine /
24h (recommandation FDA) prévient laccumulation
mais produit des larges fluctuations

• IR sévère 1 mg/kg / 24 h

(Median, 10th and 90th percentiles)
Hulot JS et al Clin Pharm Ther 2005 77 542-552
117
Conclusions

• Adaptation de posologie de lenoxaparine dès que
  la ClCR lt 50 ml/min
• Stratégie dadaptation simple et pragmatique
• IR modérée 1mg/kg puis 0.8 mg/kg/12h
• IR sévère 1mg/kg puis 0.66 mg/kg/12h
• Cette stratégie produit un profil
  danticoagulation
• Évitant laccumulation
• Tout en évitant des taux  infra-thérapeutiques 
  (lt0.5IU/ml)
• Et en maintenant la majorité des patients dans
  une marge acceptable
• Ceci nest pas le cas de la recommandation FDA

118
Résultats de la modélisation

• 1. Quantifier les paramètres
• PK et/ou PD moyens
• Leur variabilité
• 2. Tester des hypothèses
• Influence variables sous-groupes
• Linéarité PK
• Type de relation PK / PD
• 3. Prédire Simuler
• Autres schémas posologiques
• Essais thérapeutiques
• 4. Optimiser individualiser
• Prédiction bayesienne

119
Optimiser

• Evaluation des paramètres dun sujet à partir des
  paramètres de population
• Simple à partir des relations établies avec les
  covariables
• Exemple clairance de créatinine
• Prédiction a priori

120
Principes de prédiction

• A priori
• 1 modèle PK PK/PD PD
• Des prédictions de paramètres du modèle grâce à
  des covariables du patient
• CL f(CLCR) f(association med)
• Vd f(Poids)
• 1 cible PK (et/ou PD)
• Résiduelle Pic AUC à léquilibre
• CARBOPLATINE
• Dose (mg) AUC cible x CL ? CL0.134 x WT
  (218xWT x(1-0.00457 x age) x (0.686 si femme)
• Chatelut et al. 1995

121
Principes estimation
A priori

• Adapté
• pour une population
• Quand une estimation PK/PD nest pas possible
• Influence covariables fortes

Modèle pop
Formules pour estimer paramètres individuels
Simuler Conc / Poso
122
(No Transcript)
123
(No Transcript)
124
(No Transcript)
125
(No Transcript)
126
(No Transcript)
127
2 niveaux de prédiction

• Méthodes a priori
• Simples
• Souvent assez imprécises
• Correction par incorporation de mesures de
  contrôles
• Méthodes a posteriori
• Estimation bayesienne

128
Prédiction individualisée

• Formules donnant les paramètres pour 1 individu
  selon ses caractéristiques
• Tous les individus de même caractéristiques ont
  les mêmes paramètres
• Imprécision
• Objectif réviser la prédiction des paramètres en
  tenant compte de lerreur de prédiction pour cet
  individu
• Cette info est contenue dans les observations PK
  / PD

129
Principes Estimateur Bayesien
A posteriori
Modèle pop
1 info PK/PD

• Adapté
• pour un individu
• Quand une estimation PK/PD est possible
• Marge therap étroite / Variabilité inexpliquée

Révision du modèle Estimation bayesienne
Simuler Conc / Poso
130
Sheiner et al. 1979

• Prédiction de Digoxinémie
• A priori ? erreur entre 0.6 et 0.8 (µg/l)
• 1 concentration
• Erreur 40 - 0.5 et 0.5 µg/l
• 2 Concentrations
• Erreur 67 - 0.4 et 0.4 µg/l
• ? Adaptation Posologique Individualisée

131
Pré- requisIndividualisation posologique

• A partir des paramètres individualisés PK /PD
• A partir du modèle reliant concentration et effet
• Avoir une cible déterminée
• PK AUC cible, Résiduelle , Pic cible
• PD

132
2ème pré-requis

• Outil informatique
• Logiciel destiné à ladaptation posologique
• Modèle pop
• Variance des paramètres
• Capable dincorporer et de réviser le modèle à
  partir de la donnée PK/PD individu

133
Lordinateur peut gérer certaines connaissances
plus facilement que nous

• Adaptation posologique individualisée
  connaissance sur la variabilité des comportements
  inter-individuels
• 2 niveaux
• Connaissance initiale données morphologiques,
  biologiques, génétiques
• Connaissance ajustée après mesure de contrôle

134
Intérêt thérapeutique?

• Pour des médicaments à marge thérapeutique
  étroite
• Immunosuppresseurs
• Antibiotiques
• Pour des populations particulières
• Sujet âgé, insuffisant rénal
• Précision nécessaire ?
• A priori / A posteriori ?

135
Exemple Digoxine

• Idéalement, a posteriori
• Eviter intoxication digitalique
• Avoir le meilleur bénéfice thérapeutique
• Marge ? 0.5 à 1.2 µg/l
• Mais exportabilité vers les prescripteurs?
• Délai de la prédiction
• Dosage fait en consultation
• Formule a priori
• Erreur résiduelle dans notre population
• Responsabilité

136
Digoxine orale
Equation Biais ? Précision
Konishi Cmin D/(2.22 Ccr(ml/mn) 25.7) Non lt30
Bauer 1 Cmin D / (56.9 1.91 Ccr (ml / mn)) ? Non lt30
Bauer 2 Cmin D / (19.08 Screat -0.650 IBW 0.533) ? Oui gt 30
Yukawa Cmin D / CL ? CL (0.036 TBW 0.112 Ccr) 0.77SPI 0.784 CCB Oui gt 30
Williams Cmin F D exp-Ke ? / Vd / 1-exp (-Ke ?) F 0.82 Vd 4.03 0.0832 Ccr (ml / mn) IBW CL 3.10 0.0516 Ccr Quin Oui gt 30
137
Résumé 1 Application approche pop pour le
médicament

• Phase 1
• Modèle préliminaire PK, PK/PD
• Simulation escalade de dose
• Simulation doses multiples
• Phase 2
• PK et PK/PD dans des populations cibles
• Préparation phase III
• Phase 3
• Modèle final avec covariables
• Sous-groupes / interaction
• Phase 4
• Adaptation posologique sous-groupe /
  individualisée

138
Résumé 2 Comparaison approche classique / pop
Traditionnel Population
Patients Sélectionnés Volontaires sains / sous-groupes Population cible Non sélectionnés
Conditions Contrôle strict info médicament (dose temps prlvt) Contrôle strict info médicament (dose temps prlvt)
Dose Simple ou répétée sur un temps défini Multiple / thérapeutique
Nb de prélèvements Nombreux (Rich data) Limité (Sparse data)
Lieu CRO Protocole délimité Hôpital Suivi thérapeutique
Analyse Souvent non-compartimentale Individu par individu Données en 2 étapes Modélisation Analyse en bloc Effets mixtes
139
Avantages approche population

• Approche population permet darriver
• À modéliser la PK/PD à partir de données rares
• Dans des populations cibles
• À expliquer la variabilité entre les individus
• À simuler des comportements du médicaments dans
  dautres situations
• A envisager une utilisation personnalisée du
  médicament

140
Contraintes

• Mais
• Outil informatique (lourd, expérience)
• Définir une cible (concentration, activité,
  effet)
• De connaître les modèles permettant dobtenir
  cette cible