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PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION ou HEMOSTASE
SECONDAIRE
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GENERALITES
? Objectif

• former un caillot de fibrine  fibrinoformation 
  pour consolider lagrégat plaquettaire

Comment ?

• transformation du fibrinogène soluble en fibrine
  insoluble
• grâce à une enzyme facteur IIa thrombine
• Ca2 nécessaire
• Succession de réactions enzymatiques  cascade de
  coagulation 

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GENERALITES

• Concept classique

Fibrinogène (soluble)
V. extrinsèque
Thrombine
V. commune
V. intrinsèque
Fibrine (insoluble)

• Concept moderne
• 3 phases Initiation-Amplification-Propagation

Fibrinogène
Thrombine
V. commune
V. extrinsèque
V. intrinsèque
Fibrine
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GENERALITES

• Surfaces cellulaires
• Plaquettes activées
• Externalisation de phospholipides anioniques
  (PS..)
• Surface de catalyse aux réactions de coagulation
• Cellule endothéliales et monocytes activés
  (cytokines..)
• Expression membranaire de Facteur Tissulaire (FT)
  Facteur déclenchant majeur de la coagulation
  (voie extrinsèque)

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GENERALITES

• Acteurs protéiques Facteurs de coagulation dans
  la circulation
• Glycoprotéines
• Synthèse hépatique sous forme de précurseurs
  inactifs
• Désignés par chiffre romain
• 2 formes
• Forme inactive (ex FX)
• Forme active suffixe  a  (ex FXa)
• Activé /Protéolyse libération de peptide
  dactivation changement de conformation
• Sérines protéases Enzymes protéolytiques avec
  séquence Ser, Asp, His (domaine catalytique)
• Cofacteurs catalyseurs (FV et FVIII)
•  Cascade dactivation  ? Thrombine (FIIa)
• Système régulé par des inhibiteurs
• Limiter activation excessive et risque de
  thrombose

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NOMENCLATUREDES FACTEURS DE COAGULATION
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Synonyme ½ vie biologique (h) Synthèse
Facteurs de la coagulation Facteurs de la coagulation Facteurs de la coagulation Facteurs de la coagulation
I Fibrinogène 90-120 H
II Prothrombine 65-80 H vit K dép
V Proaccélérine 15-36 H C endot
VII Proconvertine 4-6 H vit K dép
VIII facteur anti-Hémophilique A 12-16 H C endot
IX facteur anti-Hémophilique B 18-24 H vit K dép
X facteur Stuart 40 H vit K dép
XI facteur Rosenthal 45-70 H
XII facteur Hageman 50 H
XIII Facteur stabilisant de la fibrine 140 H
PK Prékallicréine 35 H
KHPM Kininogène de haut poids moléculaire 150 H
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FACTEURS DE COAGULATION A BIOSYNTHESE VITAMINE K
DEPENDANTE

• Facteurs de coagulation
• FII, VII, X, IX PPSB
• Inhibiteurs de la coagulation
• Protéine C et S
• Présence de résidus d'acides ?-carboxy
  glutamiques (domaine GLA)
• Fixation sur phospholipides membranaires via
  ponts calciques (ions Ca)
• Nécessaire à leur activité procoagulante
• Processus de ?-carboxylation
• Modification post traductionnelle
• ? -carboxylase à la surface des microsomes
  hépatiques
• Vitamine K (réduite) dépendant
• Conséquences
• Carences en Vit K ? activité des facteurs VII,
  II, IX et X
• Anticoagulants oraux de type AVK

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Processus de ?-carboxylation des protéines
vitamine K dépendantes dans lhépatocyte
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LES PHASES DE LA COAGULATION
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LA VOIE EXOGENE extrinsèque
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VOIE EXOGENE
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VOIE EXOGENE
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Rôle du Facteur Tissulaire (FT)
VOIE EXOGENE

• Phénomène déclenchant Brèche vasculaire
• Mise à nu du sous endothélium
• Exposition du FT
• Formation de complexes FVII-FT et FVIIa-FT (Ca)

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VOIE EXOGENE
FVII - existe à létat de traces activées
(FVIIa) - déclenche la coagulation  sur
demande  (uniquement lorsque du FT est
accessible) - rapidement activé en FVIIa par
 autoactivation  et forme de nouveaux complexes
procoagulants.

• 2 voies dactivations possibles

Excès de FT
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ACTIVATION du FX en FXaFORMATION DU  COMPLEXE
TENASE 
Complexe tenase
Réaction de la coagulation
FX a
FIXa
Enzyme
FX
Substrat
? ?
GLA
GLA
GLA
FVIIIa
GLA
Ca2
Ca2
Ca2
Ca2
- - - - - - - -
- - - - - - - -
Phospholipides chargés négativement (phosphatidyls
érine) (plq activées)
Phospholipides chargés négativement (phosphatidyls
érine) (plq activées)
Localise et accélère gt 1000 fois la réaction
enzymatique
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LA PHASE CONTACT

• Voie endogène intrinsèque

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PHASE CONTACT
FIX
F IXa
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LA THROMBINOFORMATIONvoie commune

1. COMPLEXE DE LA PROTHROMBINASE
2. GENERATION DE THROMBINE

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LA THROMBINOFORMATION FORMATION DU COMPLEXE
 PROTHROMBINASE 

• Rôle Activation du FII (prothrombine) en FIIa
  (thrombine)
• Complexe membranaire enzymatique
• Facteur Xa , lié par son domaine GLA par le biais
  d'ions Ca2
• Enzyme (sérine protéase) protéolyse du F II
• Facteur Va
• Cofacteur du F Xa (x 10 000)
• Facteur II, lié par son domaine GLA par le biais
  d'ions Ca
• substrat du FXa
• Phospholipides plaquettaires

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FORMATION DU COMPLEXE  PROTHROMBINASE 
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LA FIBRINOFORMATION

• Transformation du fibrinogène (soluble) en
  fibrine (gel/insoluble)
• Rôle de la Thrombine (FIIa)

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LE FIBRINOGENE

• Glycoprotéine hexamèrique de haut PM ( 340 kDA)
• 2 structures symétriques reliées par ponts
  disulfures inter-chaînes
• Aa2-Bß2-?2
• Biosynthèse hépatique
• ½ vie 3-4 jours
• Valeurs physiologiques   2 à 4 g /l
• Augmentation avec âge
• Protéine de l'inflammation
• Présent dans plasma et granules alpha des
  plaquettes

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LA FIBRINOFORMATION 1-F IIa Formation de
fibrine soluble

• Protéolyse par FIIa des chaînes Aa et Bß en Nt
• Libération de fibrinopeptides très
  électronégatifs
• 2 fibrinopeptides A (16 acides aminés)
• 2 fibrinopeptides B (14 acides aminés)
• Formation de monomères de fibrine
• Polymérisation  spontanée  des monomères de
  fibrine (liaison hydrogène)
• Polymérisation en double ligne 
  Protofibrilles à 2 brins
• Polymérisation  transversale  (en largeur)
  Fibres

Thrombine
Fibrine soluble
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LA FIBRINOFORMATION 1-F IIa Formation de
fibrine soluble

• Fibrine  soluble 
• Structure de haut PM
• Polymérisée par des liaisons non covalentes
• Soluble in vitro en présence d'agents dissociant
  urée 5M ou acide trichloracétique à 1

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LA FIBRINOFORMATION2-F XIIIa Formation de
fibrine insoluble

• Glycoprotéine (320 kDa) tétramérique
• Activation en FXIIIa par la thrombine
• Activité transglutaminase
• Ponts covalents e-(?-glutamyl) lysine
•  Cross-linking  entre les monomères de fibrine
  (Ct des chaines ?)
• Hémostase
•  Cross-linking  entre fibrine et autres
  substrats (collagène, fibronectine)
• Cicatrisation et réparation tissulaire
• Stabilisation de la fibrine par liaisons
  covalentes

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LA FIBRINOFORMATION
Polymérisation
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GENERATION DE F IIa RETRO-ACTIVATION
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COAGULATION SCHEMA GENERAL
Voie intrinsèque
Voie extrinsèque
KHPM / PK
facteur tissulaire
XIIa
XII
XI
XIa
IX
IXa
VIII
X
Xa
V
XIII
IIa
II
caillot fibrine insoluble
XIIIa
fibrine soluble
fibrinogène
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COAGULATION SCHEMA GENERAL