Le systme Rnine Angiotensine

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Le système Rénine Angiotensine

• G Lefthériotis
• DCEM1
• 2003-2004

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1) Plan du cours

• Les constituants du système RA
• Effets physiologiques de langiotensine II
• Régulation de la sécrétion de Rénine
• Effets du Blocage du SRA
• Perspectives

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2) Historique

• 1889 Tigerstedt
• Extraits aqueux du cortex de lapin induisent une
  HTA
• Nature protéinique
• 1930-1940 Goldblatt
• HTA par ligature dune artère rénale
• Nature hormonale dorigine rénale
• 1939-1940 Page, Braun-Menedez
• Activité enzymatique de la rénine
• La substance existe sous forme dun précurseur
• 1954-1956 Skeggs
• Isolement et séquençage de langiotensine I (8
  AA) et précurseur Angiotensinogène (14AA).
• Angiotensine II forma active
• Action pressive immédiate et retardée
• 1954 Gross, Goormaghtigh et Hartroft
• Stockage de la rénine par les artérioles de
  lappareil juxta glomérulaire du rein (fonction
  endocrine)

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2) Historique suite

• Relation inverse avec la charge sodée
• 1958 Gross
• Lien direct le SRA, laldostérone et la balance
  sodée
• 1960 Genest
• Ladministration dAII augmente la sécrétion
  daldostérone

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(No Transcript)
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3) La rénine

• Caractéristiques de la Rénine
• Enzyme Aspartylprotéase
• Microséquence commune Aspartate-Thréonine-glycine
• Forme génique très ancienne (protéases virales)
• Activité
• Clivage des 14 derniers AA de langiotensinogène
• Absence dinhibiteur naturel
• Deux formes circulantes
• Codée par le gène Ren1
• Forme mature produite par les cellules
  µépithéliales
• Forme immature (ou pro-rénine) inactive
  circulante
• Seul le rein assure la conversion de pro-rénine
  en forme active
• Localisation extrarénale
• Foie, surrénale, rate, ovaire, il, cellules
  chorioniques (prorénine)
• Augmentation dans le diabète et la grossesse
• Faible rôle physio connu
• Catabolisme par glycosylation hépatique

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3) Rénine (suite)

• Dosage
• Anticorps monoclonaux
• Dosage de toute la rénine circulante  active 
  et inactive
• Activité enzymatique
• Formation quantitative dangiotensine I à partir
  du substrat
• Evalue l activité rénine plasmatique 
• Dépend de la quantité de substrat disponible
  (cirrhose, surconsommation,) -gt ajout
  dAngitensinogène dans le substrat

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4) Angiotensinogène

• Substrat de la rénine
• Glycoprotéine de 55kDa de 453 AA
• Famille des serpines (ATIII, )
• Sécrétion principale par le foie (cirrhose,)
• Seuls les 14 peptides (extrémité NH2) sont
  clivables par la rénine
• Régulation transcriptionnelle
• Augmentation de la synthèse par
• Oestrogènes (pilule,)
• Corticoïdes
• Angiotensine II (?)
• TTT au long cours des IEC rôle de lEC ?
• Nephrectomie bilatérale mécanisme ?
• Hormones thyroïdiennes
• Stress inflammatoire
• Régulation de lexpression de lAngiotensinogène
  rénal par diète sodée

Angiotensinogène
As Ar V Ty I H P Ph H L
V I H N
Commun
Spécifique à lespèce
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5) Enzyme de Conversion de langiotensine

• Metallo (Zn)-Enzyme ubiquitaire de large
  distribution tissulaire
• Nombreux substrats
• Bradykinine, enképhaline, SP, LH-RH,..
• 3 formes
• Membranaire
• Endothélium (pôle luminal), CMLv, epithélium
• Rein, cerveau,Poumon
• Circulante
• Sécrétée par lendothélium vasculaire et les
  macrophages
• Testiculaire
• Pas de rôle limitatif dans la cascade du SRA
• Un seul gène -gt variations héréditaires
• Augmentation pathologique
• Cirrhose BP, sarcoïdose,
• Dosage
• activité enzymatique (substrat Rx ou
  colorimétrique)
• radioimmunologique

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6) Récepteurs à langiotensine

• Deux récepteurs connus
• 7 domaines transmembranaires
• AT1 et AT2
• Régulation en fonction de lagoniste
• Répartition

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7) Modes daction de langiotensine II

• Deux effets principaux
• Vasomoteur systémiques et locaux
• Vasotrophique
• Dépends du récepteur
• AT1 trophique
• AT2 anti-trophicité
• Augmentation de la biosynthèse protéique et de la
  multiplication cellulaire
• Facilitateur des effets des facteurs de
  croissance
• Expression du VEGF
• Expression du bFGF
• Synergie avec les facteurs mécaniques vasculaires

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7) Modes daction de langiotensine II

• Effets sur le rein
• Effets indirects via
• Pression Artérielle
• Système Sympathique
• Aldostérone
• soif
• Effets directs
• Vasoconstriction artériole
• Faible concentration Aff Eff
• Forte concentration EffgtgtAff
• Augmente la réabsorption du Na
• Diminue le débit plasmatique rénal
• Sténose de lartère rénale
• Coté sténose
• Effet intrarénal maintien de la filtration
  glomérulaire par VC eff
• Coté non sténosé
• Effet systémique HTA et VC aff diminution de
  la filtration glomérulaire
• Effets parenchymateux
• Diminue le coefficient de filtration glomérulaire

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8) Effets vasculaires systémiques de
langiotensine
Artères de résistance dans l'organisme
Nombre de publications
Nombre de vaisseaux
1000
300 000
?
limite supérieure variable.
100
10
1000
aorte
3-500µm
lt150µm
Importance relative (m)
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8) Effets vasculaires systémiques de
langiotensine
ORGANISATION DE LA MICROCIRCULATION
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9) Facteurs de la régulation du flux sanguin au
niveau artériolaire
Contrôle régional et central
Contrôle local
Pression
Flux
Terminaison nerveuses
pO2, pCO2, pH Hormonal systems (angiotensine,)
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9) Facteurs de la régulation du flux sanguin au
niveau artériolaire
Pression
Terminaisons nerveuses
Flow
pO2, pCO2, pH Systèmes hormonaux
Dilatation flux Dépendant (shear stress)
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Contraction pression dépendante tonus myogénique
Pression
Flux
Terminaisons nerveuses
pO2, pCO2, pH Systèmes hormonaux
9) Facteurs de la régulation du flux sanguin au
niveau artériolaire
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Les effets systémiques du SRA
Angiotensinogène
Rénine
IEC
Angiotensine I
Bradykinine
Enzyme de conversion de langiotensine (ECA)
Peptides Inactifs
Angiotensine II
AT2 (anti-trophique, Vasodilatateur)
AT1 (trophique, Vasoconstricteur)
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Moyens détude le myogaphe
Dynamomètre
Vis de réglage
échantillon
Bain contrôlé (O², CO²,pH)
Système dacquisition de mesures
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10) Effets in-vitro de langiotenine II
Phe 1µM Ang II (100 nM)
Ang II (100 nM)
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10) Effet de l'endothélium sur la
vasoconstriction induite par l'angiotensine ii
dans une artère mésentérique de résistance
CONTROLE
INTRALUMINALE
EXTRALUMINALE
ANGIOTENSINE II
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11) Potentialisation du tonus vasculaire par des
concentrations physiologiques d'angiotensine II
20 mN
Sensibilisation PKC- dépendante de l'appareil
contractile au calcium.
NA (1µM)
NA (1µM)
Angiotensine II (0,1 à 100 pM)
400
200
0
Influx de Calcium (nmol/g)
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12) Angiotensine II et angiogénèse post-ischémique
Score angiographique (Isch.-N.Isch.)
2

1.5
1
0.5
0
Cont
Ang II
Doses physiologiques
Ang II
Cont
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13) Les effets de AII au niveau microcirculatoire
PRESSURE (STRETCH)
ANG II
NO
PGs
(endothelial Cell.)
EDHF
Specific receptors
Extracellular matrix Specific channels Ions
exchangers Cytoskeleton
seconds messagers
Contractile apparatus
contraction
dilatation
(Smooth Muscle Cell)
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13a) Vasodilatation induite par lAngiotensine II
(0.1 µmol/l au niveau des artères mésenteriques
de résistance, en présence de losartan (10 µM) et
dun flux (200 µl/min) via les AT2

200
angiotensin II (0.1 µM)
diameter (µm)
150
100
losartan (10 µM)
Antagoniste des récepteurs AT1
Matrougui et al., Hypertension 1999.
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13b) Localisation des récepteurs de type 2 au
niveau de la microcirculation des artères
crémastèriennes du rat
Vert FITC-conjugated anti AT-2
antibodies Rouge Marquage des Cellules
musculaires lisses
endo. cells
smooth muscle cell
smooth muscle cell
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HYPERTENSION
NORMOTENSIVE
ANG II
AT1
force / signal transduction

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14) Conclusions

• Système très ubiquitaire et phylogéniquement très
  ancien
• Importance au niveau du rein
• Importance dans la régulation vasculaire
• Vasomotricité
• angiogénèse
• Rôle des phénotypes des récepteurs
• Importance dans la pathogénie des maladies CV
• HTA
• Importance dans la pharmacologie
• IEC et ARAII