Casos Pr

1
Plan de Gestión de Riesgos Punto de vista desde
EMEA y FDA
PAULA MARQUEZ PADORNO Seminario de
Farmacovigilancia IIR. Madrid, 9 de Mayo de 2007
2

• La aproximación a EMEA y FDA impacto sobre el
  desarrollo clínico - Análisis de la nueva
  legislación española, europea y americana - Cómo
  el plan de gestión del riesgo puede modificar el
  desarrollo preclínico y clínico - Los
  compromisos post-autorización con las agencias
  española y europea el plan de farmacovigilancia
  desde las primeros estadios del proceso de
  desarrollo

3
Agenda

• Historia e Introducción
• PGR Definición y Porqué
• Un nuevo lenguaje y terminología
• Cómo se estructuran?
• Diseño de los planes de FV
• Diseño de los planes de minimización de riesgos
• Cuándo se debe realizar un PGR?
• Cuáles son las exigencias para los nuevos
  registros y las EFG?
• Principios de actuación Independencia,
  Transparencia y Control.

4
Historia e Introducción

• El desarrollo molecular, galénico, preclínico y
  clínico de un nuevo medicamento proporciona
• La documentación requerida para evaluar
  candidatos a medicamento mediante un eCTD,
• y sobre todo la documentación que permita
  establecer un adecuado balance entre los
  beneficios que proporcionará al paciente
  (eficacia, efectividad, etc.), así como los
  riesgos a los que se verán sometidos (reacciones
  adversas, errores de medicación, etc.),
• En el contexto en el que se encuadre dicha
  terapéutica tratamiento curativo, mejora
  importante y alivio sintomático.

5
Historia e Introducción

• Este delicado equilibrio B/R debe ser favorable
  en el momento de la evaluación para su
  autorización, y durante TODA la vida del mismo
• Evaluación continua del B/R, a través de la
  preparación de los Planes de Gestión del Riesgo
  (PGR) que relativizarán dicho cociente
• a la patología tratada, y
• a las alternativas terapéuticas (Farmacológicas
  o no) disponibles.
• Esta evaluación continua del B/R queda
  transpuesta ya en el Ordenamiento Jurídico
  Español en la Ley de Garantías y Uso Racional de
  Medicamentos y Productos Sanitarios Ley 29/2006

6
Introducción

• La gestión de un único riesgo consiste en 4
  pasos
• Detección del Riesgo
• Evaluación del Riesgo
• Minimización del Riesgo
• Comunicación del Riesgo
• Pero los medicamentos no tienen un riesgo aislado
  y su impacto sobre la salud pública depende de su
  gravedad y población expuesta

7
Definición y Porqué

• En esta charla revisaremos los nuevos conceptos
  sobre Gestión del Riesgo en Europa, así como las
  implicaciones de estas nuevas directrices en el
  desarrollo de los nuevos medicamentos.
• Realizar un plan de FV forma parte del desarrollo
  integral de un nuevo medicamento, mediante una
  aproximación proactiva a los problemas de
  seguridad

8
Definición

• Un Sistema de Gestión de Riesgos se define como
  el conjunto de actividades de FV e intervenciones
  diseñadas para identificar, caracterizar,
  prevenir o minimizar riesgos relativos a los
  medicamentos, así como para evaluar la eficiencia
  de dichas medidas
• Su objetivo es que BBBgtgtRR

9
Guía ICH E2E Planificación de la
Farmacovigilancia
CTD - Dosier de registro
Ensayos clínicos
Evaluación
Autorización
Información disponible
Especificaciones de seguridad
Comercialización
Actividades de farmacovigilancia
Plan de farmacovigilancia
Cortesía Abajo et al
10
Las Reacciones Adversas sonun Problema al Alza

• La morbi-mortalidad relacionada con medicamentos
  se estima que tuvo un coste de 177 billones de
  dolares U.S. para los sistemas de salud en el año
  2000
• Representa más del 10 del presupuesto para
  sanidad en U.S
• Casi el doble de lo estimado en 1995
• Aproximadamente el mismo coste de los
  medicamentos
• Ernst and Grizzle, J. Am Pharm Assoc 2001
  41192-9
• En los últimos 25 años, 1 de cada 5 nuevos
  medicamentos presentós graves efectos adversos no
  reconocidos en el momento del lanzamiento
• Lasser et. Al. JAMA 2002 287(17)2215-2220.
• En un estudio nacional realizado en los servicios
  de urgencia de hospitales norteamericanos
  Ene03-Dic05) se observó que la incidencia de
  reacciones adversas era de 4 pacientes cada 1000
  personas tratadas en urgencias (95 CI, 1.7-3.0)
  de ellos, el 16.7 (95 CI, 13.1-20.3) precisó
  hospitalización. Es decir, las Reacciones
  Adversas supusieron el 2.5 (95 CI, 2.0-3.1)
  de las visitas a urgencias por cualquier causa y
  el 6.7 (95 CI, 4.7-8.7) de las que motivaron
  hospitalización. Las RA son una importante causa
  de visita a urgencias de pacientes ambulatorios,
  especialmente en los mayores de 65 años
• Budnitz, DS et al. JAMA. 20062961858-1866.
• Un nuevo informe de la Agencia de Calidad y
  Cuidados Sanitarios norteamericana señala que
  Medicare pagó a los hospitales más de 300
  millones anuales para tratamiento de las RA, pero
  este pago es menos de un tercio de los costes
  adicionales en los que incurrieron los hopitales
  para tratar estos acontecimeintos.
• Zhan C et al. Health Aff Millwood.
  2006251386-1393.
• La proporción de fármacos retirados por problemas
  de seguridad no ha variado en el tiempo

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Los Nuevos Avances permiten el desarrollo de
Nueva Metodología

• Farmacogenómica
• Infraestructura y escalado de información y
  tecnología IT
• Conecitividad de Redes

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Seguridad de Medicamentos

• TAC aportarla
• Administración Sanitaria tutelarla y exigirla
• Prof. Sanitarios y Pacientes
• Demandarla
• Disfrutarla
• Autoprocurársela??!!

13
Las cuatro generaciones de progreso de la
farmacovigilancia
1ª GENERACIÓN Notificación espontánea
2ª GENERACIÓN Farmacoepidemiología
3ª GENERACIÓN Plan Gestión Riesgos
La farmacovigilancia ha de ser también proactiva
4ª GENERACIÓN Farmacogenética
1960 1970 1980
1990 2000 2010
Time-scale
Cortesía Abajo et al
14
Los Nuevos Conceptos en Gestión del Riesgo en la
FDA (http//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm)
Evaluación del Riesgo Premarketing
Desarrollo y Utilización de RMPrograms Buenas
Practicas de FV y Evaluación FE
15
La FDA y los Planes de Gestión de Riesgos

• PDUFA III (Prescription Drug User Fee Act) La
  revisión de 2002 recomienda la preparación de
  tres Concept Papers como guía para la IF sobre
  planes de gestión de Riesgos.
• Esta iniciativa forma parte del proyecto de la
  FDA sobre una Eficiente Gestión del Riesgo que
  permita nuevas y mejores formas de reducir los
  riesgos de salud pública de los ciudadanos
  norteamericanos dentro de su Plan Estratégico.

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Principios del Plan Estratégico de la FDA para
Gestión de Riesgos

• Introducción
• Claridad -Ciencia
• Colaboración (otras agencias) y -Vigilancia de la
  ley
• Desarrollo de Medicamentos Mayor productividad
• Importaciones
• Alimentos
• 4 Objetivos para la Gestión Eficiente del Riesgo
• Facilitar procesos de alta calidad,
  costo-eficientes de revisión de nuevas tecnología
  y dossier premarketing
• Facilitar información de alta calidad,
  costo-eficiente para que la IF fabrique, procese
  y distribuya reduciendo riesgos (GMPs)
• Garantizar la seguridad de los alimentos y
  cosméticos en US para proteger la salud pública
  al menor costo posible
• Desarrollar estrategias metodológicas y análisis
  que permitan evaluar opciones, identificar las
  estrategias de gestión del riesgo más efectivas y
  eficientes y optimizar el proceso de las
  decisiones reguladoras

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Evaluación del Riesgo Premarketing

• Qué es la Evaluación del Riesgo?
• Es el proceso por el que se identifica, estima y
  evalua la naturaleza e intensidad del riesgo de
  un producto
• En este documento NO se incluyen
• Aspectos preclinicos ni de farmacología clínica,
  ni consideraciones de eficacia
• Ni la evaluación post-marketing que se detalla en
  el tercer concept paper

18
(No Transcript)
19
Evaluación del Riesgo Premarketing

• Se analizará
• Tamaño de BD de seguridad
• Características del fármaco sobre sus efectos y
  el uso propuesto,
• Tipo de población que puede afectar el tamaño
• Cuales son las caracteristicas de la BD de ideal
• duración adecuada, diversidad de la población, y
  la información dosis-respuesta, sobre todo en
  fármacos con una alta proporción de efectos
  adversos o biomarcadores de lesión (CPK, TA, K,
  etc)
• Es importante realizar una buena búsqueda por
  factores de individualización interacciones
  fármaco-fármaco, relaciones fármaco-demografía y
  relaciones fármaco-enfermedad. Los datos
  comparativos son especialmente importantes

20
Sobre tamaño BD

• El tamaño ideal dependerá de
• Novedad del medicamento
• Indicación propuesta
• Salva-vidas vs. alivio sintomático
• Duración del uso
• Problemas de seguridad de las fases preclínica y
  primeros hallazgos clinicos

21
Algunas aproximaciones ICH E1

• ICH E-1 da una guía sobre los tratamientos
  largos (crónicos o intermitentes) para patologías
  no amenazantes para la vida
• 1500 pacientes en total, con
• 300 - 600 durante 6-meses, 100 un año
• Pero no especifica qué tipo de pacientes
  contribuirán a esos 1500
• Para fármacos crónicos de estudios con dosis
  multiples con una duración razonable (mín 4s)
• Deben recibir dosis iguales o por encima de la
  menor propuesta

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Cuándo tamaño ICH no es suficiente?

• ICH
• Preocupación por problemas de seguridad
  relacionados con el tiempo
• Necesidad de cuantificar eventos de baja
  frecuencia
• Eficacia limitada o desconocida
• Preocupación de que el producto aumente la
  morbi/mortalidad

• FDA
• Tratamiento preventivos
• Ya existe una alternativa muy segura
• Potencial para un amplio mercado y de un
  crecimiento muy rápido del mismo, especialmente
  en una patología no grave

23
Otras Situaciones

• Para tratamientos agudos y/o patologías que
  amenazan la vida, NO HAY guías sobre el tamaño ni
  de ICH ni de la FDA
• Para las patologías que salvan vidas, los ensayos
  clínicos de mortalidad por si mismos demostrarán
  si es aceptable el balance B/R
• Aprobación acelereda la eficacia definitiva y
  la seguridad completa llegan más tarde

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Características de la BDS Ideal

• EC controlados realizados
• Esencial para detectar la relación entre el
  tratamiento y los desenlaces comunes de la
  población
• Ayuda a manejar la confusión por indicación
• Con comparadores activos se puede juzgar la
  seguridad vs un tratamiento aceptado (aprobado)
• Diversidad de la población (edad, raza, enf
  concomitant, .)
• Solo se excluirán de los EC finales los que
  tengan obvias contraindicaciones
• Permite una mejor generalización de los hallazgos
  de seguridad
• Desarrollo de mejores datos clínicos
  demográficos, de la enfermedad, interacciones,
  etc
• Rango de dosis exploradas durante el desarrollo
• Mejor caracterización de la relación exposición
  clínica -respuesta (la dosis no está completa en
  EOP-2)
• Puede facilitar datos importantes para ajustes de
  dosis en subpoblaciones
• Tambien puede facilitar informacion para
  maximizar el beneficio vs el riesgo

25
Consideraciones Especiales

• Algunos efectos adversos se estudian bastante mal
  en los EC
• La función sexual
• La función cognitiva
• Las capacidades motoras (driving)
• El humor (estado de ánimo)
• Si se convierten en problemas importantes, se
  deberían estudiar en EC controlados en cuanto
  haya indicios de problemas postmarketing.Podrían
  incluso detectarse relaciones con la dosis,
  sindromes de retirada, etc.

26
Consideraciones Especiales

• Pediatría existen problemas específicos debido
  al crecimiento, organismo en formación, estudio
  de su desarrollo cognitivo. Cada vez más evidente
  la necesidad de realizar estudios pediatricos
  Necesidad de manejar dosis pediatricas
• NECESIDAD DE UNA FV PEDIÁTRICA

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Consideraciones Especiales

• La FDA propone EXPANDIR la BDS con the large
  simple safety study (LSSS) un estudio que se
  centra sobre un pequeño número de desenlaces,
  generalmente con una rutina reducida de recogida
  de los datos.
• No es una idea tan extraña como podia parecer en
  el pasado
• Estudios pre-marketing (gt10,000 pacientes) para
  evaluar un nuevo antibiótico, un nuevo AINE COX-2
  selectivo, y un nuevo antihipertensivo
  (omapatrilat, con respecto a la aparición de
  angioedema)
• Se están realizando estudiso similares
  post-marketing (ziprasidona vs. olanzapina,
  salmeterol).
• Cuando se deben considerar?

28
Se realizará un LSSS

• Para evaluar una señal de seguridad problemática
• transaminitis con bilirrubina elevada,
• prolongación ambigua extrema del QT,
• Cuando un fármaco se utilizará durante largos
  periodos de tiempo por pacientes asintomáticos
  para evaluar los potenciales problemas
  inesperados
• Para evaluar una población mas grande y menos
  restringida por las potenciales consecuencias de
  las interaccioines fármaco-fármaco,
  fámaco-c-demográf.
• Este tipo de cambios propuestos tiene un
  potencial de cambio de los procedimientos de
  evaluación y aprobación de nuevos medicamentos y
  nuevas indicaciones por parte de la FDA IIIE
  Special considerations for optimal risk assessment

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Siempre se Evaluaran

• Efectos sobre el intervalo QTc
• Pruebas de hepatotoxicidad
• Metabolismo polimórfico
• Interacciones Fármaco-fármaco (inductores,
  inhibidores, )
• Y para los biológicos
• Immunogenicidad, Acs neutralizantes
• Para agentes vivos virulentos, transmisibilidad,
  estabilidad genética
• Tratamientos de transplantes supervivenica,
  inmunocompetencia del huésped, función del
  injerto.

30
Medication Error Prevention Analysis (MEPA)

• Evaluación pre-marketing que incremente el Uso
  Seguro del fármaco al minimizar los errores de
  medicación relacionados con los nombres,
  etiquetado o envasado del producto

Similar a Plan Minimiz Riesgo EU
31
PREVENCION DE ERRORES PRE-MARKETING

• Analisis del nombre genérico y comercial
• Sonido y Escritura similares análisis
  ortográfico y fonético
• Se prepará una evaluación beneficio/riesgo
• Packaging Riesgos inherentes y beneficios de
  elegir determinado estuchado ampollas, jeringas
  precargadas, etc
• Análisis del etiquetado
• Etiqueta del estuche similar al de una
  línea/clase de productos?
• Similaridades con otros productos?
• La información crítica (nombre del fármaco,
  dosis, vía de administración) está
  suficientemente clara para el usuario final?
• Las instrucciones de uso en el prospecto son lo
  suficientemente claras y comprensibles?

32
Retos de los Datos que Faltan

• Los datos que faltan son un mayor desafío para
  los análisis de seguridad que para los de
  eficacia. No en vano, la duración de la
  exposición tiene un impacto positivo sobre la
  aparición de reacciones adversas a medicamentos.
• Para eliminar el factor exposición, se podrían
  compar las respuestas (cuantitativas) de los
  abandonos del tto. con respecto a los pacientes
  que continúan el tto. hasta el momento del
  estudio predefinido.
• Se precisa mayor investigación en este área.

33
Conocimiento Acumulado de la Seguridad

• Es importante unir todos los datos de seguridad
  recogidos durante las fases de descubrimiento,
  desarrollo y postmarketing, pues nos ayudará a
  evaluar mejor la seguridad de un medicamento y
  por consiguiente su balance beneficio/riesgo.
• Una estrategia tipo árbol de decisión que
  comience con la evaluación preclinica y continúe
  todo el ciclo de vida del producto será muy útil
  a la hora de tomar decisiones fundamentadas en
  datos objetivos (pruebas).

34
Programas de Gestión de Riesgos
35
Concept Paper

• Se focaliza en las acciones que se deben adoptar
  para reducir los riesgos del uso de un
  medicamento
• Se basa en las evaluaciones que se describen en
  los otros dos concept papers
• Se distingue del resto de esfuerzos utilizando el
  término Risk Management Programs
• El proceso general se denomina RM planning

36
Ambito del Concept Paper

• Consideraciones para iniciar y diseñar un
  programa de gestión del riesgo- definiciones y
  cuando es apropriado
• Selección de las herramientas y los niveles
• Evaluación de los procesos y métodos
• Elementos para la presentación a la FDA

37
Elementos Clave (1)

• Definición de un Programa de RM (RMP)
• Claridad de los objetivos del RMP
• Determinando cuando es necesario realizar un RMP
  y cuales son los papeles del TAC/FDA en el
  proceso de decisiones
• Las mejores formas para desarrollar herramientas
• Clasificación de las herramietnas del RMP en
  niveles

38
Definiciones RMP

• Producto fármaco o producto biológico regulado
  por CDER o CBER
• Se incluyen vacunas y derivados del plasma
• Se excluyen otros derivados hematológicos
• Aprobación (o licencia) de la FDA significa que
  un producto es
• Seguro y eficaz
• Para las indicaciones autorizadas
• En las condiciones autorizadas de uso
• Seguro significa que actúa con beneficio
• Compensa los efectos nocivos o indeseables
• No sugiere AUSENCIA de riesgo.

39
Definición Risk Management (RM)Métodos
utilizados durante todo el ciclo de vida de un
producto para

• minimizar riesgos
• Optimizar balance B/R

40
Qué es Gestión del Riesgo?

• Utilizar la información sobre riesgos de las
  fases de investigación y comercial
• Identificar e interpretar los riesgos y los
  beneficios en el uso real
• Intervenciones para minimizar riesgos cuando sea
  necesario
• Fases de Intervención
• Diseño
• Implementación
• Evaluación
• Revisión cuando sea apropiado

41
Risk Management Planning

• Todos los esfuuerzos del TAC para minimizar los
  riesgos del producto
• Evalaución del Riesgo
• Farmacovigilancia/farmacoepidemiología
• Estudios o intervenciones especiales
• Información del producto profesional (PI)
• Todos los productos tienen RMP
• Tradicional PI y vigilancia postmarketing (PMS)
• Programa de Gestión de Riesgos cuando PI y PMS no
  son suficientes para minimizar riesgos

42
Definición Objetivo(s) del RMP

• Ajustado a un riesgo especifico concernido
• Describe el resultado final deseado con el RMP
• Incluye unaSentencia firme del escenario óptimo
  para utilizar el medicamento, p.e.
• Ningún paciente con la patología médica A (p.e.
  embarazo) debe recibir el producto B (p.e..
  teratógeno).

43
Cuando es apropriado un programa RM?

• Cuando surja la necesidad de reducir el riesgo
  (durante toda la vida del producto)
• De forma voluntaria propuesto por el TAC, o por
  la FDA
• Cuando el número o intensidad de los riesgos de
  un producto parece devaluar los beneficios en un
  segmento importante de los usuarios reales o
  potenciales.

44
Cómo Evaluar si los Riesgos Devalúan los
Beneficios?

• No existe una fórmula simple que compare los
  riesgos con los beneficios su número, tipo y
  medidas suelen variar
• Se deben evaluar caso a caso por parte del TAC y
  la FDA para desarrollar, presentar e implementar
  un RMP
• La FDA espera
• Que la mayoría de los productos se gestionen
  exclusicamente por PI (DIFERENCIA EMEA).
• La revisión del PI no implica automáticamente la
  necesidad de un RMP

45
Tipos de Herramientas en los Programas Actuales
46
Educación y Formación

• Además de la información profesional (package
  insert, PI)
• Cartas a Profesionales Sanitarios (HCP letters) y
  otras noticias públicas
• Programas de Formación y Acreditación
• Etiquetado orientado para el paciente
• Guias de Medicación (MG)
• Prospecto para el Paciente (PPI)

47
Sistemas de Prescripción, Dispensación y Uso
Guiados

• Se debe pedir consentimiento informado acuerdo
  del Paciente
• Reclutamiento de uno o más actores del sistema
  dentro del programa
• Programas de Certificación para los Participantes
• Condiciones Especiales de dispensación
• Estuchado especial
• Suministros limitados / no recarga
• Revisar los mecanismos que garanticen la
  prescripción apropiada

48
Sistemas de Acceso Restringido

• Diseñados para forzar el cumplimiento de los
  elementos del programa
• Pueden incluir el registro/reclutamiento de
  médicos, farmacéuticos, pacientes
• Pueden incluir documentación de las condiciones
  de uso seguro (como pruebas de laboratorio) antes
  de dispensar el fármaco a los pacientes

49
Suspensión de la Comercialización

• Con o sin la revocación de la autorización

50
Niveles Propuestos para la Clasificación de RMP

• Nivel 1 Solo el Package insert
• Nivel 2 Añadir herramientas de educación y
  formación
• Nivel 3 Nivel 2 más sistemas de prescripción,
  dispensación o utilización guiados
• Nivel 4 El acceso al prodcuto exige adherirse a
  elementos del programa especificos

51
Elementos del Dossier de RMP a presentar a la FDA
52
Elementos del RMP Secciones

• Situación del Problema
• Objetivos y nivel
• Herramientas
• Plan de Evaluación
• Notificación del RMP a la FDA

53
Situación del Problema

• Caracterizar
• Todos los riesgos que se van a gestionar
• Los objetivos del RMP para cada riesgo
• Justificación para el RMP
• Por ejemplo, preguntas como
• Cual es el riesgo para la seguridad?
• Cual es el mayor riesgo?
• Existe una población con mayor riesgo (niños,
  embarazadas)?
• Los riesgos son predecibles?
• Los riesgos son prevenibles?
• Por qué se necesita el programa?

54
Sección Objetivos y Nivel

• Describe
• Los Objetivos
• Objetivo de reducción del riesgo
• Ajustado a riesgos especificos
• Objetivos pasos intermedios para alcanzar el
  objetivo del RMP

55
Sección Objetivos y Nivel

• Describe
• Categoria del RMP (Nivel RMP que refleje la
  gravedad, frecuencia y duración del riesgo
• Racional para elegir dicho nivel
• Condiciones que exigirían un cambio
• Considerense las consecuencias potenciales
  inintencionadas y colaterales del RMP
• Alternativas terapéuticas con perfiles de riesgo
  similares
• Posible acceso ilegal para evitar el RMP

56
Informes para la FDA

• Señalar las herramientas del rendimiento
• Medida de la consecución de los objetivos
• Debe contener los datos primarios, los analisis y
  la estimación estadística
• Conclusiones del éxito del RMP

57
Buenas Practicas de FV y Evaluación FE
58
Ambito del Concept Paper

• Presenta las ideas preliminares de la FDA sobre
• Conceptos importantes de FV
• Identificación de Señales de Seguridad
• Evaluación FE de las señales de seguridad
• El desarrollo de los planes de FV
• Se focaliza en la evaluación del riesgo basada en
  fuentes observacionales
• Informes de un Caso, Series de Casos
• Estudios FE
• Registros
• Encuestas

59
Qué es la Farmacovigilancia?

• Todas las actividades científicas
  post-autorización que reunen datos concernientes
  a la detección, evaluación, comprensión y
  prevención de los efectos adversos o de cualquier
  problema relacionado con un medicamentos
• Incluye el uso de estudios FE

60
Farmacovigilancia

• Es la actividad de salud pública que tiene por
  objetivo la identificación, la cuantificación, la
  evaluación y la prevención de los riesgos de los
  medicamentos una vez comercializados
  RD 711/2002

61
Marco operativo de la farmacovigilancia

DATOS
DECISIONES
ACCIONES
Cortesía Abajo et al
62
Qué es una Señal de Seguridad?

• Los hallazgos preclínicos así como la experiencia
  con otros productos de la misma clase
  farmacológica pueden ser suficientes para generar
  una señal, incluso en ausencia de casos
  notificados de pacientes
• El perfil de riesgo de un producto se puede
  caracterizar por diferentes señales

63
La Señales de Seguridad

• Se identifican
• De los informes espontáneos, de otras fuentes
• Se evalúan
• Ens estudios FE, registros, encuestas
• Se interpretan
• En el contexto de toda la información de
  seguridad disponible
• Se monitorizan
• A través de esfuerzos mejorados de FV (o FV
  proactiva)

64
Qué es un Plan de FV?

• Un plan propuesto por el TAC
• Para la evaluación continua de las señales de
  seguridad identificadas con el uso de un
  medicamento
• Para monitorizar las poblaciones en riesgo que no
  han sido estudiadas adecuadamente
• El Plan se puede desarrollar en el momento del
  lanzamiento o posteriormente cuando se
  identifique una señal

65
Las Guías Europeas para la Gestión de Riesgos de
Medicamentos de Uso Humano
66
Un nuevo Lenguaje y Terminología

• Especificación de Seguridad
• Riesgo identificado
• Riesgo potencial
• Riesgo de clase
• Falta de información
• Plan de FV
• FV de rutina (tradicionalmente pasiva
  notificación espontánea)
• Actividades adicionales
• Plan de Minimización de Riesgos
• Publicar y hacer público
• Uso off-labeling fuera de las indicaciones
  autorizadas
• Sistema de Gestión de Riesgos

Seguro significa que actúa con beneficio
Compensa los efectos nocivos o indeseables. No
sugiere AUSENCIA de riesgo.
67
Un nuevo Lenguaje y Terminología

• Especificación de Seguridad
• Riesgo identificado
• Riesgo potencial
• Riesgo de clase
• Falta de información
• Plan de FV
• FV de rutina (tradicionalmente pasiva
  notificación espontánea)
• Actividades adicionales
• Plan de Minimización de Riesgos
• Publicar y hacer público
• Uso off-labeling fuera de las indicaciones
  autorizadas
• Sistema de Gestión de Riesgos

No coincide con terminología FDA
68
EU-RMP

• Las Guías se aprobaron en Noviembre 2005
• Su contenido remeda más ICH E2E que los
  documentos de la FDA
• En su introducción señala como los riesgos
  cambian en si y en su percepción a medida que
  avanza el ciclo de vida del medicamento
• El documento se refiere a los sistemas de gestión
  de riesgos y engloba cualquier medicamento
  autorizado o en vías de autorización en EEA
• Esta Guía forma parte del Volumen 9 publicado en
  enero 2007 y actualizado abril 07
• Template septiembre 2006

69
Cómo se estructura?Partes del EU-RMP

• El sistema de Gestión de riesgos se describirá en
  el EU-RMP que se presentará tras discusión, a las
  autoridades
• Parte I
• Especificación de Seguridad (perfil de seguridad
  del medicamento en el momento de la presentación)
• Plan de FV
• Parte II
• Evaluación de la necesidad de implementar
  actividades de minimización de riesgo (se
  precisan medidas adicionales a la FV de rutina)
• Un plan de minimización de riesgos solo en el
  caso de que se deban implementar medidas
  adicionales

70
Cúando se debe realizar un PGR? Situaciones en
las que se requiere

• Para nuevas autorizaciones
• Nueva sustancia activa
• Medicamento biológico similar
• Medicamento genérico/hibrido para cuyo producto
  de referencia se ha descrito un problema de
  seguridad
• Cambio significativo de las condiciones de
  autorización nueva dosis, vía de admon, nuevo
  proceso de fabricación de un biotec, nueva
  indicación
• A requerimiento de las autoridades
• Como iniciativa del TAC al identificar un
  problema de seguridad
• Para autorizaciones centralizadas de
• Nueva autorización sustancias conocidas
• Híbridos en los que los cambios sugieran riesgos
  diferentes
• Registros bibliográficos (huérfanos)
• Registros de asociaciones a dosis fija

71
Expediente de Registro localización del EU-RMP

• Registro Centralizado
• Modulo 1x del CTD
• Presubmission meeting
• Justificación de porqué no se cree necesario
• Las actualizaciones harán referencia a las
  secciones que se modifican, junto con los
  informes de los estudios que se presenten.
• Mútuo Reconocimiento, se consultará al EMR

72
Especificación de Seguridad

• Resumen de
• Los riesgos importantes identificados
• Los riesgos importantes potenciales
• Información importante que falta
• Poblaciones en riesgo que probablemente
  utilizarán el fármaco
• Problemas/Preguntas de seguridad que precisan mas
  investigación datos que ayudarán a preparar el
  Plan de FV, y a evaluar si es necesario un Plan
  de Minimización de Riesgos

73
Especificación de Seguridad Estructura I

• Parte no clínica
• Toxicología dosis repetida, reproductiva,
  nefrotox, hepatotox, genotox, carcinogenicidad,
  etc
• Farmacologia general (CVQT, SN, etc)
• Interacciones farmacológicas
• Otros datos relacionados con la toxicidad
• Señalar su uso en poblaciones especiales

74
Especificación de Seguridad Estructura II

• Parte clínica I
• Limitaciones BDS pacientes y paciente-tiempo
  estratificados por categorias de edad, sexo, tipo
  de estudio.
• Datos de exposición post-autorización, si
  existen, estratificada por edad, indicación,
  dosis y duración tratamiento
• Poblaciones no estudiadas en fase
  pre-autorización (criterios de exclusión no
  expresados como contraindicación)
• Niños, ancianos, embarazadas, IR-IH-IC,
• Con diferente gravedad de la enfermedad,
  sub-poblaciones con polimorfismo genético
  relevante, otra etnia, etc.
• En las actualizaciones se deberá recoger en la
  exposición post-autorización el patrón
  diferencial (incluido el uso off-labeling)
  respecto al autorizado en FT, así como los
  problemas de seguridad surgidos y si se ha
  adoptado alguna medida reguladora

75
Especificación de Seguridad Estructura III

• Parte Clínica II AA/Reacciones Adversas
• Riesgos identificados que precisan mayor
  evaluación (en el plan de FV)
• Se incluirán los más importantes, graves y
  frecuentes que impacten sobre el balance B/R
• Relación de causalidad, intensidad, gravedad,
  frecuencia, reversibilidad y grupos de riesgo
• Factores de riesgo y mecanismos potenciales
• Riesgos potenciales que precisan mayor evaluación
  (en el plan de FV)
• Se incluirán los más importantes, así como las
  pruebas para considerarlos y como se caracterizan
  en el futuro
• Presentación de los datos de riesgo
• Frecuencia basada en la de los estudios la
  notificación espontánea infraestima, pero a
  veces es la única disponible
• Numero notificaciones/volumen ventas o
  pacientes-años exposición
• Periodo de mayor riesgo
• Para la población general/para categorías
  relevantes de población
• Calcular exceso e incidencia relativa vs
  placebo/comparador activo tiempo hasta el evento
  utilizando técnicas de supervivencia
• Impacto potencial de los riesgos basados en
  fuerza de la evidencia, plausibilidad, naturaleza
  de la evidencia y potencial problema para la
  salud publica, morbilidad y mortalidad

76
(No Transcript)
77
Especificación de Seguridad Estructura IV

• Parte Clínica III
• Interacciones identificadas y potenciales con
  fármacos y alimentos
• PK-PD pruebas y posible mecanismo, riesgos
  potenciales generales y en diferentes
  poblaciones, así como aquellas que precisan mayor
  evaluación
• Epidemiología
• De la indicación incidencia, prevalencia,
  mortalidad y co-morbilidad relevante. Si es
  posible estratificación por edad, sexo, raza,
  diferencias geográficas, con especial énfasis en
  EU
• Revisar incidencia de las RA importantes que
  precisan mayor evaluación en los pacientes que
  recibirán el fármaco (incidencia basal).
  Información sobre los FR para una RA
• Efectos de la Clase Farmacológica
• Identificar los riesgos que se piensan comunes
  para esta clase
• Requerimientos EU adicionales
• EL TAC debe discutir si alguna de las situaciones
  siguientes es probable y en ese caso evaluar la
  necesidad de medidas minimizadoras de riesgo
• Potencial de Sobredosis, sobre todo en casos de
  estrecho margen terapéutico, toxicidad
  significativa, etc
• Potencial para transmitir agentes infecciosos
• Potencial de uso ilegal (limitar con colorantes,
  sabores, tamaño envases, distribución controlada,
  etc)
• Potencial de uso off-label, sobre todo si la
  autorización se ha restringido por motivos de
  seguridad
• Potencial de uso off-label pediátrico

78
Plan de Farmacovigilancia

• Se basa en la Especificación de Seguridad y se
  discute con las Autoridades
• FV de Rutina para aquellos medicamentos en los
  que no existe ningún problema de seguridad.
  Volumen 9
• Actividades adicionales de FV y Planes de Acción
• Cuando existen riesgos importantes identificados
  potenciales, o falta información
• P.e. Si una RA tiene una incidencia basal alta en
  la población que recibirá el tto
• Su objetivo es determinar la tasa de incidencia
  en la población y la tasa relativa a un producto
  conocido, como varia el riesgo con las diferentes
  dosis y duración de la exposición, para
  identificar factores de riesgo y evaluar la
  asociación causal. En el caso de faltar
  información el objetivo es investigar al
  posibilidad de un riesgo o asegurar que no existe
• El umbral para investigar un problema de
  seguridad depende de la indicación, la población
  y el impacto sobre salud pública
• Anexo A actividades epidemiológicas

79
Plan de Farmacovigilancia

• Estructura Planes de Acción para problemas de
  seguridad
• Problema de Seguridad
• Objetivo de la(s) acción(es) propuesta(s)
• Acción(es) propuesta(s)
• Justificación de la(s) acción(es) propuesta(s)
• Monitorización por parte del TAC del problema de
  seguridad y acción(es) propuesta(s)
• Hitos para la evaluación y notificación
• Se adjuntarán los protocolos de los estudios
  propuestos, y se explicarán los procedimientos de
  toma de decisiones que dependerán de los
  resultados de las acciones propuestas

80
Plan de farmacovigilanciaMétodos 1

• Vigilancia pasiva
• Notificación espontánea
• Notificación estimulada
• Vigilancia activa
• Centros centinelas
• Prescription event monitoring
• Registros
• De expuestos
• De casos

81
Plan de farmacovigilanciaMétodos 2

• Estudios observacionales comparativos
• Estudios de corte transversal
• Estudios de cohorte
• Estudios de casos y controles
• Ensayos clínicos
• Ensayos clínicos explicativos
• Ensayos clínicos pragmáticos
• Otros estudios (descriptivos)
• Epidemiología de la enfermedad
• Estudios de utilización de medicamentos

82
Plan de farmacovigilanciaFuentes de información

• Estudios de campo
• Entrevistas
• Historias clínicas
• Impulso de redes de investigadores
• Bases de datos automatizadas
• Enlazadas (record linkage)
• Integrales (vgr. GPRD, BIFAP)
• Apoyo institucional para su desarrollo

83
Evaluación Necesidad de Actividades para
Minimizar Riesgos

• Para cada uno de los riesgos descritos en la
  Especificación de Seguridad, en función de su
  naturaleza y gravedad
• Actividades de minimización de riesgos de rutina
• Garantizar que se incluyen las precauciones en la
  información del medicamento
• Utilización cuidadosa de FT, información en el
  estuche
• Actividades adicionales para minimizar riesgos,
  que se describirán en el Plan de Minimización de
  Riesgos, parte II del EU-RMP
• También se especificarán los potenciales riesgos
  de errores de medicación y si se reducepor diseño
  envase, info producto, etc
• Nombre (guía nombres inventados para CAP
  CPMP/32898)
• Presentación (tamaño, forma, color, estuche)
• Instrucciones uso (reconstitución, vías
  parenterales, cálculo de dosis)
• Labeling
• Evitar vías potencialmente mortales
• Diferenciación visual/física de las distintas
  dosis y con otros medicamentos que pueden tomarse
  a la vez, y por pacientes con problemas visuales
  (p.e. insulina)
• Prevención de ingestión accidental en niños

84
Plan de Minimización Riesgos

• Detalla las actividades para minimizar riesgos de
  un problema de seguridad actividades de rutina
  FT, PpP (PIL) y adicionales
• Cada problema de seguridad tendrá una o más
  actividades vinculadas a un objetivo, y se
  señalará también como se evalúa la efectividad de
  esas actividades (medidas directas, subrogadas,
  encuestas, BD del proceso de prescripción,...)
• Actividades para Minimizar Riesgos (anexo B)
• Provisión de Información a Prof. Sanitarios,
  pacientes
• FT y Prospecto (son el mínimo de rutina)
• Material Educativo que faciliten la comprensión
  del riesgo, de las medidas para reducirlo, de los
  métodos de detección precoz y tto, etc
• Cartas, Guías para prescribir, para dispensar,
  checklists, programas específicos
• Status legal de un Medicamento Control de la
  prescripción y/o dispensación CONDICIONES DE
  RESTRICCION Son nacionales
• Control del tamaño/validez de la prescripción
• Consentimiento Informado
• Programas de acceso restringido
• Comunicación de Riesgos

85
(No Transcript)
86
Procesos y Métodos deEvaluación
Pharmaceutical companies will be expected not
just to implement PMR, but to measure their
effectiveness. This is really key and should be
considered when you are deciding what actions to
implement El cambio en la notificación
espontánea no es ni será una medida válida
(método impreciso)
87
Evaluación de la efectividad de las medidas e
intervenciones

• Serán esenciales las fuentes de información
• Bases de datos de prescripción/dispensación
• Estudios ad hoc Encuestas
• Bases de datos clínicas
• Registros permanentes
• Biobadaser

88
Valor de la Evaluación del PMR

• Evaluar la efectividad del PMR y sus herramientas
• Antes de implementarlo (probando)
• Periódicamente después de la
  implementacion
• Asegurarse de que los esfuerzos se invierten en
  intervenciones efectivas
• Guía para las modificaciones del PMR

89
Probar las Herramientas del PMR Permite

• Conocer la Opinión de los Interesados
• Una prueba Global
• Una fase piloto de la factibilidad, aceptación y
  otros factores

90
Medidas de los Resultados para Herramientas y
Objetivos

• Cambios o niveles absolutos de
• Los Resultados de Salud del Paciente
• Parámetros Surrogados de los resultados de salud
• Medidas de Procesos o comportamientos
• Componentes del comportamiento -
• Comprension, Conocimiento,
  Actitudes
• Cambios en los hábitos de prescripción
  (co-prescripción de fármacos contraindicados,
  revisión previa de la historia clínica/historia
  farmacológica, etc)
• Revisión de los datos de utilización de
  medicamentos
• Monitorización de realización de pruebas (de lab,
  Rx, etc) previa a la prescripción/re-prescripción

91
Formato Resumen de actividades del EU-RMP

• Resumen de las actividades de cada problema de
  seguridad
• Una tabla simple que liste cada problema de
  seguridad y resuma las actividades tanto de FV
  como de minimización de riesgos que se adoptarán,
  con referencias cruzadas al Plan de FV y al Plan
  MR
• Resumen de todas las actividades y sus hitos
• Esta sección se organizará en términos de
  acciones o actividades que se realizarán y sus
  hitos, ya que una actividad (p.e. un estudio de
  cohortes) puede evaluar varios problemas de
  seguridad. Se debe acompañar de un calendario de
  los informes que se presentarán a las
  autoridades, teniendo en cuenta
• Cuando será posible detectar una RA con una
  frecuencia pre-definida con un intervalo de
  confianza pre-definido, para un nivel aceptable
  de riesgo para los pacientes y la salud pública
• Cuando será posible evaluar con suficiente
  precisión el efecto de los FR asociados
• Cuando se espera que estén disponibles los
  resultados de los estudios de seguridad
  propuestos o en marcha
• La gravedad y la magnitud de los riesgos para los
  que se proponen las actividades de minimización.
  La evaluación de la efectividad de dichas medidas
  se realizará más rápido y mas frecuentemente en
  el caso de un riesgo muy grave

92
Presentación documentos actualizados del EU-RMP

• A medida que se va obteniendo información de
  seguridad de un medicamento se deben actualizar
  la Especificación de Seguridad y las demás
  secciones del EU- RMP nuevas señales de la
  notificación espontánea, EC, estudios
  epidemiológicos que resuelven el problema de
  seguridad, o añaden nuevos problemas que estudiar
• En la actualización se incluirán las medidas de
  la efectividad de las actividades de minimización
  de riesgos
• En cada actualización se señalarán si se
  necesitan nuevas actividades de minimización
  porque se han descubierto más problemas, o porque
  las medidas en curso no han sido eficientes
• Las actualizaciones del EU-RMP se presentarán a
  la vez que los IPS y también
• Cuando la información nueva pueda impactar sobre
  la ES, el Plan de FV o las actividades de
  minimización de riesgos
• A los 60 días de alcanzar un hito importante (en
  el Plan de FV o de MR)
• Porque lo requiere una Autoridad Competente
• Se acompañará de una carta en la que se señalen
  las diferencias con los previos EU-RMP, así como
  la fecha de presentación del anterior EU-RMP. Si
  no hubiera diferencias, no es necesario presentar
  el EU-RMP, pero esto se indicará en la
  presentación del IPS, existiendo una referencia
  cruzada entre ambos.

93
Template for EU RMP
http//www.emea.eu.int/pdfs/human/euleg/19263206en
.pdf
94
Template for EU RMP
95
Fuentes de información adicionales

• Otras sesiones de aprendizaje
• http//www.fda.gov/cder/meeting/riskManagement.htm
  
• http//www.fda.gov/oc/mcclellan/riskmngt.html
• Libros, artículos y medios electrónicos
• http//www.fda.gov/cder/meeting/groupIIIfinal.pdf
  
• http//www.fda.gov/cder/meeting/groupIIfinal.pdf
  http//www.fda.gov/cder/meeting/groupIfinal.pdf
• http//www.emea.eu.int/pdfs/human/euleg/9626805en.
  pdf
• http//www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08
  027.cfm
• http//www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcServiceSS_G
  ET_PAGEnodeId511. Always read the leaflet.

96
Principios de Actuación

• Evidencia científica
• Transparencia
• Independencia

97
PRINCIPIOS DE ACTUACIÓN

• INDEPENDENCIA
• En la protección de la salud pública
• En la defensa de los pacientes
• TRANSPARENCIA EN LA GESTIÓN
• EVALUACIÓN CONTINUA DE SU ACTIVIDAD
• CONTROL PERMANENTE

98
DECISIONES

• BASADAS EN ANÁLISIS DE RIESGOS
• ADOPTADAS DE ACUERDO CON
• LA PROTECCIÓN DE LA SALUD
• EL INTERÉS PÚBLICO
• EL PRINCIPIO DE PRECAUCIÓN

99
TRANSPARENCIA Y CONTROL
Ley 29/2006 CAPÍTULO VI. DE LAS GARANTÍAS DE
SEGUIMIENTO DE LA RELACIÓN B/ R EN LOS
MEDICAMENTOS. Artículo 53. Farmacovigilancia y
obligación de declarar. 3.Cuando las autoridades
sanitarias consideren que dicha información sobre
seguridad interesa de forma relevante a la salud
pública, garantizarán el acceso público a la
misma. Artículo 56. Objetividad en la evaluación
de la seguridad. La AEMPS contará, para el
desarrollo de las tareas relacionadas con la FV
en el Sistema Nacional de Salud, con un comité de
expertos independientes que y para mantener el
adecuado equilibrio en la relación B/R de los
mismos, especialmente en lo que se refiere a
nuevos medicamentos. Los informes de evaluación
de las nuevas evidencias sobre seguridad de
medicamentos autorizados y las recomendaciones
del comité serán de carácter público.
100
Proyecto Nuevo RD de FV

• Nuevas Directivas Europeas 2004/27 y nuevo
  volumen 9 (publicado en Enero 07)
• Nueva Ley del Medicamento 29/2006
• Nuevos Conceptos
• Transmisión Electrónica
• Planes de FV, de Gestión y de Minimización de
  Riesgos
• Importancia de la FE Estudios Postautorización
• Errores de Medicación
• Aumentar la transparencia
• 48 h para la notificación en terapia celular
• Cambio en la periodicidad de los IPS
• Pictograma de AEMPS para los medicamentos
  autorizados con menos de 5 años ??
• Divulgación de la FT autorizada

101
Proyecto Nuevo RD de FV(II)

• De la Intervención Administrativa
• CSMUH, otros Comités de Expertos
• Modificación de la autorización por motivos de
  FV
• Ante nueva info de seguridad TAC debe actualizar
  expediente de autorización mediante variación. Su
  incumplimiento causa anulación o revocación
  autorización
• La AEMS puede restringir condiciones de
  autorización
• Medicamento de uso hospitalario H
• Medicamento de Diagnóstico hospitalario DH,
  prescripción por determinados médicos
  especialistas
• Medicamento de especial control médico ECM,
  pacientes ambulatorios pero con vigilancia
  especial por producir RA muy graves
• La AEMPS podrá Suspender (temporal) o Revocar
  (definitiva) la autorización de comercialización
  si tras evaluar datos de FV
• Relación B/R desfavorable
• Riesgo previsible para la seguridad y/o salud de
  las personas
• Se incumpla la normativa de FV
• La EMEA asi lo hubiera acordado
• Se describe el procedimiento para la
  modificación/suspensión/revocación
• Y para las modificaciones urgentes de seguridad

102
Proyecto Nuevo RD de FV(III)

• De los Estudios Postautorización
• Su finalidad es completar la información obtenida
  durante el desarrollo clínico previo a la
  autorización. Se prohibe la finalidad promover la
  prescripción de medicamentos
• AEMPS coordinará acciones de las distintas
  administraciones sanitarias para favorecer la
  ampliación de conocimientos del medicamento o
  mejora de la práctica clínica
• LA AEMPS mantendrá un REGISTRO de las propuestas
  e informará a cada promotor, y por ello remitirá
  el protocolo a la AEMPS
• Los estudios que sean
• Una condición establecida en el momento de la
  autorización
• O constituya una exigencia de la autoridad para
  aclarar cuestiones de seguridad
• O es promovido por las administraciones
  sanitarias o financiado con fondos públicos
• Solo requerirán autorización de la AEMPS, que
  informará a las CCAA
• El promotor informará a AEMPS y CCAA de la fecha
  de inicio y remitirá informes anuales y final
• El promotor seguirá las directrices del volumen
  9A.

103
CEF CHMP
VARIACIONES RESTRICCIONES ARBITRAJES RETIRADAS
PONENTE (RMS)
CO-PONENTE
GESTIÓN ALERTAS
Profesionales Sanitarios
Anticipar e Informar
Pacientes
104
La FV no es el paraíso perdido de Adán y Eva
ante la pérdida de la inocencia ni el paraíso
recuperado de Milton tras el triunfo del Bien
sobre el Mal sino un Paraíso Postpuesto por la
necesidad de nuevas herramientas y
metodología Michael Rawlins, 1977
La FV del siglo XXI parece estar empezando ya a
dar respuesta a esa necesidad... Y los PGR son
una buena herramienta para comenzar Paula
Márquez, 2007
MUCHAS GRACIAS !