NAFLD

1
NAFLD

• Épidémiologie
• Physiopathologie
• Clinique et circonstances diagnostiques
• Diagnostic
• Biologique
• anatomopathologique
• Stéatose ou stéatohépatite ?
• Stéatose alcoolique ou non alcoolique ?
• Evolution pronostic
• Perspectives thérapeutiques

2
Définitions, histoire, épidémiologie

• NAFLD non alcoholic fatty liver disease
• Steatosis prévalence USA 20-30
• Nash non alcoholic steato-hepatitis 2-3
• Cirrhosis
• Westwater et Fainer Gastroenterology 1958
• Adler et Schaffner Am J Med 1979

3
NAFLD épidémiologie
Lobésité et la stéatose deux fléaux
épidémiologiques dans le Minnesota (1)
Analyse des données issues des 4 884 573 patients
vus à la Mayo Clinic entre 1992 et 2004 10 000
patients avec une NASH

• Évolution de la prévalence de lobésité

• Évolution de la prévalence de la stéatose

AASLD 2005 Daprès P.C. de Groen et al.,
Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé
4
NAFLD épidémiologie
Lobésité et la stéatose deux fléaux
épidémiologiques dans le Minnesota (2)

• Prévalence du CHC chez les patients ayant une IMC
  gt 30 et/ou une NASH

35
30
25
20
Nombre de cas
15
10
5
0
1992
1996
2000
2004
2006

• Cette étude confirme que la stéatose est un
  véritable fléau épidémiologique aux États-Unis et
  quelle est responsable dune augmentation très
  importante du nombre de CHC

AASLD 2005 Daprès P.C. de Groen et al.,
Rochester, États-Unis, abstract 1088 actualisé
5
mécanismes

• De base présence de stéatose facteur(s)
  associé(s)
• Stress oxydatif
• Augmentation des marqueurs de stress oxydatif (
  3-nitrotyrosinedans le foie, thioredoxine dans le
  sérum) chez Nash, augmentation du CYP2E1 chez
  lobèse
• Dysfonction mitochondriale
• Les produits de la peroxydation des lipides
  altèrent le fonctionnement mitochondrial le TNF
  interagit avec la fonction mitochondriale,
  constatation danomalies morphologiques et
  fonctionnelles
• Anomalies des cytokines
• Augmentation du TNF et IL-8
• Diminution de ladiponectine
• Leptine diminuée dans les lipodystrophies,
  augmentée dans le Nash parallèlement à la gravité
  de la stéatose résistance hépatique à la
  leptine?
• Adiponectine abaissée parallèlement aux stocks
  de graisse intra-hépatique, à la gravité de
  linflammation

6
Adiponectine et TNF-a
Hui JM Hepatology 2004
7
Adiponectine et TNF-a
Hui JM Hepatology 2004
8
Insulino-résistance

• 3 possibilités
• Résistance à linsulinegt Stéatose et Nash
• Stéatose hépatiquegt insulino-résistance
• Facteur commun gt insulino-résistance et stéatose
• Linsulino-résistance
• favorise laccumulation des Acides gras libres
  dans le foie et prédispose au stress oxydatif en
  stimulant les peroxydases microsomales.
• Favorise la lipolyse périphérique et lapport au
  foie des acides gras
• Diminue la ß oxydation hépatique des acides gras

9
Causes dinsulino-résistance ? SOCS direct ou
via SREBP-1c ? Fatty Acyl CoA direct via PKc? ou
via NF?B
Protein kinase c ?
SOCSsuppressors of cytokine signalling
SREBP-1c sterol regulatory element binding
protein-1c
IRS insulin receptor substrates
C.Z. Larter J Hepatol 2006
10
PPARa peroxisome proliferator-activated
receptor- a AMPK cyclic-AMP dependent protein
kinase LXR liver x receptor
Homéostasie lipidique hépatique
TZD
C.Z. Larter J Hepatol 2006
SREBP-1c sterol regulatory element binding
protein-1c ChREBP-1c carbohydrate regulatory
element binding protein-1c
11
Sensibilité à linsuline
Foie Normal
stéatose
stéatohépatite
insulinorésistance
?
15
cirrhose
Hémorragie/Ascite
Insuffisance hépatique
CHC
12
NAFLD contexte clinique

• Explique 70 à 80 des élévations inexpliquées des
  transaminases
• 80 des patients avec syndrome métabolique dont
  les critères diagnostiques sont présence de 2 ou
  plus critères
• obésité abdominale THgt102 ho, 88 fe
• triglycérides gt2,50g/l
• HDL lt 40mg/dl ho, 50 mg/dl fe
• TA gt 130/85
• glycémie à jeun gt 1,10g/l
• trouvé dans 3 circonstances
• symptomes atypiques
• bilan systématique
• suivi de traitement hypocholestérolémiant

13
NAFLD clinique
S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005
14
NAFLD biologie
S. Ramesh,AJ Sanyal J. Hepatol 2005
15
NAFLD diagnostic

• Diagnostic de la stéatose
• gold standard biopsie
• méthodes non invasives oui mais pas de
  différenciation stéatose- stéato-hépatite
• échographie hyperéchogènicité et flou
  périvasculaire VPP62
• scanner atténuation gt10 uH sans contraste gt 20uH
  avec contraste du foie/rate VPP76
• Diagnostic entre stéatose et stéatohépatite
• Diagnostic du caractère non alcoolique
• consommation alcoolique 40g/s
• AST/ALT gt2 suggère alcool
• AST/ALTlt1 suggère non alcool
• Éliminer les causes secondaires

16
Diagnostic stéatose et NASH
stéatose NASH p
n64 N76
Age 42 53 lt0,0001
BMI (median) 25,9 29,4 lt0,0001
HTA 9 29 lt0,003
Insuline (µuI/l) 10 18 0,001
Glucose(mmol/l 5,5 6,5 0,0005
Triglycerids(mmol/l) 1,4 1,8 0,01
Ferritine (ng/ml) 236 470 lt0,001
Prédicteurs indépendants de Nash Age, BMI, Homa,
Triglycérides Ratziu EASL 2006
17
NAFLD histologie
stéatose
Lésions dintérêt diagnostique
Stéatose nue
stéatohépatite
Ballonisation et/ou nécrose intra lobulaire
Lésions dintérêt pronostique Fibrose
périsinusoïdale, fibrose en pont ou portale
18
NAFLD histologie, NASH score
Ballonisation 2
Stéatose nue
Ballonisation 1
Kleiner Hepatology 2005
19
Importance pronostique du diagnostic de Stéatose
non alcoolique
Un facteur de risque précoce dathérosclérose

• Étude autopsique de 817 enfants (2-19 ans)
  décédés de causes non médicales (accidents,
  homicides, suicides) dans le comté de San Diego
  de 1993 à 2003 Analyse de lhistologie hépatique
  et recherche dathérosclérose (aorte et coronaire)

Athérosclérose
25
Foie normal
20
Stéatose
15
Pourcentage
10
5
0
Minime
Modérée
Sévère

• La stéatose hépatique est un facteur de risque
  précoce dathérosclérose indépendant de lobésité

AASLD 2005 Daprès J.B. Schwimmer et al., San
Diego, États-Unis, abstract 1053 actualisé
20
Importance pronostique du diagnostic de Stéatose
non alcoolique
La stéatose facteur prédictif de mortalité chez
les diabétiques
Variables prédictives indépendantes de la
mortalité chez les diabétiques

• Caractéristiques cliniques des patients

p lt 0,05
80

70

63
59
Variable RR IC95 p
Âge 50-60 ans 2,49 0,95-6,55 0,06
Âge 60-70 ans 8,11 3,40-19,33 lt 0,0001
Âge gt 70 ans 17,78 7,39-42,79 lt 0,0001
Sexe masculin 1,28 0,84-1,92 0,2
Stéatose 1,63 1,04-2,56 0,03
57
54
45

34
32
40
0
Âge (ans)
IMC (kg/m²)
Obèses ()
Femmes ()
Diabète stéatose
Diabète sans stéatose
Étude de cohorte de 337 patients diabétiques
pour le groupe de référence âge gt 50 ans

• La stéatose est un facteur prédictif indépendant
  de mortalité chez les diabétiques

AASLD 2005 Daprès L. Adams et al., Rochester,
États-Unis, abstract 1061 actualisé
21
NAFLD secondaire

• Médicaments
• corticoïdes
• tamoxifène
• amiodarone
• Diltiazem
• inhibiteurs des protéases
• Lipodystrophie
• NPT
• grêle court, bypass jejuno-iléal
• pullulation microbienne du grêle
• maladies inflammatoires chroniques ( PR, Lupus)
• Toxiques environnementaux ( pétrochimie)

Cave J. Nutr. Biochem. 2007
22
Pronostic de la stéatose non alcoolique vs
alcoolique
Suivi longitudinal de la stéatose pure

• Analyse rétrospective dune cohorte de 547
  patients chez qui a été retrouvée à la PBH une
  stéatose sans inflammation et sans fibrose
  (1976-1987)

Survie en fonction du sexe et du type de stéatose
Probabilité de développer une cirrhose pendant
le suivi
Femme, stéatose alcoolique

1,0
Homme, stéatose alcoolique
22
20
Femme, stéatose non alcoolique
0,5
Homme, stéatose non alcoolique
Probabilité de survie
10
1,2
0
0
Pourcentage de cirrhose
40
50
60
70
80
90
100
Âge du décès
Stéatose alcoolique
Stéatose non alcoolique
AASLD 2005 Daprès S Dam-Larsen et al.,
Copenhague, Danemark, abstract 1051 actualisé
23
Pronostic Survie à long termeNAFLD n129 avec
élévation inexpliquée des ALTsuivi 13,7 ans
Ekstedt Hepatology 2006mortalité liée au foie
2,8 vs 0,2, mortalité CV 15,5 vs 7,5
24
Treatment Mechanism of action
Diet ? Insulin sensitivity
? Adiponectin
Reversal of thyroid hormone deficiency?
Physical exercise ? GH
? Insulin sensitivity
GH Replacement/integration in cases with overt/sub-clinical deficiency
Improved body composition
Thyroid hormones Replacement/integration in cases with overt/sub-clinical deficiency
? Metabolic efficiency
Sex steroids Improved body composition
Estrogens Modulation of GH secretion/action
Improved body composition
? Insulin secretion
Correction of metabolic syndrome in aromatase-deficient man
GLP-1 receptor agonists ? Beta-cell trophism
? Insulin secretion
Up-regulation of plasma adiponectin/adiponectin receptors adiponectin receptors agonists ? Insulin sensitivity
Leptin Replacement/integration in lipodistrophy
Tissue-selective antagonists of glucocorticoid receptors and synthesis ? Insulin sensitivity
Inhibitors of reninangiotensinaldosterone system ? Insulin sensitivity
? Adiponectin
? TNF-a
25
Traitement

• Réduction pondérale, exercice physique
• Chirurgie bariatrique
• Glitazone?
• Autres

26
NASH traitement
Rosiglitazone une option davenir ?(1)

• Étude randomisée, prospective, monocentrique en
  double aveugle comparant rosiglitazone 8 mg/j (n
  32) versus placebo (n 31) pendant un an et un
  suivi supplémentaire de 4 mois
• Une biopsie a été réalisée avant et en fin de
  traitement

Lésions histologiques à J0
Rosiglitazone (n 32) Placebo (n 31)
Taille de la biopsie(mm) 25 20
Stéatose gt 20 () 32 (100 ) 31 (100 )
Ballonisation () 19 (59 ) 19 (61 )
Nécrose lobulaire () 28 (87 ) 26 (84 )
Score de NASH (médiane) 4 3
AASLD 2006 Daprès V. Ratziu et al., Paris,
abstract 34 actualisé
27
NASH traitement

Rosiglitazone une option davenir ?(2)
? de stéatose ? 30
Données individuelles
Rosiglitazone
Placebo
47
50
60
40
40
20
30
0
Delta stéatose fin de traitement ()
p lt 0,015
Patients ()
- 20
20
16
- 40
10
- 60
15/32
5/31
p 0,02
0
- 80
Rosiglitazone
Placebo
Réduction stéatose ()
- 20
- 5
AASLD 2006 Daprès V. Ratziu et al., Paris,
abstract 34 actualisé
28
NASH traitement
Rosiglitazone une option davenir ? (3)

• Évolution biologique sous traitement

Normalisation ALAT à M12
Évolution des ALAT
À linclusion
EOT
EOF
x ALAT à linclusion

38
40
1,2
Placebo
1
30
0,8
p 0,005
0,6
20
RSG
0,4
7
10
0,2
12/32
2/31
0
0
M0
M4
M8
M12
M16
Rosiglitazone
Placebo
EOT end of treatment EOF end of follow-up
AASLD 2006 Daprès V. Ratziu et al., Paris,
abstract 34 actualisé
29
NASH traitement
Rosiglitazone une option davenir (4)

• Analyse multivariée facteurs prédictifs de
  réponse

r OR IC95 p
Rosiglitazone versus placebo 1,91 6,7 1,5-31 lt 0,015
Diabète - 2,4 0,09 0,01-0,6 lt 0,01
Stéatose 20-33 , 33-66 , gt 66 1,74 ND lt 0,001

• La rosiglitazone, agoniste PPAR?, diminue la
  stéatose et les transaminases sans quil soit
  observé de toxicité hépatique et en dépit dune
  augmentation moyenne significative de poids de
  1,5 kg
• Des études évaluant une durée de traitement de
  plus dun an sur un plus grand nombre de patients
  sont nécessaires

AASLD 2006 Daprès V. Ratziu et al., Paris,
abstract 34 actualisé
30
NASH traitement
Le bénéfice à long terme de la chirurgie
bariatriqueest corrélé à linsulinorésistance (1)
Suivi au long cours dune cohorte de 108 malades
avec une obésité morbide(IMC gt 40 kg/m²) traités
par chirurgie bariatrique
Évolution 5 ans après chirurgie
Variables Évolution de 0 à 5 ans p
IMC (kg/m²) ? 12,4 6,8 lt 0,0001
Index dinsulinorésistance ? 0,19 0,42 0,0003
Stéatose (en ) ? 27 30 lt 0,0001
Pourcentage de patients avec stéatose sévère ? 42,4 à 15 0,03
TG (g/l) ? 0,53 0,74 g/l lt 0,0001
Cholestérol (g/l) ? 0,26 0,41 g/l lt 0,0001
Fibrose (Metavir) ? 0,35 0,55 NS
AASLD 2006 Daprès A. Hollebecque et al.,
Lille, abstract188 actualisé
31
NASH traitement
Le bénéfice à long terme de la chirurgie
bariatriqueest corrélé à linsulinorésistance (2)
Index dinsulinorésistance
Stéatose (en )
60
p lt 0,0003
p lt 0,0001
3,4
50
3,2
3,1
40
42,9
3
30
2,85
2,74
2,8
16
20
16,8
2,6
10
p NS
p NS
2,4
0
1 an
5 ans
Préopératoire
Préopératoire
1 an
5 ans
La chirurgie bariatrique est un traitement
efficace de lobésité sévère dont le bénéfice
persiste à 5 ans. Linsulinorésistance tient un
rôle prépondérant dans la pathogénie de la
stéatose et son évolution à long terme Aucune
aggravation de la fibrose et aucune cirrhose
nont été observées
AASLD 2006 Daprès A. Hollebecque et al.,
Lille, abstract188 actualisé