Aucun titre de diapositive

1
Des premiers piluliers à la Chimiothèque
Européenne.
Pr. Sylvain Rault Centre dEtudes et de
Recherche sur le Médicament de Normandie UPRES EA
4258 - FR CNRS 3038 (INC3M) Université de Caen
Basse-Normandie www.cermn.unicaen.fr
Roscoff - Septembre 2008
2
LEvolution des rapports Chimie /
Pharmacologie-Biologie. Hier, au XXème
siècle. Le chimiste était plus rapide que le
pharmacologue.
1 Laboratoire de chimie
1 Laboratoire de biologie
- 1 Test biologique. - Résultats lents.
Identification de molécules actives
Médicament
Optimisation
Roscoff - Septembre 2008 2
3
LEvolution des rapports Chimie /
Pharmacologie-Biologie. - 1 molécule sur X0 000
deviendra un médicament. - Le temps des
recherches de 7 à 77 ans. - La très grande
majorité des produits chimiques de synthèse -
Publications. - Poubelle. - Aujourdhui, une
grande partie de larsenal thérapeutique relève
de ce mode de RD.
Roscoff - Septembre 2008 3
4
LEvolution des rapports Chimie /
Pharmacologie-Biologie. Aujourdhui, au XXIème
siècle.
- Le pharmacologue est devenu plus rapide que le
chimiste. - Les essais lents (in vivo) sont
devenus très rapides (in vitro). - Naissance de
la notion de criblage (aveugle ou orienté par les
SAR). - Besoin accru de molécules à tester. -
Epuisement de la nouveauté chimique des petites
molécules (PM lt 300 g/mol). - Besoin
économique (coût et valorisation) et de rapidité.
? Nécessité de tester les molécules
anciennes. ? Organiser les collections
déchantillons disponibles. ? CHIMIOTHEQUES.
Roscoff - Septembre 2008 4
5
Les Etapes Précliniques de la Recherche.
De la première touche (hit) au choix du principe
actif.
ADME-Tox
HIT
DrugCandidate
LEAD
LEAD
HIT
HIT
HIT
Recherche de Hits
Des Hits au Lead
Optimisation du Lead
Dévelop. Préclinique
Cible
Chimiothèques Criblages
Roscoff - Septembre 2008 5
6
Les différents types de Criblage.
1.1- Le cribleur possède un test totalement
automatisé et peut cribler des milliers de
molécules. Le cribleur doit avoir accès à des
chimiothèques importantes de produits présentés
en plaques (96 puits ou plus). Screening in
vitro HTS. 1.2- Le cribleur ne possède pas ce
type de test et ne peut cribler quun nombre
restreint de molécules.
Roscoff - Septembre 2008 6
7
Les différents types de Criblage.
2.1- Le biologiste connaît (ou modélise) la
structure tridimensionnelle de la cible - Docking
/ Screening in silico / Focussing - Choix dun
échantillon de molécules à tester en
priorité. 2.2- Le biologiste ne connaît pas la
structure de la cible. 2.2.1- Il connaît (ou
modélise) la structure tridimensionnelle du
ligand ou du substrat - Data Mining (fouille) par
similarité moléculaire pour identifier un
échantillon de molécules à tester en priorité.
2.2.2- Il ne connaît pas la structure du
ligand ou du substrat - Réduction (par des
méthodes de calcul) dune chimiothèque à un
ensemble de centroïdes (clustering)
représentatifs de sa diversité - Chimiothèque
Essentielle.
Roscoff - Septembre 2008 7
8
Les différents types de Criblage.
Quelque soit la problématique, il est nécessaire
de disposer de chimiothèques, dont les critères
de qualités sont - Le nombre déchantillons.
- La pureté des échantillons. - La
diversité moléculaire. - La drugabilité
(Règles de Lipinski). - Leur conditionnement
(vrac, plaque).
Roscoff - Septembre 2008 8
9
Les différents types de Criblage.
Pour une utilisation optimale de ces
instruments, il conviendra - Déviter les
criblages trop aveugle. - Dutiliser au mieux
les données structurales biologiques pour
éclairer les criblages (HTS -gt ITS). -
Danalyser les résultats et leur pertinence au
moyen doutils performants de QSAR et de Data
Mining. - Dadosser les épreuves de criblages
à des laboratoires de synthèses capables de
réaliser rapidement et efficacement les travaux
de chimie Hit-to-Lead.
Roscoff - Septembre 2008 9
10
Quest-ce quune chimiothèque ?
Une chimiothèque est une collection formatée de
molécules diverses et disponibles (produits de
synthèse et/ou extraits naturels). Cette
collection est couplée à un système de gestion de
banque de données.
- Echantillons (Collecte, Stockage,
Organisation).
- Banque de données chimiques.
Au fur et à mesure des criblages, la chimiothèque
senrichit des données biologiques et devient une
chimiothèque annotée.
Roscoff - Septembre 2008 10
11
Pourquoi une chimiothèque annotée ?
Perte dinformations, doublons, redondances
Roscoff - Septembre 2008 11
12
Pourquoi une chimiothèque annotée ?
Pour organiser les collections de composés afin
de mieux gérer les données chimiques et
biologiques.
Roscoff - Septembre 2008 12
13
Exemple la chimiothèque du CERMN
Créée en 1998, elle compte 11 416 produits
originaux, à ce jour.
Origine des produits - Programme de synthèse
en cours (7496 depuis 1998). - Collection
historique du laboratoire (3920).
? Sous-chimiothèques ? Produits sous contrats
industriels. (1479) ? Produits criblés sur les
récepteurs 5HT. (1542)
Roscoff - Septembre 2008 13
14
Exemple la chimiothèque du CERMN
- Conditionnement.
- Produits en  vrac . (m gt 2 mg). Chaque
produit est disponible individuellement.
- Produits en plaques de 96 puits.
Roscoff - Septembre 2008 14
15
Exemple la chimiothèque du CERMN
- Système d information.
MDL ISIS DESKTOP (Version 2.5) ISIS BASE
ISIS DRAW
Roscoff - Septembre 2008 15
16
Les faiblesses dune chimiothèque isolée.
- Nombre déchantillons limité. - Diversité
moléculaire limitée (à lhistoire du
laboratoire). - Nombre de contact
(chimiste-biologiste) limité. - Capacités de
renouvellement et délargissement limitées. -
Moyens techniques et financiers limités.
Quelle est la bonne taille dune chimiothèque ?
- La plus grande et la plus diverse possible. -
Associée à des instruments de fouilles très
performants et à des groupes de travail
spécialisés en chemoinformatique.

• Organiser la fédération des chimiothèques locales
• CHIMIOTHEQUE NATIONALE.

Roscoff - Septembre 2008 16
17
La Chimiothèque Nationale Présentation.

• La Chimiothèque Nationale a été créée en juillet
  2003 par le CNRS et 17 universités et autres
  établissements de recherche à caractère public,
  sous la forme dun Groupement De Service (GDS).
  Aujourdhui, la Chimiothèque Nationale est un
  Groupement dIntérêt Scientifique (GIS) géré par
  lUPS n3035  Unité de Gestion de la
  Chimiothèque Nationale .

• GIS Directeur M. Hibert, Strasbourg, Adjoint
  S. Rault, Caen.
• UPS Directeur P. Jauffret, Montpellier.

La mission principale de la Chimiothèque
Nationale est de fédérer les collections de
substances de synthèse et de substances
naturelles des laboratoires de recherche publics
français et de promouvoir leur valorisation
scientifique et industrielle. Chaque laboratoire
gère au plan local sa chimiothèque et seules les
données informatiques sont mises en commun sur un
serveur national.
Roscoff - Septembre 2008 17
18
La Chimiothèque Nationale Principes de
fonctionnement.
- Fédération de chimiothèques locales. - Chaque
laboratoire gère au plan local sa chimiothèque et
lentretient. - Chaque laboratoire transfère ses
données informatiques au serveur national géré
par lUPS. - Les laboratoires participants se
placent à la disposition de lUPS pour lui
fournir les échantillons demandés par les
cribleurs. - Les transferts de matériel se font
après signature dun contrat entre lUPS et le
laboratoire demandeur. - Les transferts de
matériel sont gratuits dans le cadre de contrats
académiques. - Les transferts de matériel sont
payants dans le cadre de contrats industriels.
Roscoff - Septembre 2008 18
19
La Chimiothèque Nationale Principes de
fonctionnement.
Biologistes
Enregistrement Requête / Sélection de
produits Lettre dintention Contrat
Serveur National - UPS
Demande dobtention Envoi des produits
Chimistes
Roscoff - Septembre 2008 19
20
La Chimiothèque Nationale Un réseau.
http//chimiotheque-nationale.enscm.fr
Chaque laboratoire choisit de diffuser tout ou
une partie des données de sa chimiothèque. Les
produits restent au laboratoire.
Roscoff - Septembre 2008 20
21
La Chimiothèque Nationale Etat davancement.

• - La Chimiothèque Nationale contient 37 808
  produits (17 juillet 2008).
• Env. 25 laboratoires français participants.

• Le système dinformation est ouvert au public
  depuis 5 septembre 2005. Après enregistrement, un
  utilisateur peut accéder aux 2 banques de données
  (Extraits naturels et Produits de synthèses).
• - Les journées scientifiques de la CN se tiennent
  en juin tous les ans.
• Prochaines réunions les 25 et 26 juin 2009 à
  Montpellier.

Roscoff - Septembre 2008 21
22
Roscoff - Septembre 2008 22
23
Organisation suffisante ?
- Cette organisation est-elle suffisante face
aux enjeux mondiaux ? - Face aux chimiothèques
des  big pharma , des organisations US, qui
sont réputées contenir X00 000 molécules NON
- Elargissement au niveau européen - Projet de
création European Chemical Library
Roscoff - Septembre 2008 23
24
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical Library).

• Dans le cadre du 7ème PCRD. Avec le soutien du
  CNRS et de lINSERM.
• 2 Ingénieurs Projets Européens.
• Proposition Construire une Chimiothèque
  Européenne annotée sur les bases de lexpérience
  française (organisée en Fédération de
  laboratoires).

Roscoff - Septembre 2008 24
25
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical Library).

• Regroupement de 8 Fédérations de Chimiothèques
  (Nationales ou Régionales)
• France, Chimiothèque Nationale (37 000 10
  000),
• Grande Bretagne, Drug Discovery Portal (10 000
  500 000),
• Pays-Bas, Dutch Compound Library (5 000)
• Grèce, Université dAthènes.
• Allemagne, Université de Saarbruck.
• Espagne, Université de Salamanca.
• Belgique, Université de Mons.
• Pologne, Université de Lodz

Fédérations existantes
Fédérations en cours de création
Roscoff - Septembre 2008 25
26
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical
Library). Objectifs.

• Fédérer les collections existantes des
  laboratoires de recherche publics européens,
  spécialisés dans le domaine de la chimie
  organique et thérapeutique.
• Créer la plus grande chimiothèque en ligne et en
  libre accès (de taille et de diversité semblable
  aux chimiothèques des  Big Pharma  ou du NIH).
• Créer une Chimiothèque Essentielle européenne de
  3000 échantillons.
• Annoter la Chimiothèque Essentielle européenne.
• - Promouvoir les collaborations au niveau
  européen entre les laboratoires publics de chimie
  et les laboratoires de biologie (publics et
  privés).
• Valorisation scientifique et économique de la
  richesse chimique existante dans les laboratoires
  européens.

Roscoff - Septembre 2008 26
27
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical
Library). Valeur ajoutée européenne (1).

• La Chimiothèque Européenne permettrait
• Datteindre très rapidement x00 000
  échantillons.
• Daugmenter la diversité moléculaire.
• De créer un réseau européen de laboratoires de
  pharmacochimie et améliorer lharmonisation des
  programmes de recherche.
• Dorganiser loffre chimique pour les
  laboratoires de biologie les plus divers en
  Europe.

Roscoff - Septembre 2008 27
28
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical
Library). Valeur ajoutée européenne (2).

• La Chimiothèque Européenne permettrait
• De satisfaire tous les types de criblage
  (virtuel, réel à haut débit ou orienté).
• De structurer au niveau européen le domaine
  émergent de la chemoinformatique et de la
  modélisation moléculaire (outils de fouilles de
  banques de données chimiques).
• De participer aux programmes de recherche de
  lUnion Européenne dans les domaines de la
  découverte de nouveaux médicaments.
• Dobtenir des aides financières, humaines,
  techniques et de rester concurrentiel au niveau
  mondial.

Roscoff - Septembre 2008 28
29
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical
Library). Positionnement dans le 7ème PCRD.

• Le dossier ECL a été déposé le 29 février 2008
  auprès de lUnion Européenne.
• Le projet a été présenté dans le cadre du
  Programme Infrastructure, dans la catégorie des
  projets I3 (Integrated Infrastructure Initiative)
  de type bottom-up.
• Montant du Projet 12 Millions dEuros (dont 7
  Millions demandés).

Roscoff - Septembre 2008 29
30
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical Library).

• Projet développé en 10 WorkPackages.
• WP1 Management.
• WP2 Communication dissemination of results.
• WP3 Creating developing ECL database.
• WP4 Identification, protection Exploitation of
  intellectual Properties
• WP5 Creating the ECL and ECL.cormol
• WP6 Access to nodal databases
• WP7 Transnational access to and distribution
  of ECL.cormol
• WP8 In silico focussing and profiling
• WP9 Developing the core library
• WP10 Exploiting the full repertoire of Nature

Roscoff - Septembre 2008 30
31
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical
Library). Résultats.

• En mai 2008, LUnion Européenne a évalué
  positivement le projet ECL.
• Note globale 10,5/15 (Seuil global 10/15 )
  
• Qualité scientifique et technique 3,5/5
  (Seuil 3/5)
• Qualité de la mise en place et de la structure du
  projet 3,5/5 (Seuil 3/5)
• Impact du projet 3,5/5 (Seuil 3/5)
• Néanmoins, le projet a très peu de chance dêtre
  financé au cours de cet appel.

Roscoff - Septembre 2008 31
32
Vers de nouveaux projets La Chimiothèque
Européenne. (European Chemical
Library). Futur.
Prochain appel à projet I3 En
2010. Inscription du projet dans les domaines
émergents dESFRI. 2 Projets (ECL et ECBI)
Aucun retenu. Fusion possible en vue dune
inscription dans la roadmap ESFRI (European
Strategy Forum on Research Infrastructures) A
létude
Roscoff - Septembre 2008 32