Le Laboratoire d

1
Le Laboratoire dEpidémiologie et de Santé
Publique UCB-Lyon1

• Résultats sélectionnés
• P. Vanhems, PU-PH

2
Epidémiologie et maladies infectieuses

• Application des méthodes épidémiologiques dans le
  cadre de
• Linfection par le virus de limmunodéficience
  humaine de type 1 (VIH-1)
• Des infections nosocomiales

3
Cohorte de cohortes

• 5_Cs study Genève (SHCS), Lyon, Montréal,
  Seattle, Sydney
• EuroSIDA (CE) cas prévalents, cas incidents (52
  sites, n20000, Lyon H-D)
• CASCADE Concerted Action from Seroconversion to
  AIDS and Death in Europe (CE) séroconverteurs
  (n12000, Cohorte suisse, Lyon H-D, HEH)

4
Questions

• Déterminants associés à linfection?
• Déterminants associés à la progression de
  linfection et/ou la sévérité de linfection?

5
Plan

• Infection à VIH et primo-infection à VIH
• Principaux résultats
• Thèmes de recherche futurs

6

• Infection à VIH et primo-infection à VIH
• Principaux résultats
• Thèmes de recherche futurs

7
Infection à VIH
8
Infection à VIH-SIDA

• Infection SIDA
  Décès

Exposition
Infection aiguë
9
Progression vers le SIDA

• Statut immunitaire avant linfection
• Facteur génétiques (HLA, récepteurs des
  chémokines)
• Infection aiguë
• Age, mode dacquisition du VIH
• Souche virale?
• Traitements (antirétroviraux, prophylactiques)
• Co-infections (par ex VHC)
• ...

10
Thématique de recherche

• Lien entre évènements précoces et tardifs
  concernant une pathologie infectieuse chronique
  exemple le VIH
• Les dès sont-ils jetés lors de la phase aigue?

11
Décrire (1)

• Approche univariée

12
Description de linfection aigüe à VIH

• Sd. pseudo-mononucléosique (1985)
• Résultats de petites séries (1994)
• Importance individuelle prise en charge, bilans
  dautres MST
• Importance de santé publique patients très
  contagieux doù contribution à la diffusion de
  lépidémie
• Acute HIV-1 Disease as a Mononucleosis-like
  Illness
• is the Diagnosis too Restrictive? Clin Infect
  Dis, 1997

13
Méthode

• Etude prospective
• Multicentrique Genève (n80) - Sydney (n138)
• Protocole standardisé
• Statistiques descriptives

14
Fréquence et durée des signes et symptômes
reportés chez plus de 25 des 218 patients
Durée moy. Durée méd.
m-M (jours)
(jours) (jours) Signes et symptômes N
(N) Reportés gt50 des
pat. Fièvre gt38 C 168 77,1 16,9
(162) 14,0 3,0 -184,0 Asthénie 143
65,6 23,7 (139) 18,0 1,0
-184,0 Eruption cut. 123 56,4 15,0
(117) 11,0 1,0 - 73,0 Myalgies 119
54,6 17,7 (112) 11,0 2,0
-184,0 Céphalées 111 50,9 25,8 (108)
13,0 2,0-chron. Reportés 25-50 des
pat. Pharyngite/angine 96 44,0
12,2 (90) 8,0 1.0 -
51,0 Adénopathie cervicale 85 39,0
15,1 (8) 12,0 3.0 -
32,0 Arthralgies 67 30,7 22,6 (64)
15,0 3.0 -184,0 Ulcer buccal 63
28,9 13,4 (63) 8,0 1.0 -
85,0 Odynophagie 61 28,0 16,3 (58)
14,0 2.0 - 48,0
15
Frequence et durée des signes et symptômes
reportés chez plus de 5 des 218 patients
Durée moy. Durée méd. m-M
(jours) (jours)
(jours) Signes et symptômes No
(N) Reportés gt5 des pat. Adénopathie
axil. 53 24,3 164,1 (6)
13,5 1,0-chron. Perte de poids 52 23,9
29,0 (49) 19,0 3,0-chron. Nausée
52 23,9 17,8 (50)
14,0 2,0 - 109,0 Diarrhée 50 22,9
12,5 (47) 8,0 1,0 - 39,0 Sueurs
nocturnes 48 22,0 14,8
(45) 10,0 3,0 - 57,0 Toux 48
22,0 18,4 (48) 12,5 2,0 -
184,0 Anorexie 46 21,1 14,6 (44)
10,0 2,0 - 68,0 Adénopathie inguin. 44
20,2 8,5 (2) 8,5 7,0 -
10,0
16
Conclusion

• Importante hétérogénéité du syndrome de
• primo-infection à VIH (ou infection aiguë
  symptomatique)
• lt 20 des patients présentent un tableau de
• mononucléose infectieuse
• Les raisons associées à cette hétérogénéité
  clinique sont
• encore mal connues

17
Causalité?

• Etude des déterminants

18
Sévérité de la primo-infection à VIH et
pronostic un effet dose-réponse Severity
and prognosis of acute HIV-1 illness a dose
response relationship, Clin Infect Dis, 1998
19
Risque relatif ajusté de progression vers le
SIDA et le décès selon le score de sévérité de
linfection aigüe
Infections non SIDA
SIDA Décès

Score N RR IC 95 p RR
IC 95 p RR IC 95 p
0 52 1,00 1,00
1,00 1-2 77 1,26
0,66-2,38 0,47 0,95 0,47-1,89
0,98 1,34 0,57-3,15 0,49 3-4
102 1,39 1,01-1,92 0,03
1,10 0,78-1,55 0,58 1,34
0,93-1,93 0,11 5-6 28 1,80
1,34-2,40 0,0001 1,37 1,01-1,89
0,04 2,05 1,27-3,32 0,003
20
Progression vers le SIDA en fonction du score
SIDA Infection aigüe Médiane (a)
3 ans 5 ans 7 ans
p (IC 95 ) (IC 95)
(IC 95) (IC 95) Asymptomatique
7,6 2 18
37 (6,5 - 8,7)
(1 - 6) (4 - 27) (20 -
55) Score 1-2 7,3
12 31 35
(7,0 - 9,2) (4 - 21) (16 - 46)
(19 - 50) Score 3-4 6,7
5 37 74
(3,9 - 9,5) (1 - 10) (20 -
54) (31 - 69) Score 5-6
4,4 26 54 100
0,03 (3,2 - 5,5) (4
- 29) (26 - 82) (58 - 100)
21
Discussion et conclusion

• Effet dose-réponse entre le nombre de symptômes
  au moment de la primo-infection et le pronostic
• Facteurs pathogéniques impliqués dans la sévérité
  des symptômes au moment de linfection aigüe
  restent mal connus
• Hôte
• Agent
• Environnement

22
Causalité ?

• Etude des déterminants (2)

23
Evolution du pouvoir pathogène du VIH au cours du
temps?

• La perte des CD4 semble associée à lannée
  dinfection,en tenant compte du sexe et du
  facteur de risque.
• Perte moins importante pour les hommes
  toxicomanes
• Perte plus importante pour les femmes non
  toxicomanes
• The rate of the CD4 loss is associated with the
  year of HIV-1 seroconversion among patients
  enrolled in the Swiss HIV Cohort Study, J Infect
  Dis, 1999

24
Causalité ?

• Etude des déterminants (3)

25

• La sévérité de la primo-infection (PI) à VIH joue
  un rôle sur le pronostic
• Pouvons-nous explorer la phase qui précède la
  primo-infection à VIH?

26
PI
Incub. PI
SIDA
Décès
Début
Fin
Infection
27
La durée de lincubation de la primo-infection à
VIH et la durée de la primo-infection à VIH
sont des facteurs indépendants de progression
vers le SIDA The incubation of acute
HIV infecton and the duration of acute HIV
infection are independent predictors of
progression to AIDS, J Infect Dis 2000
28
Objectif

• Déterminer si le temps qui sépare linfection par
  le VIH du début des symptômes de la
  primo-infection à VIH est un facteur indépendent
  de la progression vers le SIDA après ajustement
  sur la durée de la primo-infection à VIH

29
Progression vers le SIDA selon la durée de
lIncPI
1.0
.9
.8
.7
Inc AHIlt21.5 d
.6
without progression to AIDS
.5
Inc AHIgt21.5 d
.4
.3
p0.03
Log-rank test
.2
.1
0.0
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Time from acute HIV infection (Years)
30
Discussion (3)

• Différences
• capacités réplicatives du VIH
• interaction VIH - muqueuses
• réponse immune initiale
• facteurs génétiques

31
Conclusion

• Durée PI et de lIncPI sont associées au
  pronostic.
• Investigations nécessaires chez les patients
  ayant une courte IncPI.
• Place essentielle des évènements précoces sur le
  pronostic de linfection à VIH.

32
Incubation de la PI

• The Incubation Period of Acute Retroviral
  Syndrome as a Multistep Process A Parametric
  Survival Analysis
• JAIDS 200437 1529-33

33
(No Transcript)
34

• Parameter estimates and goodness-of-fit tests for
  parametric survival models of incubation of acute
  HIV infection
• Model Scale (?) Shape (?) ?2 df p-value
• Exponential 0.038 - 53.31 18 2.10-5
• Weibull 29.319 1.951 24.85 17 0.098
• Gamma 0.102 2.697 17.92 17 0.394
• Lognormal 3.089 0.623 15.62 17 0.551
• degrees of freedom

35

• Une approche paramétrique permet une description
  plus précise de lincubation de la PI
• Modèle Gamma 3 stades?
• Infection passage de la barrière
  cutanéo-muqueuse
• Réplication au niveau des cellules cibles
  (monocytes, macrophages, lymphocytes)
• Dissémination

36
En amont de linfection?

• Rôle de lhôte?
• Rôle de lenvironnement?
• Rôle du virus?

37
Impact de la personne source

• Impact of the HIV disease stage of the source
  patient on the severity and biological features
  of acute HIV infection (AIDS, 2002162234-36)
• N 43 couples (Genève, Lyon, Montréal, Sydney et
  Milan)
• 1ers résultats CD4 à 3 mois sont plus bas
  lorsque la personne source présente un SIDA

38

• Echanges-collaborations avec le laboratoire de
  biométrie

39
Incubation et modélisation

• Modèles mathématiques appliqués aux distributions
  de survenue dévènements au cours du temps
• Extrapolations des évènements pathogéniques
  (viraux, bactériens) survenant pendant les phases
  dincubation des infections à partir des
  observations disponibles
• Modèle animaux (FIV) ? modèles humains (VIH)

40
FIV ? HIV
41
Feline immunodeficiency virus an interesting
model for AIDS studies and an important cat
pathogen. M Bendinelli, et al.
Transmission and immunopathogenesis of FIV in
cats as a model for HIV.Burkhard MJ, Dean GA.
42
An experimental study of primary feline
immunodeficiency virus infection in cats and a
historical comparison to acute simian and human
immunodeficiency virus diseases.Dua N, et al
Primary stage of feline immunodeficiency virus
infection viral dissemination and cellular
targets.Beebe AM, et al.
43
HIV-FIV

• Etude des stades précoces de linfection à VIH et
  impact sur le pronostic
• Etude des stades précoces de linfection à FIV et
  pronostic?
• Stades précoces incubation, infection aigue
• Exposition répétées au FIV
• Dynamique virale? Agent
• Dynamique de la réponse immune? (lymphocytes,
  etc.) Hôte
• Dynamique dautres variables ?
• Place de la génomique et de certains
  polymorphismes

44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46

• Identification de variables associées à des
  incubation courtes (facteurs favorisants)
• Identification de facteurs associé à des
  incubations longues
• Latence mais événement attendu
• Latence avec possibilité déviter la survenue de
  lévènement
• Dynamique des épidémies dans la population
• Diffusion dun agent infectieux dans une
  population épidémies dinfections nosocomiales

47

• Etude de la séquence dévènements (/-
  indépendants) et de leur impact sur le pronostic
• Exemple
• Séquence dinfections opportunistes pour le VIH
• Séquence dinfections nosocomiales chez un même
  malade
• Facteurs/déterminants associés
• Etude des co-infections
• Dynamique virale en cas de présence de 2 virus
• Ex VIH VHC mauvais pronostic de
  linfection VIH
• VIH GBV-C meilleur pronostic pour
  linfection à VIH
• VIH VHCGBV-C ?
• Modèles de réplication virale et pathogénie?

48
Effects of co-infection with hepatitis C virus
and GB virus C on CD4 cell count and HIV-RNA
level among HIV-infected patients treated with
highly active antiretroviral therapy.Voirin N,
et al (DEA Biomath.)
49
Nouveaux modèles épidémiologiques?Adaptation des
modèles existants?

• Rapidité de lévolution des agents et des
  populations susceptibles (1/stationnarité!)
• Importance des phénomènes précoces au cours dune
  maladie infectieuse à risque de chronicité VHB,
  VHC, TBC, EBV, MCJ,... épidémiologie des phases
  aigües des maladies chroniques (asthme, diabète,
  etc.)
• Maladies chroniques dorigine infectieuses?
• Interaction forte clinique-biologie-épidémiologi
  e-biostatistiques-sociologie-anthropologie