AGENTES ANTIDIAB

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES

• Dr. José Gerardo González González.
• Depto. Medicina Interna
• Fac. Medicina, U.A.N.L.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
ÍNDICE

• Introducción.
• Agentes antidiabéticos orales.
• Clasificación.
• Biguanidas.
• Tiazolidinedionas
• Inhib. Alfa glucosidasas.
• Meglitinidas
• Sulfonilureas
• Tratamientos combinados.
• Cuando utilizarlos?
• Conclusiones.
• Bibliografía.

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INTRODUCCIÓN
4
AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2
PROYECCIÓN GLOBAL
300
IDF Diabetes Atlas 2003
250
333
200
150
Número (millones)?
177
100
50
150
0
1997
2000
2010
2025
Asia, población latina en los EE.UU. y América
del Sur tendrán los mayores aumentos...
AÑO
McCarthy and Zimmet. 1997 H King et al. 1998
5
DIABETES MELLITUS TIPO 2
PREVALENCIA POR ESTADOS
México ENSA 2000
ENSA 2000 10.9
Fuente CNVE/ SSA/ ENSA 2000. Información
preliminar
6
MORTALIDAD EN MÉXICOAÑO 2001
Mujeres
Hombres
Salud Pública de México. 200244565-81.
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INTRODUCCIÓN

• 15 millones de pacientes con DM en EUA.
• DM tipo 1 10 - 15.
• - Tratamiento con insulina.
• DM tipo 2 85 - 90.

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INTRODUCCIÓN

• Tratamiento en DM 2
• Dieta sola 20.1
• Insulina sola 16.4
• Antidiabeticos orales 52.5
• Antidiabéticos Insulina 11.0

Diabetes Care 2004 27 17 - 20
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INTRODUCCIÓN

• 1980 -2004 Estudios en DM2.
• UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes
  Study)?
• HOT. (Hypertension Optimal Treatment)?
• HPS. (Heart Protection Study)?
• Steno.

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INTRODUCCIÓN
CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA, PRESIÓN ARTERIAL
Y LÍPIDOS
DISMINUCIÓN DE COMPLICACIONES MICRO- Y
MACROVASCULARES DM 2
50
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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN

• Cada disminución en 1 en la HbA1c conduce a una
  reducción de un 30 en las complicaciones
  microvasculares DM 2.

NEJM 1993 329977-986
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INTRODUCCIÓN

• Control glucémico y metabólico total en los
  últimos 10 años ha empeorado
• Hb A1c lt 7 en 35.8 vs. 44.5 hace 10 años.
• Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene un
  buen control glucémico.

JAMA 2004 291 335-342
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INTRODUCCIÓN

• 40.4 tenían una TA gt 140/90 mmHg.
• 51.8 tenían un colesterol total gt 200 mg/dl.
• Solo 7.3 de los pacientes con DM 2 tenían una
  HbA1c lt 7, TA lt 130/80 mmHg y un colesterol
  total lt 200 mg/dl.

JAMA 2004 291 335-342
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DIABETES MELLITUS
METAS TERAPÉUTICAS

• Aliviar síntomas.
• Mejorar calidad de vida.
• Prevenir complicaciones agudas.
• Prevenir complicaciones crónicas
• Macrovasculares.
• Microvasculares.

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DIABETES MELLITUS 2
METAS TERAPÉUTICAS

• Control de factores de riesgo de aterosclerosis
• Hipertensión arterial.
• Tabaquismo.
• Obesidad.
• Dislipidemias.

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RECOMENDACIONES ADULTOS CON DM 2
Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003
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DIABETES MELLITUS 2
INTRODUCCIÓN

• Dieta
• Ejercicio
• Antidiabéticos orales
• Insulina

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MECANISMOS PATOGÉNICOS MAYORES

• Resistencia a la insulina.
• Deficiencia en la secreción de insulina.

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CLASIFICACIÓN
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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CLASIFICACIÓN

• Reducción en resistencia a la insulina.
• Biguanidas.
• Tiazolidinedionas.
• Secretagogos de insulina.
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
• Retraso en la digestión y absorción de CHOs.
• Acarbosa y miglitol.

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ANTIDIABETICOS ORALES

• Biguanidas.
• Tiazolidinedionas.
• Inhibidores de alfa glucosidasas.

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HIPOGLUCEMIANTES

• Sulfonilureas
• Meglitinidas.

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REDUCCIÓN EN RESISTENCIA A INSULINA

• Biguanidas
• Metformina.
• Tiazolidinedionas
• Pioglitazona.
• Roxiglitazona.

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BIGUANIDAS METFORMINA
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METFORMINA

• Introducida en Francia en 1959.
• Biguanida más ampliamente utilizada en el mundo.

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METFORMINA

• Mecanismo de acción
• Disminución en la absorción de glucosa.
• Disminución en la gluconeogénesis hepática.
• Aumento en la glucolisis anaeróbica.
• Aumento en la captación tisular de glucosa.
• Aumento en la unión de la insulina al receptor.
• Aumento en la acción de la insulina
  post-receptor.
• DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

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METFORMINA

• Mecanismo de acción
• No estimulan la producción o secreción de
  insulina.
• Disminuyen niveles de insulina plasmática.

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METFORMINA
Efectos

• la glucemia en ayuno.
• la glucemia post-prandial.
• las cifras de HbA1c.
• los niveles de insulina
  plasmática.
• los triglicéridos.
• el colesterol total.
• el colesterol LDL y VLDL.
• de peso.

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METFORMINA

• INDICACIONES
• Droga de primer elección en DM tipo 2.
• Monoterapia.
• En combinación con tiazolidinedionas.
• En combinación con sulfonilureas.
• Después de falla secundaria a sulfonilureas.
• En combinación con insulina.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
CONTRAINDICACIONES

• Insuficiencia renal crónica
• Enfermedad hepática
• Acidosis metabólica aguda o crónica
• Edad gt80 años
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Embarazo y lactancia

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METFORMINA

• Efectos colaterales
• Ocurren en 5 - 20 de los pacientes.
• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, discomfort
  abdominal.
• Acidosis láctica.

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TIAZOLIDINEDIONAS GLITAZONAS
ROXIGLITAZONA
PIOGLITAZONA
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TIAZOLIDINEDIONAS

• MECANISMO DE ACCIÓN
• Unión al receptor proliferador peroxisomal
  activado (PPAR gama), cambiando la expresión de
  genes dependientes de insulina en el hígado.

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TIAZOLIDINEDIONAS

• Actúan primariamente en tej. adiposo.
• Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos.
• Disminuyen secreción de TNF.
• Incrementan la secreción de adiponectina.

MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA EN MÚSCULO, TEJ.
ADIPOSO E HÍGADO.
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TIAZOLIDINEDIONAS

• Mecanismo de acción.-
• No tienen un efecto estimulatorio sobre la
  secreción de insulina.
• No producen hipoglucemia.

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TIAZOLIDINEDIONAS

• Efectos sobre los lípidos
• de triglicéridos.
• de ácidos grasos libres.
• de HDL-colesterol.
• de LDL -colesterol (lt 10).
• No cambio en Apo B.

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TIAZOLIDINEDIONAS

• Efectos adversos
• Ganancia de peso
• Roxiglitazona 3.5 - 7.8 libras
• Troglitazona 1.3 libras .
• Anemia.
• Edema.
• Falla hepática.

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TIAZOLIDINEDIONAS

• Contraindicaciones
• Embarazo.
• Lactancia.
• Pediatría.

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METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS

• Ventajas
• No causan hipoglucemia.
• Mejoría en componentes del sind. metabólico
• Lípidos.
• Función endotelial.
• Presión arterial.
• Estado procoagulante e inflamación.
• Reducción de peso (metformina).
• Reducción de IAM (metformina).
• Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina).

Lancet 1998 352854-865
40
INHIB. ALFA GLUCOSIDASAS ACARBOSA
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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

• GENERALIDADES.-
• 1982.- Interferir en la digestión de los
  carbohidratos en el tracto gastrointestinal
  podría ser útil en el tratamiento de la Diabetes
  Mellitus.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

• Eventos fisiológicos al ingerir alimentos
• Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar
  almidones)?
• Duodeno.- Actividad amilasa pancreática (producir
  oligosacáridos)?
• Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión de
  oligosacáridos al cepillo intestinal).

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DIGESTIÓN DE AZÚCARES

• CHOs complejos Oligosacáridos
• Oligosacáridos Monosacáridos

LIPASA PANCREÁTICA
GLUCOSIDASAS
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INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

• MECANISMO DE ACCIÓN
• Inhibidores competitivos de las alfa-
  glucosidasas en el borde en cepillo de los
  enterocitos.
• Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

• Efectos
• Disminución en la digestión de los CHOs
• Disminución en la absorción de los CHOs
• (oligosacáridos-disacáridos)?
• Disminución de hiperglucemia postprandial
• Retraso de hiperglucemia postprandial
• Disminución de hiperinsulinemia postprandial

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

• Consecuencias
• de hiperglucemia postprandial.
• de hiperinsulinemia postprandial.
• de hiperglucemia de ayuno.
• de Hb A1c.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS

• Efectos colaterales
• Gastrointestinales
• Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal
• Elevación de PFHs

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SECRETAGOGOS DE INSULINA MEGLITINIDAS
SULFONILUREAS
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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA

• Meglitinidas
• Repaglinida.
• Nateglinida.
• Sulfonilureas
• Tolbutamida, Clorpropamida.
• Glibenclamida.
• Glipizida.
• Glimepirida.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA

• La historia natural del desarrollo de la DM 2 es
  a una pérdida progresiva en la función de las
  células beta.
• Este evento no es alterado por dieta, metformina,
  sulfonilureas e insulina (UKPDS).
  Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?

51
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA

• PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS
  BETA
• Causada por una pérdida en la habilidad de la
  glucosa para producir el cierre de canales de
  potasio dependientes de ATP en la membrana
  plasmática de las células beta.

52
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA

• MECANISMO DE ACCIÓN
• En forma directa aumentan el cierre estimulado
  por la glucosa de los canales de potasio
  dependientes de ATP.

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MEGLITIDINAS REPANGLINIDA NATEGLINIDA
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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS

• MECANISMO DE ACCIÓN
• Incrementan la secreción de insulina mediada por
  alimentos en la fase temprana.
• Mejoría en glucemia en ayuno.
• Mejoría en glucemia postprandial.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS

• Simular el perfil de liberación de insulina con
  respecto al estimulado por la glucosa
  fisiológicamente ( fase 1).
• Diseñada para ser tomada solo cuando el paciente
  va a comer.
• Vida media corta con baja probabilidad de
  producir hipoglucemia.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS

• Producen un cierre de los canales de potasio ATP
  dependientes lo cual conduce a aumento en el
  calcio intracelular y a la secreción de insulina.
• Instalación de acción mas rápida y vida media mas
  corta que las sulfonilureas.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS

• Indicaciones
• Diabetes mellitus tipo 2.
• Monoterapia.
• En combinación con
• Metformin.
• Tiazolidinedionas

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SULFONILUREAS
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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Aumentan la secreción de insulina en ayuno.
• Aumentan la secreción de insulina en la fase
  tardía mediada por alimentos.
• NO estimulan la biosíntesis de insulina.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Primera generación
• Carbutamida.
• Tolbutamida.
• Clorpropamida.
• Acetohexamida.
• Glucodiacina.
• Tolazamida.

• Segunda generación
• Glibenclamida.
• Glipizida.
• Glibomurida.
• Gliclazida.
• Glimepirida.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Eficacia.-
• 20 - 30 DM tipo 2 tienen falla primaria.
• Adherencia a la dieta
• Disminución severa en la función de la célula
  beta pancreática

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Falla secundaria
• 5-10 por año.
• 50 - 75 en buen control a 10 años.
• Causas
• Paciente no bien seleccionado
• Dieta
• Célula ? exhausta
• Medicamento (tiazidas, ??Bloqueadores)?

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Indicadores de éxito
• Mayor de 40 años
• DM tipo 2 de lt 5 años
• Peso corporal entre 110-160 del ideal
• Glucemia en ayuno 180 mg/dl

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Contraindicaciones
• Alergia a las sulfas
• Diabetes mellitus tipo 1
• Embarazo y lactancia
• Insuficiencia renal crónica
• ( Dep creat 30 ml/min.)
• Estrés, infección, IAM, ACV

65
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Efectos colaterales.-
• Ocurren en 2 de los pacientes
• Derma Rash, prurito, eritema multiforme y
  nodoso. Hemato Anemia hemolítica, aplasia
  medular.
• Gastro Náusea, vómito, colestasis, Alt. de
  PFHs.
• Otras Efecto disulfiram, hiponatremia,
  hipoglucemia.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS

• Hipoglucemia.-
• Efecto colateral más común asociado a
  sulfonilureas.
• 20 de los pacientes tratados tendrán al menos un
  episodio de hipoglucemia a 6 meses de
  tratamiento.
• FACTORES DE RIESGO
• Mayor de 60 años.
• Disminución del aclaramiento renal.
• Malnutrición.
• Polifarmacia.

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AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
SULFONILUREAS REPAGLINIDA
NATEGLINIDA DOSIS 1
2 /día antes alimentos antes
alimentos GLUC. BASAL 50 60 mg/dl
50 60 mg/dl 20
mg/dl GLUC. PC efecto ligero
efecto moderado gran
efecto INSULINA F. tardía F.
temprana/tardía 10 min 4 hr.
PESO 1 3 kg
1.0 kg. 1.0
kg HbA1c 1.5 1.5
0.8 COSTO
Económicas Cara
Cara
68
TRATAMIENTOS COMBINADOS
69
EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)?

• Sulfonilureas/glinidas 1.5 a 2.0
• Metformina 1.5 a 2.0
• Glitazonas 1.5 a 2.0
• Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0
• Insulina 2.0 a 4.0

70
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TRATAMIENTOS COMBINADOS

• Biguanidas Tiazolidinedionas.
• Biguanidas Meglitinidas.
• Biguanidas Sulfonilureas.
• Tiazolidinedionas Meglitinidas.
• Tiazolidinedionas Sulfonilureas.
• Biguanidas Tiazolidinedionas Meglitinidas.
• Biguanidas Tiazolidinedionas Sulfonilureas.

71
CUÁNDO UTILIZARLOS?
72
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CUÁNDO UTILIZARLOS ?

• Al momento del diagnóstico o antes de 5 años
• Biguanidas o TZDs
• Después de 5 años
• Biguanidas o TZDs Secretagogos
• Para mejorar glucemia postprandial
• Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas

73
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CUÁNDO UTILIZARLOS ?
Al diagnóstico
3 - 5 años 7- 10 años
12 años
Biguanida Biguanida ó/TZDs
Biguanida ó/ TZDs Biguanida ó /


TZDs Meglitinidas ó
Sulfonilureas Insulina nocturna
Deriv. fenilalanina

Meglitinidas ó

Deriv. fenilalanina

Inhibidores de alfa glucosidasas
74
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES

• La DM 2 es una enf. con una alta incidencia,
  prevalencia, morbilidad y mortalidad.
• De todas las opciones terapéuticas farmacológicas
  en la DM 2, los antidiabéticos orales son los más
  utilizados.
• Múltiples estudios científicos han demostrado la
  eficacia del control glucémico para prevenir las
  complicaciones micro- y macrovasculares de la DM
  2.

75
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES

• A pesar de más herramientas tx. en la DM 2, el
  control metabólico ha empeorado.
• En las metas de tx. en la DM 2, además de la
  glucemia es muy importante el control de los
  factores de riesgo cardiovascular.
• Los principales mecanismos patogénicos en DM 2
  son la resistencia a la insulina y una deficiente
  secreción de insulina.

76
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES

• Para mejorar la resistencia a la insulina
• Biguanidas
• Tiazolidinedionas - Glitazonas
• Para mejorar la secreción de insulina
• Meglitinidas.
• Sulfonilureas.
• Para disminuir la absorción de disacáridos
• Inhib. alfa glucosidasas.

77
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES

• Las biguanidas son el medicamento de primer
  elección en el tratamiento de la DM 2.
• Al fallar las biguanidas puede añadirse
• Tiazolidinediona
• Meglitinida.
• Sulfonilurea.
• Inhib. alfa glucosidasas.

78
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
BIBLIOGRAFÍA

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  Medical Clinic of North Am. July 2004 Vol 88,
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  2 diabetes mellitus pharmacology, toxicity, and
  treatment. Annals of Emergency Medicine. July
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• Luna B. Oral agents in the management of type 2
  diabetes mellitus. American Family Physician. May
  2001 Vol. 63 Num 9. pag. 1747 1756 y 1759 -
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