Aspectos clnicos de la reconstitucin inmune

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Aspectos clínicos de la reconstitución inmune
III Encuentro GesidaCáceres, 12 de noviembre de
2005

• Juan Carlos López Bernaldo de Quirós
• Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH
• Hospital Universitario Gregorio Marañón
• Madrid

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Introducción

• Los mayores problemas actuales del TAR
• Mejorar el cumplimiento
• Evitar la aparicion de resistencias
• Evitar los EA a largo plazo
• Ha caido en el olvido
• Empeoramiento o aparicion de IO tras TAR

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Síndromes de reconstitucion inmune (SRI)

• Se empezaron a describir tras aparicion de TARGA
• No eran sindromes de inmunodeficiencia
• Aparecen cuando
• Redistribucion de CD8/CD4 atrapados en ganglios
  linfaticos
• Se restauran los mecanismos de inmunidad
  especifica
• Reaparición de hipersensibilidad cutanea
• Aparicion de respuestas linfoproliferativas
• Aparicion de Ac especificos frente al patogeno

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SRI no es un cuadro nuevo

• Presentes en otros inmunodeprimidos
• Suspensión de esteroides
• Recuperación de neutropenia
• Patógenos reflejan IO específicas del huesped
• PCP en esteroides
• Bacterias piogenas/hongos en neutropenico..
• Época pre-TAR

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SRI en tuberculosis

• Presentes en pacientes VIH (-)
• Tuberculomas en SNC
• Aumento/aparición de adenopatías
• 106 enfermos en Hong Kong con tbc
• Respuesta paradójica 15,4
• Aproximadamente a los 60 días de tratamiento
• Mas frecuente con afectación extrapulmonar

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Definición de SRI en VIH

• Criterios mayores
• Presentación atípica de IO o tumores en pacientes
  respondiendo a TAR
• Disminución de CV gt 1 log
• Criterios menores
• Incremento de CD4 tras TAR
• Aparición o incremento de respuestas inmunes
  frente a patógenos
• Resolución espontánea de la enfermedad sin
  tratamiento especifico
• Diagnostico de certeza
• 2 criterios mayores 2 menores

French M. AIDS 2004181615
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Incidencia

• Muy variable dependiendo de
• Diseño del estudio
• Definición de SRI
• Lugar de realización
• Tipo de pacientes incluido

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Jevtovic (Serbia/Montenegro)

• Análisis retrospectivo
• 389 pacientes que inician TAR (1998-2004)
• 65 enfermos (16,7) SRI
• Media desde inicio TAR 4,6 meses
• Mas frecuentes
• Herpes zoster (26 pacientes)
• Tbc (8 pacientes)
• Retinitis CMV (3 pacientes)

HIV Medicine 20056140
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Martin French (Australia)

• Análisis restrospectivo
• Sobre 132 pacientes evaluables
• 33 SIR (25 casos/100 personas-año)
• Varicella-Zoster 8
• Otros herpes 7
• Retinitis CMV 5
• Enfermedad por MAI 5
• Tuberculosis 1
• En 22 (67) aparición primeras 8 semanas de TAR

HIV Medicine 20001107
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Tbc como SRI en programas de MSF

• 3152 pacientes que reciben TAR por MSF
• Kenia, Malawi, Camerun, Camboya y Tailandia
• Tbc pulmonar como SRI
• 4,8 y 17,6 episodios /100 personas-año
• Tbc extrapulmonar como SRI
• 0 y 12,7 episodios/100 personas-año

Bonnet M et al. Int J Tuberculosis Lung Dis 2005
9 (Sup 1) S59
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Manifestaciones clínicas

• Distinguir 3 patrones bien diferenciados
• IO previa al inicio del TAR
• IO no presente al inicio del TAR
• Precoz lt 3 meses
• Tardía gt 6 meses
• Cuadro clínico depende del patógeno
• Fiebre elevada, gran respuesta inflamatoria,
  adenopatías
• Microbiológicamente poca carga bacilar,
  reaparición de respuestas inmunes
• Histológicamente gran respuesta inflamatoria

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Mycobacterium avium

• La primera SRI descrita (algunos casos Pre-TAR
  con AZT)
• Fiebre adenopatias, afectación pulmonar,
  abscesos cutáneos, osteomielitis.
• Revisión de 64 casos
• MAI tras inicio de TAR
• Mediana de 4 semanas tras TAR
• CD4 basal 25 cel/mm3 ? 140 cel/mm3
• CV basal 5 logs
• CV indetectable en el 50 al diagnóstico
• Aparición de respuestas cutáneas a antígenos de
  MAI

Lancet Infect Dis 20055361
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Asociada a PPD 7/8 con PPD (-) tuvieron RP vs
4/12 con PPD ()
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Incidencia de tuberculosis como SRI

• Incidencia variable
• 11 Wendel
• 28 Breen
• 36 Narita
• 43 Breton
• En disminución por medidas preventivas

CID 2004391709. Chest 2001120193. Thorax
200459704. Am J Resp Crit Care Med 1998158157
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Epidemiología de tuberculosis como SRI

• Revisión de 86 casos
• TAR precoz (lt 8 semanas)
• Clínica 4 semanas del TAR
• CD4 51 ? 205
• CV 370.000 ? indetectable en 50

Lancet Infect Dis 20055361
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Manifestaciones clínicas

• Fiebre, adenopatias, aparición de nuevos
  infiltrados pulmonares
• Cuadros extrapulmonares con lesiones
  abscesificantes
• Formación de granulomas

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(No Transcript)
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CMV como SRI

• Retinitis aguda tras inicio de TAR
• 5/418 pacientes (172 casos con Ig G )
• PCR predictor de aparición
• Menos necrosis retiniana y mas inflamacion
• Vitritis en pacientes con historia pasada de
  retinitis.
• Afectación extraocular

AIDS 1999131497
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Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

• Debut tras inicio de TAR
• Empeoramiento con TAR
• Componente inflamatorio
• TAR único tratamiento

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Otros SRI infecciosos

• Reconocido con todo tipo de patógenos
• Virus Varciella-Zoster, B19, herpes virus,
  papilomatosis,..
• Bacterias Bartonella hensellae, Chlamydia
  trachomatis, otras micobacterias..
• Hongos Pneumocystis jirovecii, criptococo, tiñas
  con dermatofitos,..
• Parasitos Leishmania,..
• y no patógenos
• Tumores Kaposi, Linfomas.

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SRI inmunológicos

• Sarcoidosis pulmonar
• Gran infiltración de CD4
• Exacerbación de enfermedades autoinmunes
• Lupus, polimiositis, artritis reumatoide
• Guillain-Barre similar a primoinfección VIH
• Rechazo a tatuajes

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Tiroiditis autoinmune

• Análisis de 5 hospitales de Londres
• 17 pacientes (mujeres de raza negra)
• Incidencia 3 en mujeres y 0,2 en varones
• Tiempo medio entre TAR y Dx 17 meses
• Comparados con grupo control
• CD4 mas bajos (66 vs 218)
• Mayor Incremento CD4 tras TAR (355 vs 199)
• Mayor numero eventos C previos (59 vs 20)

Medicine 20058498
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Dado del incremento de población inmigrante
pensar en SRI con patógenos no habituales de
nuestro medio
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Factores de riesgo para el desarrollo de SRI
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Jevtovic (Serbia/Montenegro)

• Sobre 385 pacientes que inician TAR
• 65 (16,7) desarrollan algún tipo de SRI
• SRI asociado a
• CD4 lt 100 cel/mm3 al inicio del TAR (OR 2,5)
• Persistencia de CVP protegía de SRI (OR0,3).

HIV Medicine 20056140
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Martin French (Australia)

• 33 (25) SRI entre 132 pacientes
• Análisis univariante
• CD4 basales (88 vs 237 células/mm3)
• CV basal (5,36 vs 4,88 log copias/mL)
• Disminución CV entre semanas 6 y 14
• Análisis multivariante
• Solo CD4 basales lt 100 células/mm3

HIV Medicine 20001107
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Criptococosis como SRI (Francia)

• 120 episodios de meningitis cripto en VIH
• 10 SRI tras inició de TAR
• Incidencia de 4,2 episodios/100 personas año
• Asociado a SRI
• Diseminación (funguemia)
• Inicio de TAR en primeros 2 meses del diagnóstico
• CD4 basales lt 7 cel/mm3

AIDS 2005191043
28
Factores riesgo de Tbc (Francia)

• 37 pacientes con tuberculosis en hospital de
  Paris
• 16 (43) desarrollaron SRI tras TAR
• Asociado con SRI
• Inmigrantes subsaharianos
• Tbc diseminada y/o extrapulmonar
• Mayor incremento CD4 ( y absoluto) semana 4
• Incremento cociente CD4/CD8 en semana 4
• Descenso de CV de VIH en semana 4
• No significativo CD4 basales (75 vs 128, p
  0,43)

CID 2004391709
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Susceptibilidad genética

• Asociados con SRI por Herpes virus
• HLA -A2, -B44, -DR4
• Polimorfismo en alelo 1 del gen IL-12B
• Asociado con SRI por micobacterias
• Polimorfismos en TNF-308 e IL6-174

Hum Immunol 200162157. AIDS 2002162043
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Factores de riesgo

• Cifra de CD4 lt 100 células/mm3
• Presencia de enfermedad diseminada
• Rápida caída de la replicación vírica
• Brusca elevación de CD4/CD8
• Inició de TAR en primeras semanas del diagnóstico
  
• Factores genéticos?

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Aproximación terapéutica

• Medidas preventivas
• Retardar el inicio del tratamiento
• Uso de esteroides

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Medidas preventivas

• Descartar IO subclínicas en pacientes con alto
  riesgo de SRI
• CD4 lt 100 células/mm3
• Condicionantes epidemiológicos
• Si IO previa, disminuir carga patógenos antes de
  TAR

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Retardar el inicio del TAR

• En unos casos se puede
• Neumonía P. jirovecci esperar al menos 3 semanas
• Meningitis criptocócica 2-4 semanas
  normalización LCR
• MAI 3-4 semanas hasta mejoría sintomas
• En otros casos no
• LMP
• R-CMV?
• Inmunosupresión severa
• Valorar riesgo progresión vs riesgo de SRI

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Que hacer en caso de tuberculosis?

• Actualmente 3 estudios en marcha
• START (Surafrica). TAR semana 4 vs final del tto
• ACTG 5221 (varios paises). CD4 lt 200 TAR semana
  2 vs semana 8-12
• EDCTP/WHO (Africa). CD4 220-500 TAR semana 2 vs
  semana 24
• A falta de guidelines retardo de TAR hasta 6-8
  semanas
• Valorar TAR precoz esteroides si
  inmunosupresión severa

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Uso de esteroides en pacientes VIH

• Se han usado para
• Prevenir o tratar SRI
• Prevenir cuadros de hipersensibilidad
• Disminuir activación inmunológica

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Pros y contras de esteroides en VIH
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Uso esteroides en tbc para prevenir SRI
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Estudio OI ART

• Objetivo eficacia uso de esteroides como
  prevención del SRI
• Consorcio Insight (ESPRIT CPCRA)
• Aleatorización a esteroides o placebo
• CD4 lt 200 células/mm3 IO antes del TAR
• Hasta que tengamos resultados
• Uso solo en pacientes muy inmunosuprimidos
• Periodos cortos de tiempo (6 semanas)
• Solo en cuadros con mucha respuesta inflamatoria

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Conclusión

• Cuadro frecuente en pacientes con CD4 lt 100
  cel/mm3
• Espectro clínico muy variable
• Descrito con cualquier microorganismo
• Gran componente inflamatorio
• Poca carga bacilar
• Medidas preventivas si CD4 lt 100 cel/mm3 y no IO
• Si IO
• Diferir TAR en 2 meses si posible
• Si precisa TAR precoz con CD4 lt 100 cel/mm3
• Valorar inicio simultaneo de esteroides
• Prednisona 0,5-1 mg/Kg con suspensión en 6 semanas