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ET SI NOUS LISIONS ENSEMBLE UNE ETUDE...
DE LETUDE HOPE ... A VOS PATIENTS
2
PLAN

• LES PRINCIPES DE LEVIDENCE BASED MEDICINE
• GARANTIES DE QUALITE DES ESSAIS CLINIQUES Un
  exemple HOPE
• DE HOPE... A LA PRATIQUE
• Lecture critique de létude HOPE
• Cas cliniques

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Partie 1 PRINCIPES DE LEVIDENCE BASED MEDICINE
Des clés simples pour comprendre les
statistiques complexes des essais randomisés
ou les données actuelles de la science au
service de lEvidence Based Medicine
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Evidence Based Medicine
Traductions possibles Médecine fondée sur des
preuves Médecine fondée sur des faits
prouvés Médecine factuelle Médecine fondée sur
des données probantes
5
Définition EBM
EBM is the conscientious, explicit and judicious
use of current best evidence in making decisions
about the care of individual patients Utilisati
on consciencieuse, explicite et judicieuse des
meilleures données actuelles de la recherche
clinique dans les décisions concernant les soins
individuels des patients Sackett DL al.
Evidence based medicine what it is and what it
isn't. BMJ 199631271-72.
5
6
Représentation graphique de LEBM (tryptique de
la décision)
Données issues de la recherche clinique et leurs
niveaux de preuve
Caractéristiques et préférences du patient
correctement informé
Situation de soins Expérience clinique du médecin
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Les risques dune approche intuitive et
subjective de la décision médicale
Prendre ses opinions pour des faits
établis. Confondre son ignorance avec les réelles
limites de la connaissance médicale.  La
pratique fondée sur les données probantes diminue
lemphase donnée à lintuition, à lexpérience
clinique non systématique et à la rationnelle
physiopathologique comme bases suffisantes à la
décision clinique et insiste sur lexamen des
données issues de la recherche clinique   The
Evidence Based Medicine Group. JAMA 1992.
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Partie 2QUELQUES GARANTIES DE QUALITE POUR LES
ESSAIS CLINIQUES
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LA RANDOMISATION
QU EST-CE QU UNE RANDOMISATION ? Un tirage au
sort de random le hasard en anglais POURQUOI
UNE RANDOMISATION ? Pour éviter les biais
statistiques QU EST-CE QU UN BIAIS ? Une
distorsion systématique des résultats COMMENT
FAIT-ON UNE RANDOMISATION ? Pile ou face, table
de nombres, fonction random Randomisation
globale, par bloc, équilibrée
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LE CALCUL DES EFFECTIFSRisques ALPHA et BETA
POURQUOI CALCULER UN EFFECTIF ? Pour être sûr que
les tests statistiques auront la puissance
requise QUE SIGNIFIE LA PUISSANCE D UN TEST
? C est sa capacité à mettre en évidence une
différence d une taille donnée entre n groupes
sur un critère d évaluation . Cela correspond au
risque Beta, c est à dire au risque de ne pas
mettre en évidence une différence alors quelle
existe.
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LE CALCUL DES EFFECTIFSRisques ALPHA et BETA
QUELLES CONSEQUENCES CELA A-T-IL? En pratique, si
l on n a pas la taille requise pour les
effectifs et que l on ne met pas en évidence de
différence, on ne peut pas savoir s il n y a
vraiment pas de différence ou si c est un manque
de puissance des tests. ET SI L ON TROUVE
QUAND MEME UNE DIFFERENCE? Vous l avez mise en
évidence et il existe une forte probabilité que
ce résultat soit vrai. La différence est sans
doute plus grande que celle que vous pensiez.
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LE CALCUL DES EFFECTIFSRisques ALPHA et BETA
POURQUOI N EST-CE PAS SûR ABSOLUMENT? Parce que
la conclusion d un test statistique se fait
toujours par rapport à un risque ALPHA qui est le
risque de mettre en évidence une différence qui
soit due au hasard, qui n existe pas. En général
on accepte un risque de 5 ou 0,05 POURQUOI
VOIT-ON ALORS DES RESULTATS A plt0,001? Il s agit
de la significativité du test. La différence
observée est telle que vous avez 1 chance sur
1000 quelle soit due au hasard.
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LES DIFFERENTS CRITERES D EVALUATION

• QU EST-CE QUE LE CRITERE PRINCIPAL?
• C est le critère qui correspond à la question à
  laquelle le protocole souhaite apporter une
  réponse
• PEUT-ON AVOIR PLUSIEURS CRITERES PRINCIPAUX
• Dans un essai bien conçu la réponse est non et
  cest sur ce critère qua été calculée la taille
  des effectifs requis. En revanche on peut avoir
  des critères secondaires.

• A QUOI SERT UN CRITERE COMPOSITE (utilité,
  pertinence) ?
• A permettre une évaluation plus globale, mais il
  ne doit pas masquer linsuffisance de chaque
  critère pris individuellement.
• A QUOI SERT UN CRITERE SECONDAIRE?
• A compléter l information du critère principal,
   efficacité sans tolérance n est que ruine du
  malade  par exemple..
• Ils ne doivent pas être substitués au critère
  principal sous le mauvais prétexte que celui-ci
  n est pas apparu significatif...

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LES DIFFERENTES FORMES D ANALYSE STATISTIQUE

• QUE SIGNIFIE  ANALYSE PER PROTOCOLE ?
• On n analyse que les patients pour lesquels le
  protocole a été strictement respecté
• QUE SIGNIFIE  ANALYSE EN INTENTION DE TRAITER ?
• On analyse tous les patients inclus dans l étude
  même s ils n ont pas respecté tous les critères
  et exigences du protocole.

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Partie 3 DE HOPE ... A LA PRATIQUE 1)
LECTURE CRITIQUE DE LETUDE HOPE 2) DE HOPE ...
A LA PRATIQUE CAS CLINIQUES
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Létude HOPE (Heart Outcomes Prevention
Evaluation)
La question principale à laquelle létude HOPE
souhaite apporter une réponse Evaluer leffet
du ramipril (TRIATEC) à la dose de 10 mg/jour en
une prise chez des patients à haut risque
vasculaire (mais sans dysfonction ventriculaire
gauche et sans insuffisance cardiaque) sur la
survenue des décès cardiovasculaires, des
infarctus du myocarde et des accidents
vasculaires cérébraux The New England Journal
of Medicine, 2000, 342 3 145-154
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CARACTERISTIQUES DE LETUDE HOPE
Méthodologie Effectifs Durée
prévue
Etude internationale ( 19 pays, 267 centres, 10
576 patients sélectionnés ). Etude randomisée en
double aveugle contre placebo.
9 297 patients randomisés - 4 645 sous
ramipril 10 mg - 4 652 sous placebo
5 ans
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CRITERES D INCLUSION DES PATIENTS
Patients à haut risque cardiovasculaire hommes ou
femmes ? 55 ans

• Antécédents vasculaires documentés
• - maladie coronarienne,
• - accident vasculaire cérébral,
• artériopathie des membres inférieurs.

Diabétiques de type I et II avec au moins un
autre facteur de risque associé - HTA -
Cholesterol total gt 2g/l - HDL bas lt 0,35 g/l -
Tabagisme actif. - Microalbuminurie.

• Hypertendus contrôlés (sauf IEC) ou normotendus
• Fraction déjection VG gt 40

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CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION (n9297)
20
LES TRAITEMENTS EN COURSLORS DE LA RANDOMISATION
21
CRITERES DE NON INCLUSION

• Insuffisant cardiaque symptomatique
• Fraction déjection lt 40
• HTA non contrôlée par un traitement (PAS gt 140
  PAD gt 90)
• Patients déjà sous IEC
• Patients ayant présenté un infarctus du myocarde
  ou un AVC au cours des quatre semaines précédant
  le début de létude.
• Patients avec néphropathie clinique

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CRITERES DEVALUATION

• Critère principal composite
• IDM, AVC et Décès d origine cardiovasculaire
• Analyse séparée de chaque critère
• Critères secondaires - Décès toute cause-
  Nécessité d une revascularisation-
  Hospitalisation pour angor ou insuffisance
  cardiaque
• - Complications associées au diabète (avec ou
  sans hospitalisation)

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RISQUE ABSOLU (RA) et REDUCTION DU RISQUE
ABSOLU (RRA)
RISQUE ABSOLU (RA) Taux de survenue dun
événement (TE) sur une période de temps dans la
population étudiée. Ce RA peut être exprimé en
pourcentage. REDUCTION DU RISQUE ABSOLU
(RRA) Différence entre le taux dévénements dans
le groupe placebo et le taux dévénements dans le
groupe ramipril RRA TEP (placebo) - TER
(ramipril) La RRA exprime limpact de
lintervention sur le taux de survenue dun
événement.
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RESULTATS DU CRITERE PRINCIPAL DEVALUATION Calcul
de la réduction du risque absolu (RRA)
Placebo n4652
Ramipril n4645
Réduction risque absolu
p
RA 17,8 (n826)
RA 14 (n651)
Critère composite
-3,80
8,1 (n377)
6,1 (n282)
Décès CV
12,3 (n570)
9,9 (n459)
IDM
4,9 (n226)
3,4 (n156)
AVC
Critère composite Décès cardiovasculaires
infarctus du myocarde accidents vasculaires
cérébraux
25
RESULTATS DU CRITERE PRINCIPAL DEVALUATION Réduct
ions du risque absolu (RRA)
Critère composite Décès cardiovasculaires
infarctus du myocarde accidents vasculaires
cérébraux
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RISQUE RELATIF (RR) ET REDUCTION DU RISQUE
RELATIF (RRR)

• RISQUE RELATIF (RR)
• Cest le rapport entre le taux de survenue dun
  événement dans le groupe ramipril (TER) sur le
  taux de survenue du même événement dans le groupe
  placebo (TEP)
• RR TER / TEP
• Le RR exprime
• - soit le bénéfice dune intervention (RRlt 1)
• soit lexcès de risque par rapport au témoin
  (RRgt 1)
• soit labsence deffet (RR1)
• REDUCTION DU RISQUE RELATIF (RRR)
• Cest la réduction proportionnelle du taux
  dévènements entre le groupe principe actif
• (ici le ramipril, TER) et le groupe placebo (TEP)
• RRR (TEP- TER) / TEP 1-RR
• La RRR exprime limpact de lintervention sur le
  RR. Elle est souvent exprimée en

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RESULTATS DU CRITERE PRINCIPAL DEVALUATION
Critère composite Décès cardiovasculaires
infarctus du myocarde accidents vasculaires
cérébraux
28
LES PIEGES DE LA RRR
Supposons que 10 fois plus de patients du groupe
placebo (81 ) et 10 fois plus de patients du
groupe ramipril (61 ) aient été victimes du
critère principal RRR 81 - 61 /81 25
Supposons maintenant que 10 fois moins de
patients du groupe placebo (0,81 ) et 10 fois
moins de patients du groupe ramipril (0,61 )
aient été victimes du critère principal RRR
0,81 - 0,61 /0,81 25
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INTERPRETATION
Dans les deux cas, la RRR est identique. Mais le
nombre absolu de patients ayant bénéficié du
traitement est 100 fois plus important dans le
premier cas de figure (950 vs 9,5). La RRR
considérée isolément ne permet pas de juger si le
bénéfice absolu (en nombre dévénements) est
important ou marginal. Mais cest souvent la RRR
qui est mise en avant car elle valorise les
résultats de létude aux yeux du lecteur peu
averti.
30
Number Needed to Treat (NNT)
Nombre de patients à traiter pour éviter un
événement sur une durée déterminée Formule
1/RRA Dans HOPE critère composite NNT 1/RRA
1/3,8 27 Il faut traiter 27 patients avec le
ramipril pendant 4,5 ans pour éviter un événement
cardiovasculaire Le NNT permet surtout dévaluer
lefficacité collective et médico-économique dun
traitement Elle est moins pertinente pour un
patient particulier car nul ne sait si le patient
assis en face du médecin est celui qui
bénéficiera du traitement parmi les 27.
31
NNT DANS HOPE (4,5 ans)
À interpréter avec prudence compte tenu du
faible effectif.
32
NNT et décès cardiovasculaires dans différentes
études.
4S. Lancet 1994 344 (8934) 1383-1389.
AIRE. Lancet 1993 349 1493-1497. CIBIS II.
Lancet 1999 353 9 -13 LIPID. N Engl J Med
1988 339 1349-1357 RALES. N Engl J Med 1999
341 (10) 709-717
33
RESULTATS OBSERVANCE (1)
Ref Rapport détude HOPE n F 1999 CNL 0225
Table 5A-5B
34
RESULTATS TOLERANCE

• Interruption de traitement chez 28 des patients
  
• Raisons
• Evénements cliniques critiques dont critères
  dévaluations
• (6,7 groupe ramipril vs. 9 groupe placebo)
• Toux (7.3 vs 1.8)
• Hypotensions (1.9 vs 1.5)
• Contrôle tensionnel insuffisant (2,3 vs 3,9)
• Les patients randomisés dans le groupe placebo
  ont eu plus souvent recours à un IEC en ouvert
  que dans le groupe ramipril (18 vs 14) sur
  toute la durée de létude
• soit pour insuffisance cardiaque,
• soit pour apparition dune protéinurie,
• soit pour mieux contrôler la PA.

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LES PATIENTS DIABETIQUES N 3577 (38,4 )

• Caractéristiques
• Diabète type 2 98
• Ancienneté moyenne du diabète 11 ans
• Pathologie ischémique confirmée chez 1135
  patients (32 des diabétiques)
• Age moyen 65 ans
• Sexe féminin 37
• PAS/PAD moyenne 142/79 mmHg (56 antécédents
  HTA)
• Microalbuminurie 31 groupe ramipril et 33
  groupe placebo
• Traitements (groupe Ramipril n1808)
• Régime seul 18
• Antidiabétique oral seul 53
• Insuline seule 24
• Insuline antidiabétique oral 5

Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes
mellitus results of the HOPE sutdy and Micro
HOPE substudy. The Lancet, 2000 355 253-259bb
36
LES PATIENTS DIABETIQUES Pas de différences selon
les facteurs de risque cardiovasculaires associés.
Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes
mellitus results of the HOPE sutdy and Micro
HOPE substudy. The Lancet, 2000 355 253 - 259.
37
LES PATIENTS DIABETIQUES N 3577 (38,4 )
p
Réduction risque relatif
Risque relatif (IC 95)
Placebo n1769
Ramipril n1808
0,75 (12 à 36)
19,8 (n351)
15,3 (n277)
Critère composite
0,0004
- 25
0,63 (21 à 51)
9,7 (n172)
6,2 (n112)
Décès CV
- 37
0,0001
0,78 (6 à 36)
12,9 (n229)
10,2 (n185)
IDM
0,01
- 22
0,67 (10 à 50)
6,1 (n108)
4,2 (n76)
AVC
0,0074
- 33
Critère composite Décès cardiovasculaires
infarctus du myocarde accidents vasculaires
cérébraux
Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes
mellitus results of the HOPE sutdy and Micro
HOPE substudy. The Lancet, 2000 355 253-259.
38
LES PATIENTS AVEC HYPERTENSION ARTERIELLE N 4
355 hypertendus (46,8 )

• Caractéristiques
• 2212 hypertendus groupe ramipril et 2143
  hypertendus groupe placebo
• PAS / PAD 139 / 79 mm Hg à l'inclusion dans les
  deux groupes ( ramipril / placebo )
• PA moyenne à la fin de létude 136 / 76 groupe
  ramipril et 139 / 77 groupe placebo
• Critère d inclusion si associé au diabète quand
  PAS gt 160 ou PAD gt 90 mm Hg

39
EVOLUTION de la PRESSION ARTERIELLE
Inclusion
1 mois
2 ans
Fin détude
Delta
PA (mm Hg)
PAS Ramipril
139
133
135
136
- 3
PAS Placebo
139
0
137
138
139
- 3
PAD Ramipril
76
76
76
79
PAD Placebo
78
78
77
79
- 2
40
LES PATIENTS AVEC CORONAROPATHIE N 7477
patients (80,4)

• Caractéristiques
• Infarctus du myocarde (gt4 semaines) (52)
• Angor stable ou instable stabilisé (55)-
  multitronculaire à la coronarographie ou stress
  nettement positif
• ATCD d angioplastie coronaire (gt4 semaines)
  (18)
• ATCD de pontage aorto-coronaire (25)
  CORONARIENS SEVERES

41
LES PATIENTS AVEC ATTEINTE VASCULAIRE
PERIPHERIQUE N 4051 (43,6 )

• Caractéristiques
• Pathologie vasculaire périphérique (4051
  patients)
• revascularisation de membre par chirurgie ou
  angioplastie
• antécédent d amputation
• claudication intermittente avec index
  cheville/bras lt0.9
• sténoses gt 50 à l artériographie

42
Nouvelle AMM Triatec 2,5mg- 5mg
 Prévention des complications
cardiovasculaires, chez des patients à haut
risque vasculaire (notamment les coronariens et
les diabétiques) ayant une pathologie artérielle
ischémique confirmée. Dans cette population, un
traitement par ramipril au long cours a
significativement amélioré la survie selon
létude HOPE. 
Les mentions légales sont disponibles dans la
salle
43
ASMR 1 Triatec 2,5mg- 5mg
Avis de la commission de transparence du 21 mars
2001 Létude HOPE chez les patients à haut
risque vasculaire confirme le niveau dASMR
(ASMR1) accordé en 1996 à la spécialité TRIATEC
dans le post-infarctus du myocarde.  
44
CAS CLINIQUE N1

• Un patient de 58 ans, diabétique de type II, sans
  antécédent d infarctus du myocarde vient de
  présenter un angor instable pour lequel il a
  bénéficié d une dilatation coronaire avec stent.
  La fonction VG est conservée.
• L ordonnance de sortie comporte
• Mesures diététiques
• Antiagrégant plaquettaire pendant 1 mois
• Béta-bloquant
• Statine
• Dans cette situation et daprès les résultats de
  HOPE et de lAMM, pensez-vous que ce patient
  puisse bénéficier du Triatec?

45
CAS CLINIQUE N2
Un patient de 63 ans, diabétique de type II, sans
antécédent vasculaire consulte pour HTA. Des
chiffres tensionnels élevés ont été constatés
lors de différentes consultations antérieures. La
TA est 165/95 mHg Il est asymptomatique et
lexamen cardio-vasculaire est normal. Outre les
mesures diététiques, dans cette situation et
daprès les résultats de HOPE et de lAMM,
pensez-vous que ce patient puisse bénéficier du
Triatec?
46
CAS CLINIQUE N3

• Une femme de 67 ans, tabagique sevrée,
  coronarienne revascularisée par pontage sur
  linterventriculaire antérieure (IVA) et la
  marginale circonflexe 6 ans auparavant, est
  hospitalisée pour angor instable.
• La coronarographie objective des pontages
  perméables et une sténose serrée sur la coronaire
  droite qui bénéficiera d un geste
  d angioplastie sans mise en place
  dendoprothèse.
• Elle était traitée par
• - béta-bloquant
• - antiagrégant plaquettaire
• statine
• Dans cette situation et daprès les résultats de
  HOPE et de lAMM, pensez-vous que cette patiente
  puisse bénéficier du Triatec?

47
CAS CLINIQUE N4
Patiente de 83 ans, diabétique de type II, aux
antécédents d AVC ischémique régressif, il y a 3
mois. Le bilan étiologique vasculaire est
négatif. Il s agit d une hypertendue équilibrée
par inhibiteur calcique. Dans cette situation et
daprès les résultats de HOPE et de lAMM,
pensez-vous que ce patient puisse bénéficier du
Triatec ?
48
CAS CLINIQUE N5
Patient de 66 ans, tabagique, 30 cigarettes par
jour (50 paquets/année). Artériopathie
symptomatique des membres inférieurs stade II
fort. Le bilan vasculaire objective une
artériopathie diffuse sans indication de geste de
revascularisation. Dans cette situation et
daprès les résultats de HOPE et de lAMM,
pensez-vous que ce patient puisse bénéficier du
Triatec ?