Vue globale des maladies

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Vue globale des maladies  immuno-inflammatoires 

• Quelques concepts utiles

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Quelles affections?

• A. Maladies auto-immunitaires
• Primum movens est une rupture de tolérance
  vis-à-vis du soi. Exemple diabète type 1, lupus
  érythémateux
• B. Maladies dhypersensibilité
• Réponse anormale vis-à-vis dun antigène du
  non-soi
• Lanomalie réside
• soit dans la persistance de lantigène
  cryoglobulinémie sur hépatite C
• Soit dans la façon dont limmunité adaptative
  interagit avec lui exemple atopie
• C. Maladies inflammatoires
• Anomalie intrinsèque de régulation de limmunité
  naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème
  angioneurotique

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Mais phénomènes souvent intriqués

• La seuil de réponse de limmunité adaptative est
  fortement influencé par linflammation
• Les phénomènes inflammatoires favorisent les
  ruptures de tolérance
• Dans certaines maladies inflammatoires,
  lauto-immunité est secondaire
• Soit sans importance (épiphénomène)
• Soit elle contribue de façon majeure au tableau
  clinique

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Maladies auto-immunitaires

• 1. Pourquoi la rupture de tolérance se
  produit-elle?
• 2. Comment les tissus sont-ils lésés?
• 3. Quels sont les facteurs génétiques et
  environnementaux?
• 4. Deux grandes familles daffections
  auto-immunitaires
• Spécifiques dun organe
• Non spécifiques dun organe
• 5. Autoanticorps non spécifiques dun organe
• 6. Principes de diagnostic et de traitement

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Pourquoi la tolérance se rompt?

• Rupture de tolérance périphérique
• Activation de cellules autoréactives ignorantes
• Révélation autoantigènes  séquestrés 
• Soit rupture physique de la barrière (ex.
  ophtalmopathie sympathique)
• Soit expression  ectopique  dun antigène
  séquestré (maladies auto-immunitaires
  paranéoplasiques)
• Soit mimétisme moléculaire par un antigène
  microbien
• Révélation autoantigènes cryptiques (ex. sclérose
  en plaques)
• Révélation dautoantigènes par les cellules
  apoptotiques (autoimmunité contre antigènes
  nucléaires)
• Activation de cellules autoréactives anergiques

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Ségregation
Tissue expressing self-antigens
T
T
Self-reactive T cells
7
Les lymphocytes T activés traversent les barrières
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Molecular mimicry
9
HLA-B27 and molecular mimicry
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Pourquoi la tolérance se rompt

• Rupture de tolérance périphérique
• Activation de cellules autoréactives anergiques
• Mimétisme moléculaire
• Activation des cellules présentatrices dantigène
  (rôle de linflammation, des récepteurs TLR, des
  cytokines)
• Stimulation polyclonale non spécifique
  (superantigènes,)

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Pourquoi la tolérance se rompt

• Rupture de tolérance centrale
• T-thymus
• Syndrome APECED
• Défaut dapoptose (mutations lpr et gld)
• B-moelle osseuse
• Défaut dapoptose (mutations lpr et gld)
• Défaut dédition
• Effet fortement inhibiteur des oestrogènes sur
  lapoptose des lymphocytes B

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APECED Autoimmune Polyendocrinopathy
Candidiasis Ectodermal Distrophy
13
(No Transcript)
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APECED
KO
WT
KO
WT
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Pourquoi la tolérance se rompt

• Anomalies des lymphocytes T régulateurs CD4
  CD25 (FOX P3 Positifs)
• Les T reg sont les rhéostats de la réponse
  immunitaire adaptative
• Mutations de Fox P3
• Phénotype scurfy chez la souris
• Syndrome IPEX (immunodérégulation,
  polyendocrinopathie, entéropathie) chez lhomme
• Anomalie des Treg dans de nombreuses maladies
  autoimmunitaires?

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Mécanismes lésionnels des maladies
autoimmunitaires

• Anticorps cytotoxiques ou opsonisants
• Cytopénies autoimmunitaires
• Anémie, purpura thrombopénique
• Anticorps bloquants
• Myasthénie grave, maladie de Biermer
• Anticorps stimulants
• Maladie de Basedow
• Complexes immuns
• Lupus érythémateux (dépôts de complexes jonction
  dermo-épidermiques et dans les glomérules rénaux)

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Mécanismes lésionnels des maladies
autoimmunitaires

• Lymphocytes T
• Rôle respectif des CD4 et des CD8 variable selon
  les maladies considérées

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Importance pratique

• La plupart des maladies autoimmunitaires
  impliquent une activation de limmunité humorale
  et de limmunité à médiation cellulaire (CD4 et
  CD8)
• Limpact lésionnel de chaque composant de la
  réponse varie toutefois selon la maladie (modèles
  expérimentaux)
• De nouveaux agents thérapeutiques (p.ex.
  rituximab, anti-CD4, anti-CD8) permettront de
  cibler lun ou lautre versant de la réponse

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Importance pratique

• Selon les maladies, les fluctuations des titres
  dautoanticorps sont soit sans aucune importance,
  soit directement corrélés à la sévérité de la
  maladie

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Facteurs de risque génétique et environnementaux

• Concept de SEUIL de tolérance
• Quand létat dactivation du système dépasse le
  seuil, la maladie auto-immunitaire apparaît et
  est largement irréversible
• La hauteur du seuil varie génétiquement selon les
  individus (et de multiples gènes sont impliqués)
• Létat dactivation du système est influencé par
  les facteurs denvironnement

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Génétique

• HLA
• Soit rôle direct
• Présentation de peptides donnés par certaines
  molécules HLA et pas par dautres
• Soit déséquilibre de liaison

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HLA et spondylarthropathies

• 96 des patients atteints de SA expriment la
  molécule HLAB27 contre 8 des sujets sains
• 2 des individus B27 développent une SA contre
  0.2 des individus qui ne sont pas B27

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HLA et polyarthrite rhumatoïde

• 70 des sujets atteints de PR sont DR4 positifs
• 28 des sujets sains sont DR4 positifs
• DR4
• Six sous-types cellulaires
• W4, w10, w13, w14, w15, KT3
• Tous ne sont pas associés à la PR et leur
  influence varie selon les origines génétiques des
  patients

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HLA et diabète

• 95 des caucasiens diabétiques sont porteurs du
  HLA-DR3 ou DR4 (contre 40 des témoins)
• Risque plus élevé chez les hétérozygotes DR3/DR4
• Résidu 57 de la chaîne b de HLA-DQ

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Autres gènes impliqués

• Complément
• Déficit homozygotes C1q, C2, C4 et lupus
• Déficit délimination de cellules apoptotiques,
  de complexes immuns
• Récepteurs fragments Fc Immunoglobuline
• Récepteurs de mort (Fas/Fas ligand)
• Cytokines (IL-6, TNF-a)
• Toll like receptors
• Hormones stéroïdiennes

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Role of Fc receptors in type III hypersensitivity
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Facteurs environnementaux

• Micro-organismes
• Une même maladie a été associée à des infections
  différentes
• Une même infection a été associée à des maladies
  différentes
• Facteurs physico-chimiques
• Modification dantigènes (haptènes)
• Mimétisme moléculaire
• Induction dapoptose ou modification de son
  processus
• Destruction ou inflammation tissulaire
• Hormones stéroïdiennes

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Deux grands types de maladies autoimmunitaires

• Maladies  systémiques  avec immunité dirigée
  contre de multiples antigènes ubiquistes
  (antigènes du noyau, du cytoplasme,)
• Autoimmunité spécifique dun organe

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La pathogénie de deux types de maladies
autoimmunitaires est en grande partie distincte

• Autoimmunité spécifique dun organe
• Événement fortuit provoquant la rupture de
  tolérance, système immunitaire normal
• Infection et mimétisme moléculaire

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La pathogénie de deux types de maladies
autoimmunitaires est en grande partie distincte

• Autoimmunité systémique
• Anomalie intrinsèque de la différenciation des
  lymphocytes (souvent B - exemple anomalies de
  Fas), plus rarement des lymphocytes T (exemple
  apeced))
• Lautoimmunité nest quune des manifestations du
  problème
• Selon les cas, elle est au centre ou bien joue un
  rôle marginal dans laffection

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Maladies autoimmunitaires non spécifiques dun
organe

• Connectivites
• Touchent tous les tissus
• Lésions cutanées
• Douleurs articulaires
• Altération de létat général
• Plusieurs affections

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Maladies autoimmunitaires non spécifiques dun
organe

• Lupus erythémateux systémique
• Polyarthrite rhumatoïde
• Sclérodermie systémique (épaississement fibreux
  de la peau)
• Gougerot-Sjögren
• Myosites
• Polymyosites
• Dermatomyosites
• Connectivite mixte de Sharp

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Maladies autoimmunitaires non spécifiques dun
organe

• Connectivites
• Vascularites
• Atteinte vasculaire préférentielle
• Périartérite noueuse
• Artère de petit et moyen calibre
• Signes généraux, douleurs abdominales,
  insuffisance rénale
• Micropolyangéite (MPA)
• Wegener

34
Vascularites
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Autoanticorps non spécifiques dorganes

• Toutes les maladies auto-immunitaires non
  spécifiques dorganes peuvent saccompagner
  dauto-anticorps (souvent anti-nucléaires)
• La périartérite noueuse fait exception (le plus
  souvent aucun autoanticorps)

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Anticorps anti-nucléaires
37
(No Transcript)
38
(No Transcript)
39
Anticorps antinucléaires

• Tous les individus produisent des anticorps
  capables de se lier à des antigènes nucléaires
• La pathogénicité de ces anticorps dépend de
• Leur titre
• Leur affinité
• Lantigène reconnu
• Leur isotype

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(No Transcript)
41
(No Transcript)
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Maladies autoimmunitaires spécifiques dun organe

• Gastro-entérologie
• Cirrhose biliaire primitive
• Femmes 30-70 ans
• Destruction des canaux biliaires
• Anticorps anti-mitochondrie de type 2
• Hépatites auto-immunitaires types I et II
• Maladie coeliaque
• Anticorps anti-gliadine
• Anticorps anti-endomysium
• Anticorps anti-transglutaminase (IgA)
• Maladie de Biermer (anti-muqueuse gastrique)

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Maladies autoimmunitaires spécifiques dun organe

• La spécificité dun organe dépend du  isolé  de
  la rupture de tolérance et du caractère non
  ubiquiste de lantigène considéré
• Peu inflammatoires, système immunitaire
   normal 
• Mais fréquemment ANA associés
• Determinant spreading

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Maladies autoimmunitaires spécifiques dun organe

• Glandes endocrines
• Peau
• Système digestif
• Système nerveux central
• Reins
• Foie

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Maladies inflammatoires primitives

• Primum movens
• Anomalie de régulation de limmunité naturelle
• Souvent contexte génétique
• Survenue en poussées (facteur déclenchant
  environnemental) et réversibilité entre poussées
• Pas de mémoire pas dirréversibilité du
  franchissement de seuil (comme dans
  lautoimmunité)

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Maladies inflammatoires primitives

• Complément
• Déficit dinhibiteur de C1 estérase

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Œdème angioneurotique
48
(No Transcript)
49
(No Transcript)
50
Œdème angioneurotique

• Poussées dœdème non prurigineux, indolore, ne
  prenant pas le godet et bien délimité touchant le
  plus souvent la face mais occasionnellement le
  tube digestif et les voies respiratoires
  supérieures

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Linhibiteur de C1 (inhibiteur de C1 estérase)
52
(No Transcript)
53
Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de
C1 estérase

• Le déficit se caractérise par une formation
  accrue de C2 kinine qui entraîne des effets
  vasodilatateurs (angioedème) avec conséquences
  parfois fatales (voies respiratoires, tube
  digestif)
• Forme génétique
• Déficit AD (protéine mutée dont lactivité
  inhibitrice est réduite). Fréquence 1/1000
• Forme acquise
• Apparition dune protéine anormale (syndromes
  lymphoprolifératifs) ou dun autoanticorps qui
  inhibe lactivité de linhibiteur

54
Œdème angioneurotique
55
Déficit en inhibiteur de C1 estérase

• Diagnostic
• Mesure de lactivité inhibitrice de C1 estérase
• Chute de C4
• Traitement
• Chronique augmenter la synthèse par le foie par
  des androgènes faibles (danatrol)
• Aigu préparation dinhibiteur concentré, acide
  e-aminocaproïque
• Eviter inhibiteurs denzyme de conversion

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Fièvre méditerranéenne familiale
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(No Transcript)
58
Protéines CATERPILLER senseurs microbiens
intracellulaires
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(No Transcript)
60
(No Transcript)
61
(No Transcript)
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Polymorphismes du gène du TNF-a

• Behcet
• Polyarthrite rhumatoïde
• Crohn
• .

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Maladie de Behcet
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Behcet

• Vascularite
• Aphtose bipolaire
• Lésions cutanées acnéiformes, érythème noueux,
• Panuvéite bilatérale
• Atteinte neurologique (vasculaire)
• Phénomènes thromboembolique

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Behcet

• Contexte génétique
• Route de la soie (Turquie-Chine)
• HLA-B51 dans certaines populations

66
(No Transcript)
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Behcet

• Traitement
• Colchicine, dapsone
• Corticoïdes, cyclosporine, azathioprine
• IFN-a
• Antagonistes du TNF-a
• Thalidomide
• Remicade

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Mais aussi

• Mastocytoses
• Syndromes dactivation macrophagique (SAM) et
  histiocytoses
• Neutropénie cyclique
• Hyperéosinophilies