Aspects statistiques des essais cliniques

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Aspects statistiques des essais cliniques
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Plan du cours

• Introduction
• Techniques statistiques pour le calcul du nombre
  de sujets
• Randomisation
• Principes de lanalyse statistique

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Introduction (1)

• Justification de lessai thérapeutique
• Pas dessai si traitement 100 efficace
• Problèmes dinterprétations des études non
  comparatives
• Impression fausse sur la valeur du nouveau
  traitement
• Sélection des patients par rapport à la pratique
  courante

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Introduction (2)

• Justification de la randomisation
• Assurer des groupes comparables
• Application des tests classiques et jugement de
  signification
• Différence entre les groupes due au traitement

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Introduction (3)

• Maintenir la comparabilité tout au long de
  lessai
• Simple aveugle le groupe de traitement est
  inconnu du patient
• Double aveugle le patient et linvestigateur
  nont pas connaissance du groupe de traitement
• Eviter un comportement différent en fonction des
  groupes de traitement
• Concerne lensemble du project team

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (1)

• Raisonnement en 3 questions
• Quel est lobjectif principal de lessai?
• Quelle est la principale mesure du critère de
  jugement?
• Comment seront analysées les données pour
  détecter une différence?

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (2)

• Quelle est la plus petite différence à ne pas
  manquer et avec quel degré derreur possible?
• Diminution de lincidence de la maladie de moitié
• Jugement clinique vs statistique
• Détection de la différence par le test dans 90
  des cas

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (3)

• Méthode statistique pour un critère de jugement
  qualitatif
• Exemple décés/survie, paludisme/pas paludisme
• p1 de succés espéré avec le traitement
  standard
• p2 de succés espéré avec le nouveau
  traitement
• a Erreur de type I
• 1 ß puissance de détecter la différence p1 -
  p2
• n
• Avec f(a, ß)(ea/2 eß)

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (4)

• Non-compliance et arrêts prématurés
• q1 darrêts avec le traitement standard
• q2 darrêts avec le nouveau traitement
• Hypothèse les non compliants se comportent comme
  les autres sujets
• Facteur daccroissement du nombre de sujet
• 1/(1 q1 q2)2

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (5)

• Exemple diminution de la parasitémie après un
  jour de traitement
• p1 29 avec le traitement standard
• p2 59 avec le nouveau traitement
• a 5, 1 ß 80
• q1 q2 10
• Nombre de sujet nécéssaire pour chaque groupe?

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (6)

• Méthode statistique pour un critère de jugement
  quantitatif
• Exemple taux de CD4, parasitémie à Pf
• µ1 moyenne attendue avec le traitement standard
• µ2 moyenne attendue avec le nouveau traitement
• s écart-type attendu identique pour les deux
  traitements
• d µ2 - µ1 différence à détecter
• a Erreur de type I, pour un test t bilatéral
• 1 ß puissance de détecter la différence d
  µ2 - µ1

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (7)

• Exemple prévention de lhypocalcémie néonatale
  chez la femme enceinte, vit. D vs placebo
• Critère calcémie chez lenfant âgé dune semaine
• µ1 9 mg/100ml en routine chez enfants de femme
  non traitées
• µ2 9,5 mg/100ml avec la vitamine D
• s 1,8 mg/100ml
• a 0,05
• 1 ß 0,95
• Nombre de sujets nécéssaire dans chaque groupe?

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (8)

• Méthode statistique pour les données de survie
• Exemple survie, probabilité de ne pas faire un
  épisode fébrile
• p1 probabilité de survie instantanée avec le
  traitement standard
• p2 probabilité de survie instantanée avec le
  nouveau traitement
• Hypothèse p2 gt p1
• Ratio des risques de décès instantanés
• Nombre total dévénements avec chaque traitement
• (pour un test de Logrank au seuil a, avec une
  puissance 1 ß)
• Nombre de sujet par groupe

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (9)

• Exemple
• p1 55 avec le traitement standard
• p2 75 avec le nouveau traitement
• a 0,05
• 1 ß 0,95
• Nombre de sujet par groupe?

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (10)

• Méthodes statistiques pour un essai déquivalence
• Traitements équivalents avec une probabilité 1 -
  ß
• p pourcentage de succès attendu
• d limite supérieure de lIC de la différence de
  pourcentages dans les 2 groupes
• Nombre de sujets par groupe

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Techniques statistiques pour le calcul du nombre
de sujets (11)

• Exemple
• p 70 de succès attendu
• d 10 avec un IC95
• a 0,05
• 1 ß 0,90
• Nombre de sujet par groupe?

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Randomisation (1)

• But attribuer les traitements à lessai au
  hasard pour éviter un déséquilibre dans les
  caractéristiques des patients entre les groupes.
  On contrôle lenvirronement de lessai de manière
  à attribuer la différence attendue au nouveau
  traitement.
• Méthode tirage au sort réalisé à partir de
  tables de nombre au hasard

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Randomisation (2)

• Randomisation simple (1) Allouer à chaque
  traitement un nombre équivalent de chiffres
• Avantages imprévisible, égalisation du nombre de
  patients dans chaque groupe lorsque n augmente
  (gt200)
• Inconvénients groupes inégaux, p.ex. 5 de
  chance davoir 4060 pour n100 !
• Comment y remédier?
• refaire le tirage au sort jusquà obtention de
  groupes équilibrés (2 à 3 tirages) en spécifiant
  à lavance la différence de patients qui conduira
  à remplacer la liste

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Randomisation (3)

• Randomisation simple (2) randomisation
  équilibrée par blocs
• Assure une randomisation équilibrée à certains
  points dattribution du traitement (blocs)
• 2 traitements, Blocs de 2 0-4AB5-9BA
• Blocs de 4 1AABB 2ABAB 3ABBA 4BBAA
  5BABA 6BAAB
• 3 traitements, blocs de 3 ?

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Randomisation (4)

• Randomisation simple (3) randomisation
  équilibrée par blocs
• Taille des blocs dépend du nombre de
  traitements, de sujets, dune stratification et
  de la taille des strates
• Inconvénient plus les blocs sont petits plus il
  est facile de prédire le traitement suivant
• Choisir des blocs de grande taille lorsque pas de
  stratification
• Faire varier la taille des blocs et ne pas
  indiquer le mode de randomisation dans le
  protocole

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Randomisation (5)

• Randomisation stratifiée (1) distribution de
  facteurs importants similaire dans les groupes
• Ne pas utiliser lorsque ngt400-500, pas danalyse
  intermédiaire, difficile à organiser, facteurs
  mal connus ou indisponibles
• Étude préalable pour déterminer les facteurs
  importants
• Limiter le nombre de facteurs

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Randomisation (6)

• Randomisation stratifiée (2) randomisation par
  bloc dans chaque strate
• Liste de randomisation séparée pour chaque strate
• P.ex. dysfonction érectile et traitement par
  viagra facteurs age strates en fonction du
  nombre de classes dâge
• Taille des blocs relativement petite
• Nombre de strates peut augmenter très vite
  risque de surstratification (strates vides)

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Randomisation (7)

• Randomisation stratifiée (2) minimisation
• Équilibrer les totaux marginaux pour chaque
  niveau de chaque facteur pronostique on fait le
  total de patient dans chaque combinaison dun des
  niveaux choisi des facteurs et le prochain
  patient est attribué à la strate la plus faible
• Si les combinaisons sont égales, randomisation
  simple
• En pratique, une carte par catégorie, mise à jour
  après chaque nouveau patient (informatisation)

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Randomisation (8)

• Essais multicentriques strate centre
• Préparer les listes de randomisation à lavance
• Codes sous enveloppe scellée
• Randomisation centralisée par téléphone, fax,
  minitel voire internet

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Analyse statistique (1)

• Importance de la qualité des données
• Planification dés la rédaction du protocole
• Equilibre entre rigidité de la planification et
  flexibilité au moment de lanalyse
• Prévoir des moyens suffisants (GCP)
• Analyse descriptive
• Analyse statistique des critères de jugement

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Analyse statistique (2) Analyse descriptive

• Populations
• Nombre de patients recrutés
• Nombre de patients inclus
• Nombre de sorties dessai prématurées
• Population en intention de traiter
• Nombre de déviations au protocole
• Population per protocole
• Population des Completers

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Analyse statistique (3) Analyse descriptive

• Patients éligibles non inclus dans lessai
• Proportion potentiellement importante entrainant
  un biais de sélection
• Problème des petits centres dans les essais
  multicentriques
• Intérêt des registres des patients éligibles mais
  difficile à mettre en place
• Encourager les investigateurs à inclure tous les
  patients éligibles

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Analyse statistique (4) Analyse descriptive

• Déviations au protocole patients inclus à tord
• Irrespect des critères dinclusion et
  dexclusion Profil des patients de lessai
  modifié si les critères sont importants
  (déviations graves)
• Défaut dorganisation de lessai si élevé
  (gt10) minimiser ce nombre au cours de lessai
• Détecter les inclus à tord avant la connaissance
  de la réponse au traitement

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Analyse statistique (5) Analyse descriptive

• Déviations au protocole patients inclus à tord
• Planifier linclusion de ces patients dans
  lanalyse en insu du traitement
• Ne pas inclure si objectif spécifique à un profil
  de patients
• Inclure si même scénario en pratique courante
• Inclure si biais de sélection potentiel dû à un
  choix subjectifs de ces patients
• En pratique ITT et PerPro

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Analyse statistique (6) Analyse descriptive

• Déviations au protocole Au cours de lessai
• Se donner les moyens de les repérer et den
  décrire les raisons
• Comprendre en quoi elles peuvent affecter les
  résultats
• Ne pas avoir lespoir que lanalyse statistique
  rattrape le problème
• Indicateur de la qualité de lessai ou de son
  intérêt
• Non-compliance, suivi incomplet

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Analyse statistique (7) Analyse descriptive

• Déviations au protocole Non compliance
• Non coopération/compréhension par le patient
• Survenue deffets indésirables ou évolution de la
  maladie
• Prévention par information complète et
  consentement à participer, encouragement du
  personnel et suivis rapprochés
• Contrôle par les comptes des comprimés rapportés,
  les marqueurs dans les prélèvements sanguins ou
  urinaires
• Suivi et motivation du patient jusquà la fin de
  lessai

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Analyse statistique (8) Analyse descriptive

• Déviations au protocole Refus de poursuivre
• Refus émanant du patient ou du médecin (jugement
  clinique)
• Raisons non médicales souvent liées à une
  mauvaise réponse au traitement
• Perdus de vue données manquantes sur le critère
  de jugement dont on peut faire lhypothèse
  quelles surviennent au hasard

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Analyse statistique (9) Analyse descriptive

• Déviations au protocole Analyse descriptive
• Description par groupe de traitement (nb et
  raison)
• Population en intention de traiter prise en
  compte des patients inclus dans le groupe où ils
  ont été randomisés
• Que faire des patients qui nont jamais pris le
  traitement
• Population per protocole patients sans
  déviations majeures au protocole

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Analyse statistique (9) Analyse descriptive

• Exemple danalyse sans les patients avec une
  déviation au protocole

Traitement A Traitement B Combinaison
Très efficace 2 6 8
Efficace 4 8 2
Inefficace 3 0 2

Total évalués 9 14 12
Déviants 6 1 8

Total randomisés 15 15 20
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Analyse statistique (10) Analyse descriptive

• Événements indésirables
• Événement non souhaité survenant au cours de
  lessai
• Événement indésirable grave entraine le décés,
  menace le pronostic vital ou nécéssite
  lhospitalisation ou la prolongation de
  lhospitalisation
• Codage des EIs pdt lessai à laide de
  dictionnaire spécialisés MEDDRA, WHO-AE,
• Tabulations des fréquences dEis, comparaison des
  Eis les plus fréquents entre les groupes

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Analyse statistique (10) Analyse descriptive

• Types de données recueillies
• Groupes de traitement
• Critères de jugement quantitatifs, qualitatifs
  ou délais
• Facteurs pronostiques mesurés à linclusion
  (caractéristiques des patients à linclusion)

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Analyse statistique (11) Analyse descriptive

• Types de données recueillies Caractéristiques
  des patients à linclusion
• Vérification quil ny a pas de différence
  majeure entre les groupes de traitement
• En principe, but de la randomisation
• Premier tableau de résultats dans une publication
• Inclus lhistoire médicale des patients et les
  traitements pris antérieurement

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Analyse statistique (12) Analyse descriptive

• Types de données recueillies critère de jugement
  binaire
• VIH succés absence dévénement classant SIDA
  pendant au moins 6 mois
• Paludisme succés charge parasitaire inférieure
  de 75 à 28 jours
• Tuberculose succés diminution de plus de 70
  des lésions à la radio au bout de 3 mois

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Analyse statistique (13) Analyse descriptive

• Types de données recueillies critère de jugement
  ordinal
• Paludisme réponse complète, partielle ou pas de
  réponse au traitement en fonction dune charge
  parasitaire inférieure de 75, 25-75 et 0-25 à
  28 jours
• Lymphomes non hodgkiniens Rémission totale,
  rémission partielle, pas de changement,
  augmentation

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Analyse statistique (14) Analyse descriptive

• Types de données recueillies critère de jugement
  qualitatif

Traitement Placebo Total
Réponse complète 48 (44) 15 (14) 63 (28)
Réponse partielle 40 (36) 25 (22) 65 (29)
Pas de réponse 22 (20) 72 (64) 94 (43)
Total 110 (49) 112 (51) 222(100)
41
Analyse statistique (15) Analyse descriptive

• Types de données recueillies critère de jugement
  quantitatif
• Information plus précise quune variable
  qualitative
• Evaluation du changement dû au traitement lorsque
  une mesure est faite avant traitement ex. TA
• Différence absolue TA avant TA après
• Ratio TA après/TA avant
• Différence relative ( changement) (TA après
  TA avant)/TA avantx100
• Mesures répétées TA avant, TA à t1, TA à t2,

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Analyse statistique (16) Analyse descriptive

• Types de données recueillies critère de jugement
  quantitatif
• Vérification individuelle, distribution totale
  (min, max, médiane, étendue)
• Ex. Hypocalcémie et supplémentation en vitamine D
• Utilisation de graphiques Histogrammes,
  fréquences cumulées

Calcium plasmatique chez les enfants de 6 jours (mg/100ml) Calcium plasmatique chez les enfants de 6 jours (mg/100ml) Calcium plasmatique chez les enfants de 6 jours (mg/100ml)
Traitement Nb patients Moyenne Ecart-type
Vitamine D 233 9,36 1,15
Témoin 394 9,01 1,33
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Analyse statistique (17) Analyse descriptive

• Types de données recueillies critère de jugement
  en délai
• Exemple délai de survie sous traitement ou
  jusquà événement
• Probabilité de survie à 6 mois, 1an,
• Médiane de survie
• Courbe de survie (Kaplan-Meier)

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Analyse statistique (18) Analyse des critères
de jugement

• Analyse simple critère de jugement qualitatif
• Variable binaire comparaison de pourcentages
  avec un risque relatif, le test du chi2
• Variable ordinale comparaison de tendances avec
  un risque relatif par rapport à une catégorie, un
  test du chi2 ou un test de tendance (chi2
  dArmitage)
• Préciser quels pourcentages sont comparés
• Préciser les intervalles de confiances des
  pourcentages et des risques relatifs

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Analyse statistique (18) Analyse des critères
de jugement

• Analyse simple critère de jugement quantitatif
• Comparaison de 2 moyennes valeur absolue,
  différence (absolue ou relative) de moyennes et
  test de student
• Comparaison de plusieurs moyennes différence de
  moyennes en choisissant une catégorie de
  référence et test de student
• Comparaison de 2 distributions médianes et test
  des rang de wilcoxon
• Préciser la moyenne et lécart-type ou la médiane
  et quartiles
• Préciser lintervalle de confiance de la moyenne
  et de la différence de moyenne

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Analyse statistique (19) Analyse des critères
de jugement

• Analyse simple critère de jugement en délai
• Comparaison de deux courbes de survie risque
  relatif et test du logrank
• Comparaison de plusieurs courbes de survie
  risque relatif en choisissant une catégorie de
  référence et test du logrank

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Analyse statistique (20) Analyse des critères
de jugement

• Analyse simple interprétation
• Seuil de signification / degré de signification
• Jugement statistique / jugement clinique
• Différence statistiquement significative hasard,
  biais ou traitement ?
• Intervalle de confiance du risque relatif
  quantifie en quoi les traitements sont différents
  et donne une idée de la précision de lestimation

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Analyse statistique (21) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes Prise en compte de facteurs
  pronostiques
• Analyse en sous-groupes stratification mais
  difficulté dinterprétation surtout si beaucoup
  de facteurs
• Ajustement par la prise en compte des facteurs
  pronostiques pas deffet de lajustement si pas
  de différence initiale
• Méthodes régression logistique, régression
  linéaire, modèle de Cox

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Analyse statistique (22) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes plus de 2 groupes de
  traitement
• Comparaison par rapport à un groupe de référence
• Comparaison globale test de tendance (v. qual.),
  analyse de variance (v. quant.)
• Inconvénients
• si différence significative, quel est le meilleur
  traitement? Contrastes en anova
• Manque de puissance pour mettre en évidence une
  différence

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Analyse statistique (23) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes plusieurs critères de jugement
• Intérêt pour efficacité et tolérance par exemple
• Correction du p pour tenir compte de la
  multiplicité des tests statistiques
• Importance relative des critères
• Réduire le nombre de mesures
• Prioriser les critères de jugement, choisir un
  principal
• Combiner les critères en un score

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Analyse statistique (24) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes mesures répétées
• Tests répétés pour comparer les deux groupes à
  plusieurs temps
• Comparer la mesures initiale et la mesure finale
  pour les deux groupes de traitement
• Pour la mesure finale, prendre la moyenne entre
  avant dernière mesure et dernière mesure pour
  tenir compte de la variabilité inter-individuelle
• Prendre la moyenne de toutes les mesures à la
  place de la mesure finale
• Comparer lévolution de la mesure entre les deux
  groupes (analyse longitudinale avec GEE ou random
  coefficient analysis)
• Lanalyse dépend de la question posée

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Analyse statistique (25) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes analyse intermédiaire (1)
• Idée éthique un patient inclus dans un essai ne
  peut recevoir un traitement connu pour être
  inférieur
• Inutile de poursuivre leffort dun essai si les
  résultat sont en faveur dune différence claire
• Prévoir à lavance lanalyse intermédiaire
• Critère de jugement à court ou moyen terme
• Qualité des données

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Analyse statistique (26) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes analyse intermédiaire (2)
• La décision pour lessai nest pas seulement
  basée sur des résultats de tests statistiques
• Confidentialité des résultats tant que lessai se
  poursuit (analyse par un statisticien
  indépendant)
• Rester dans la limite des analyses simples
• Fréquence dépend du taux dinclusion, incidence
  du critère de jugement, fréquence des réunion
  avec les investigateurs
• Règle darrêt préserver un seuil global à 5, le
  seuil pour chaque analyse doit être divisé parle
  nombre total danalyse
• Taille de lessai

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Analyse statistique (27) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes essai en cross-over (1)
• Principe séries appariées, le sujet est son
  propre témoin
• Comparaison intra-patient de chaque séquence
• Test dun effet période
• Test dune interaction traitement période

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Analyse statistique (28) Analyse des critères
de jugement

• Ex. randomisation de 109 patients pour 2
  antihypertenseurs
• 55 reçoivent A pdt 4 semaines puis B pdt 4
  semaines
• 54 reçoivent B pdt 4 semaines puis A pdt 4
  semaines
• Différence de TA systolique après un exercice de
  5 minutes?

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Analyse statistique (29) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes essai en cross-over (2)
• Comparaison intra-patient de chaque séquence
• Différence dTAS après A TAS après B
• Différence moyenne3,9 mmHg, ET
  différence1,7mmHg
• IC950,6 7,3 mmHg
• Test t3,9/1,72,4 ddl109-1108 p0,02
• Conclusion la TAS reste significativement plus
  élevée après exercice physique avec A plutôt que
  B
• Hyp. pas deffet période, ni dinteraction
  traitement période

57
Analyse statistique (30) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes essai en cross-over (3)
• Test dun effet période (1) comparaison des
  différence de moyenne pour les 2 ordres
  possibles
• Différence moyenne AB5,1 BA2,8
• Ecart-type AB15,3 BA19,5
• Effet période moyen (5,1 2,8)/21,1 mmHG plus
  élevé au cours de la première période
• Test

58
Analyse statistique (31) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes essai en cross-over (3)
• Test dun effet période (2) comparaison des
  différence de moyenne pour les 2 ordres
  possibles
• Test non significatif pas deffet période
• Avec d3,9 mmHg, t2,3 et p0,02 présence dun
  effet période

59
Analyse statistique (32) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes essai en cross-over (3)
• Test de linteraction traitement période (1)
• Moyenne individuelle m(TAS après A TAS après
  B)/2
• Moyenne de m AB180,2 BA176,3
• Ecart-type de m AB26,3 BA26,6
• Test

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Analyse statistique (33) Analyse des critères
de jugement

• Analyse complexes essai en cross-over (3)
• Test de linteraction traitement période (2)
• Test non significatif pas dinteraction
  traitement période
• Manque de puissance
• Si il avait été significatif on aurait pu en
  déduire un effet de la première période se
  prolongeant sur la seconde, et dons nutiliser
  que la comparaison enrte sujets de la première
  période

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Conclusion

• Lanalyse dun essai est simple ne pas oublier
  de répondre à la question posée
• Lanalyse dun essai est riche
• Les données recueillies sont multiples
• Les critères de jugement peuvent être multiples
• Analyses en sous-groupes
• La plus grande difficulté linterprétation des
  résultats

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Références

• Essais thérapeutiques (module CL1) DEA
  épidémiologie et intervention en santé
  publique université victor segalen bordeaux 2
• Michel Cucherat, Méthodologie et interprétation
  des essais thérapeutiques Université claude
  bernard Lyon 1, service de biostatistique
  http//www.spc.univ-lyon1.fr/polycop/
• Paul Landais, Jean-Philippe Jais, Biostatistiques
  clinique, épidémiologie et essais cliniques
  Faculté de medecine Necker-enfants malades
  http//www.educ.necker.fr/cours/poly/biostatistiqu
  e/FACULTE_DE_MEDECINE-NECKER_ENFANTS_MALADES.htm
• Philippe lechat, Pharmacologie CHU pitié
  salpétrière, service de pharmacologie
  http//www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/ind
  ex.html