Les dfenses pulmonaires antiaspergillaires - PowerPoint PPT Presentation

1 / 23

About This Presentation

Title:

Les dfenses pulmonaires antiaspergillaires

Description:

Syst me de d fense tr s labor pour assurer la st rilit des voies a riennes. ... lymphocytes environnants produisant activement IFNg et IL-2 ... – PowerPoint PPT presentation

Number of Views:67

Avg rating:3.0/5.0

Slides: 24

Provided by: israe8

Category:

more less

Transcript and Presenter's Notes

Title: Les dfenses pulmonaires antiaspergillaires

1
Les défenses pulmonaires antiaspergillaires

Dominique Israël-Biet
Service de Pneumologie
Hôpital Européen Georges Pompidou

2
INTRODUCTION

Poumon plus grande surface épithéliale en
contact avec lextérieur.
Voie d entrée majoriaire des pathogènes dans le
poumon inhalation. Plus rarement voie
sanguine.
Système de défense très élaboré pour assurer la
stérilité des voies aériennes.

Repose sur les fonctions conjointes de 2 types
dimmunité innée et acquise.
Le recrutement et l activation de cellules
inflammatoires implique l expression orchestrée
de molécules d adhésion, la production de
médiateurs inflammatoires, mais aussi
l activation de systèmes régulateurs
antiinflammatoires.

Objectifs
empêcher la colonisation des voies respiratoires,
voire élimination des pathogènes
protéger les structures pulmonaires des
médiateurs aux effets délétères

5
Immunité innée les barrières naturelles

Mucus piège les particules, puis clearance
mucociliaire
Défensines
Sécrétion par cellules épithéliales et PN
Formation de pores dans les membranes biologiques
Plusieurs types, dexpression constitutive et/ou
stimulable

Collectines Surfactant A et D
Sécrétion par les pneumocytes II
Liaison aux pathogènes diminution de leur
virulence, augmentation de leur phagocytose et de
leur killing

7
Aspergillus rôle du surfactant

Agglutination des conidies et diminution de leur
infectivité
Facilitation de leur phagocytose
Augmentation du stress oxydatif des phagocytes
Augmentation du killing du champignon
Immunol Rev 2000 17366.

8
Immunité innée les cellules phagocytaires

Polynucléaires neutrophiles (PN) et macrophages
Récepteurs pour carbohydrates, anticorps,
complément
Rôle de lopsonisation
Assurent le killing des pathogènes (anions
superoxydes, radicaux OH-, NO, lysozyme)

9
Aspergillus rôle des PN

Souris transgéniques (surexpression pulmonaire
exclusive) pour KC exposées à A. fumigatus vs
type sauvage
Pic de PN plus précoce et plus élevé
Expression pulmonaire accrue d IL-12 et dIFNg
Charge fongique locale diminuée de 74
Survie 3 fois plus longue
Am J Respir Crit Care Med 2002 1661263

10
Aspergillus macrophages et oxydants

Souris invalidées pour la NADPH oxydase pas de
killing d A. fumigatus
Inhibiteurs de la NADPH oxydase diminution du
killing, sans diminution de la phagocytose.
Corticoïdes
inhibent la production de réactifs oxydants et le
killing des conidies.
Favorisent le développement d API chez la
souris.
Infect Immun 2003 713034.

11
Les Toll-like récepteurs (TLR)

Permettent la reconnaissance de structures
hautement conservées sur les pathogènes.
Liaison microbe-TLR entraîne soit une réponse
inflammatoire et élimination du pathogène, soit
le développement de réponses immunes adaptatives.
10 membres de la famille des TLR décrits chez
l homme, dont certains, présents sur macrophages
et cellules dendritiques, jouent un rôle dans
l immunité antifongique.

12
Aspergillus et TLR

Souris TLR2-/- diminution de TNF après
stimulation de Mac par Aspergillus.
Asp. stimule NFk-B dans lignée humaine HEK293
uniquement si transfectée par TLR2. Activité
nettement accrue si co-transfection par CD14.
CCL signalisation optimale par Aspergillus
requiert TLR2 chez la souris et chez l homme.
J Biol Chem 2002 27739320

13
Immunité innée les cellules dendritiques

Reconnaissent des motifs antigéniques (mannose)
Processing des antigènes et présentation aux
cellules T
Expression des molécules de costimulation

14
Aspergillus et cellules dendritiques (1)

Récepteurs et mécanismes de phagocytose distincts
pour conidies et hyphes
Réponses cytokiniques différentes
Conidies IL-12
Hyphes IL-4, IL-10
Maturation fonctionnelle dans les ganglions
Induction dune activation sélective Th des T
CD4.
CD sentinelles de limmunité innée et
initiatrices de la différentiation fonctionnelle
des T (J Immunol 2002 1681362).

15
Aspergillus et cellules dendritiques (2)

CD normales incubées en présence d'A. fumigatus
tué sactivent et accroissent
expression HLA-DR, CD80/CD86
production d'IL-12
prolifération lymphocytaire autologue
CD prélevées avant greffe de moëlle et
réinjectées restauration partielle des réponses
antifongiques des T autologues prélevés 1 mois
post-greffe (Bone Marrow Transplantation 2001
27647).

16
Immunité innée les médiateurs solubles

Complément (opsonisation, chémoattraction,
perforation des membranes)
Cytokines
IL-6, TNFa,
C-X-C chémokines (IL-8),
GM-CSF, M-CSF

Rôle crucial des CK dans les défenses
anti-aspergillaires effet direct sur croissance
du champignon (TNFa) et sur la modulation de la
différentiation des lymphocytes intra-pulmonaires
Rôle du GM-CSF promotion de la résistance aux
conidies en permettant le maintien d'une réponse
inflammatoire (J Infect Dis 2003 187705)
Rôle du M-CSF administration prophylactique
chez le lapin augmente la survie et décroît les
lésions pulmonaires (Cytokine 2001 1587)

18
Immunité acquise les lymphocytes T

CD8 cytotoxiques
CD4 inducteurs de l'immunité
Th1 IL-2 et IFNg. Pas IL-4, -5 -6, -10.
Active la bactéricidie des phagocytes
Th2 IL-4, -5, -6, et -10. Pas IL-2 ni IFNg.
Inhibe la bactéricidie.
Inhibe Th1

19
Aspergillus et cytokines

Résistance associée à
immunité innée intacte
TNFa, IL-18, IL-12
lymphocytes environnants produisant activement
IFNg et IL-2
Susceptibilité associée à
perte de l'immunité innée
IL-4, IL-10
Infect Immun 2001 691554

20
Aspergillus modèle vaccinal murin

Souris immunocompétente traitée avec filtrat de
culture dAsp. développement dune forte
réponse Th1 protectrice. Transfert de protection
vers hôte naïf par T CD4 (IL-2 et IFNg )
Souris immunodéficiente pas de réponse Th1
Ag purifié Asp f2 réponse Th2
Possibilités vaccinales avec Ag relevant ? (J
Immunol 2000 165381)

21
CONCLUSION (1)

Défenses pulmonaires antifongiques dépendent
d'une immunité innée intacte et de la capacité à
monter une immunité acquise efficace pour
renforcer le killing des pathogènes.
Rôle crucial des médiateurs solubles (nature,
quantité, dynamique de production, équilibre).

22
CONCLUSION (2)

Utilisation potentielle en thérapeutique humaine
dimmunothérapie utilisant ces médiateurs (IFNg,
IL-12, anti-IL-4)
de thérapie cellulaire utilisant des CD pulsées
avec des Ag fongiques
Synergie puissante de l'immunothérapie et des
drogues antifongiques dans les essais animaux.

23
CONCLUSION (3)

Meilleure connaissance des mécanismes
élémentaires de défense du poumon peut constituer
la base de réflexions dordre thérapeutique dans
les infections fongiques pulmonaires.

Write a Comment

User Comments (0)