VFEND

1
VFEND

• voriconazole

Charlotte BEAUHAIRE Marc-Antoine BECAVIN Emilie
DEHAYNIN
2
Infections fongiques 4ème rang des infections
nosocomiales
Augmentation dramatique de la fréquence de leurs
formes systémiques chez limmunodéprimé durant la
dernière décennie
3
PLAN

• - Besoin médical
• - Historique des azolés
• - Cible pharmacologique
• - Relations structure-activité
• - Développement préclinique
• - Formulation galénique
• - Essais cliniques

4
PARTIE 1 LE BESOIN MÉDICAL

• la pathologie
• le marché
• les concurrents

5
LA PATHOLOGIE

• champignons 3 groupes
• les levures Candida
• les moisissures Aspergillus
• Fusarium Scedosporium
  
• les dimorphiques
• Candida et Aspergillus responsables de la
  majorité des mycoses invasives.

Candida albicans
Aspergillus fumigatus
6
CANDIDOSES

• 80 des infections fongiques nosocomiales
  Carle S., Pharmactuel 2003, 36, 25-41
• formes cliniques
• infections cutanéo-muqueuses légères ?
• infections invasives touchant un organe
• taux de mortalité 46 à 72 VFEND, Monographie,
  
• 
  Pfizer
  2002

7
ASPERGILLOSES (1/3)

• 2ème pathogène fongique
• organes cibles - poumon
• - sinus
• - système nerveux
  central

8
ASPERGILLOSES (2/3)

• formes cliniques

- aspergillose broncho-pulmonaire allergique
asthme, mucoviscidose - aspergillome
tuberculose,sarcoïdose
- sinusite aspergillaire origine iatrogène
suite à un soin dentaire - aspergillose
invasive immunodéprimés
9
ASPERGILLOSES (3/3)

• 30 à 50 des mycoses invasives
• taux de mortalité 60 à 90
• dû en partie à la difficulté du diagnostic
• ? culture, détection dun antigène
  sérique et scanner (aspect en halo
  caractéristique)
• 30 des patients décèdent avant que
  le
• diagnostic ne soit posé
• 
  Prévention du risque aspergillaire,
• 
  Institut Pasteur Paris,
  2000

!
10
LE MARCHE

• augmentation de la demande en
• antifongiques systémiques ? nombre
• croissant de patients immunodéprimés

• efficacité des nouvelles thérapeutiques
• antibactériennes
• ?
• diminution de la mortalité par septicémie
• ?
• passage à la colonisation fongique

11
ETIOLOGIES DE L IMMUNODEPRESSION

• infection par le VIH
• cancer
• greffe de cellules souches hématopoïétiques
• transplantation dorganes solides
• chimiothérapie agressive
• corticoïdes à fortes doses
• enfants prématurés

12
AUTRES FACTEURS PREDISPOSANT AUX MYCOSES PROFONDES

• antibiothérapie prolongée à large spectre
• cathéters vasculaires centraux
• ventilation mécanique
• alimentation parentérale

13
LES CONCURRENTS (1/3)

• Les polyènes
• - Amphotéricine B FUNGIZONE BRISTOL

- Préparations phospholipidiques d
amphotéricine B pour en diminuer la toxicité
ABELCET ELAN PHARMA AMBISOME GILEAD
14
LES CONCURRENTS (2/3)

• Les triazolés famille du VFEND
• - Fluconazole TRIFLUCAN PFIZER
• - Itraconazole SPORANOX JANSSEN
• - en phase III posaconazole SCHERING
• ravuconazole BRISTOL

FLUCONAZOLE
15
LES CONCURRENTS (3/3)

• Les échinocandines
• - Capsofungine CANCIDAS MERCK

CAPSOFUNGINE
- Micafungine FUNGUARD FUJISAWA (Japon
2002) en développement
Amidulafungine
16
MECANISMES DACTION
ERGOSTEROL
17
PARTIE 2 LHISTORIQUE DES AZOLES

• Les imidazolés

Les triazolés
18
LES IMIDAZOLES
MICONAZOLE DAKTARIN JANSSEN
1967 Bvo faible interactions
médicamenteuses
19
LES TRIAZOLES (1/2)
FLUCONAZOLE TRIFLUCAN PFIZER
1990 forme IV Bvo bonne
passage de la BHE existence de
résistances évolution des pathogènes
20
LES TRIAZOLES (2/2) LA SECONDE GENERATION
VORICONAZOLE VFEND PFIZER
2002 spectre large
POSACONAZOLE analogue de litraconazole RAVUCONA
ZOLE analogue du fluconazole
2004 en phase III
21
PARTIE 3 LA CIBLE PHARMACOLOGIQUE

• la nature biochimique
• les méthodes détude
• in vitro
• in vivo

22
LA NATURE BIOCHIMIQUE

• Tous les azolés inhibent la 14a-déméthylase,
  enzyme
• à cytochrome P450 empêchant la conversion du
• lanostérol en ergostérol

Traité de chimie thérapeutique vol 5 tome1
Principaux antifongiques et antiparasitaires Ed.
Tec Doc, 1999
23
ETAPES-CLES DE LA BIOSYNTHESE DE LERGOSTEROL

14?-déméthylase
ACETYLCoA
14
14
EBURICOL
ERGOSTEROL
24
ACTION DES AZOLES

AZOLES
x
14
14
14?-déméthylase
EBURICOL
?
ACCUMULATION DE PRECURSEURS METHYLES DESORGANISAT
ION DE LA MEMBRANE FONGIQUE INHIBITION DE LA
CROISSANCE ET DE LA REPLICATION
25

• PROBLEME
• manque de spécificité du médicament
• ?
• inhibition croisée des enzymes à cytochrome
• p450 intervenant dans la biosynthèse des
• corticoïdes et des hormones sexuelles et
• dans le métabolisme hépatique
• ?
• toxicité des azolés

26
METHODES D ETUDES

• ETUDES IN VITRO
• ETUDES IN VIVO

27
ETUDE IN VITRO (1/3) ACTIVITE SUR 6099 SOUCHES
DE CHAMPIGNONS

• le voriconazole est
• - fongistatique sur Candida
• - fongicide sur Aspergillus
• Fusarium
• 
  Scedosporium

• peu de résistances croisées ont été observées

Espinel-Ingroff A., Boyle K., Sheehan
DJ. Mycopathologia 2001,150, 101-15
28
ETUDE IN VITRO (2/3)SUR LES LEVURES Candida
Sanati H., Belanger
P.,Fratti R et al. Antimicrob
Agents Chemother 1997, 41, 2492-6

29
ETUDE IN VITRO (3/3) SUR LES FILAMENTEUX
Aspergillus et Fusarium
CMI en µg/ml
Espinel-Ingroff A. J Clin Microbiol 1998, 36,
198-202
30
ETUDE IN VIVO (1/2)

• les cobayes sont rendus immunodéprimés par des
  injections de corticoïdes et danticancéreux
• la mycose invasive est provoquée par des
  inoculums par voie IV

31
ETUDE IN VIVO (2/2)

• ASPERGILLOSE INVASIVE DISSEMINEE
• traitement 5 jours
• actif que itraconazole et amphotéricine B

• CANDIDOSE DISSEMINEE à C.krusei
• traitement 7 jours
• actif que fluconazole et amphotéricine B

VFEND, Monographie, Pfizer 2002
32
PARTIE 4 LES RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITE

• la structure
• loptimisation de lactivité

33
LA STRUCTURE

• Voriconazole (2R,3S)-2-(2,4 difluorophényle)-3-(
  5-fluoro-4-pyrimidyle)-1-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-
  2-butanol
• Enantiomère 2R,3S est le plus actif

2
3
34
LOPTIMISATION DE L ACTIVITE
? PUISSANCE DACTIVITE ? EFFICACITE IN VIVO
FLUCONAZOLE
? AFFINITE POUR LA 14? DEMETHYLASE
35
PARTIE 5 LE DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE

• la pharmacocinétique
• le métabolisme
• la toxicologie

36
LA PHARMACOCINETIQUE(1/3)

• pharmacocinétique non linéaire
• dûe à une saturation de son métabolisme
• dose x 1,5 ? concentration
  plasmatique x 2,5
• nécessité dune dose de charge
• pas de lien entre les concentrations
• plasmatiques et lévolution clinique

37
LA PHARMACOCINETIQUE(2/3)

• absorption digestive
• Bvo gt85 relais IV par voie orale
• influencée par un repas riche en
  lipides
• prise à distance des repas 1h
• 1/2 vie délimination dose-dépendante
• et ne permet pas de prévoir accumulation ou
• élimination
• 1/2 vie 6-9 h 2 prises quotidiennes

38
LA PHARMACOCINETIQUE(3/3)

• distribution
• Vdistribution 4,6L/kg
• miconazole20 fluconazole 0,6
  
• différente selon les organes
• chez le rat foiegtœilgtreingtcerveaugtpoumo
  ngtsang
• taux relatif dans le LCR gt50
• actif sur les localisations cérébrales
• liaison aux protéines 60
• miconazolegt 90 fluconazole lt10

39
LE METABOLISME(1/2)

• hépatique par isoenzymes à cytochrome P450 de
  sous groupes 2C9, 2C19 et 3A4
• polymorphisme de 2C19
• ? métaboliseurs lents/ rapides
• exposition rapport de 2 à 4
• prévalence métaboliseurs lents 5 à
  15 selon ethnie
• 
  

40
LE METABOLISME(2/2)

• essentiellement sur la fluoropyrimidine
• N-oxydation
• hydroxylation
• ? au moins 8 métabolites produits avec
• activité antifongique négligeable
• métabolites conjugués ou défluorinés
• élimination
• 80 dans les urines
• 20 dans les fèces

41
LA TOXICOLOGIE

• toxicité aiguë
• atteinte du SNC mydriase, dyspnée, perte
  déquilibre
• toxicité chronique
• organe cible foie ? hépatotoxicité
• tératogène chez la ratte
• pas de risque génotoxique, ni mutagène
• potentiel carcinogène dune
  substance de la
• forme IV ? traitement IVlt6
  mois

!
42
PARTIE 6 LA FORMULATION GALENIQUE

• ladministration per os
• ladministration intraveineuse
• la posologie

43
LADMINISTRATION PER OS

• comprimés pelliculés
• de couleur blanche de 50 ou 200 mg
• excipients lactose, amidon, croscarmellose de
• sodium, povidone, stéarate de magnésium

44
LADMINISTRATION INTRAVEINEUSE(1/2)

• poudre pour solution pour
• perfusion de couleur blanche dans des ampoules de
  200 mg

• solution à reconstituer et à diluer ( solution
• finale perfusée de voriconazole de 2 à 5
• mg/ml)

45
LADMINISTRATION INTRAVEINEUSE(2/2)

• excipient sulphobutyle éther bêta-
• cyclodextrine de sodium SBECD
• si insuffisance rénale (clairance de la
• créatinine lt50 ml/min), la SBECD
• saccumule
• ? privilégier la forme
  orale

!
46
LA POSOLOGIE

• chez ladulte et ladolescent

• chez l enfant de 2 à 12 ans

47
PARTIE 7 LES ESSAIS CLINIQUES

• les études
• les effets indésirables
• les interactions médicamenteuses

48
LES ETUDES

• traitement de laspergillose invasive
• efficacité versus amphotéricine B dans le
• traitement de première intention de
• laspergillose invasive
• traitement des candidoses réfractaires
• traitement des infections à Scedosporium
• et à Fusarium
• traitement des mycoses invasives chez
• lenfant

49
EFFICACITE VERSUS AMPHOTERICINE B DANS LE
TRAITEMENT DE L ASPERGILLOSE(1/2)

• étude randomisée, comparative et multicentrique
• critères dinclusion âge gt12 ans
• immunodéficience
• aspergillose invasive prouvée ou
  probable
• critères dexclusion traitement préalable dans
  les
• 14 jours précédents par un antifongique
• protocole traitement pendant 12 semaines
• - soit amphotéricine B 1 à 1,5 mg/kg/j
• - soit voriconazole posologie usuelle

50
EFFICACITE VERSUS AMPHOTERICINE B DANS LE
TRAITEMENT DE L ASPERGILLOSE(2/2)

• résultats

- quel que soit le site d infection le
voriconazole a de meilleurs résultats.
VFEND, Monographie, Pfizer 2002
51
LES EFFETS INDESIRABLES(1/2)

• très fréquents gt1/10
• fièvre, céphalées, douleurs abdominales
• nausées,vomissements
• troubles dermatologiques (éruption,
• photosensibilité)

52
LES EFFETS INDESIRABLES(2/2)

• fréquents entre 1/100 et 10/100
• œdème
• anomalies des tests de la fonction hépatique
• (fréquence 13,4)
• insuffisance rénale aiguë
• troubles de la formule sanguine

allongement de lintervalle QT ? surveillance
chez patients avec antécédents cardiaques
53
TROUBLES VISUELS

• décrits lors des essais cliniques
• fréquence 30
• légers, transitoires et réversibles
• perception visuelle altérée, photophobie
• site daction la rétine mais mode daction
  inconnu

? étude in vivo chez le rat et le chien au
niveau oculaire ? pas
daltération histologique ni
deffet toxique
54
LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

• liées au métabolisme par les isoenzymes à
• CYP450 (inhibiteurs ou inducteurs)

55
CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES

• sirolimus
• rifampicine
• carbamazépine, phénobarbital
• terfénadine, astémizole
• cisapride
• pimozide
• quinidine
• alcaloïdes de lergot de seigle

56
CONTRE-INDICATIONS RELATIVES

• ciclosporine, tacrolimus
• inhibiteurs des protéases et inhibiteurs non
  nucléosidiques de la transcriptase réverse
• warfarine
• vincristine, vinblastine
• rifabutine
• oméprazole
• statines , sulfonylurées
• benzodiazépines, phénytoïne

57
CONCLUSION

• Renforce larsenal thérapeutique
• Spectre large Aspergillus émergents
• Forme orale et parentérale
• Bon passage de la BHE
• Toxicité faible

• Nombreuses IM ( immunosuppresseurs et
  antiprotéases)
• Effets indésirables troubles visuels

58

• Triazolés de 2nde génération prometteurs
• FDA novembre 2003 indication élargie
• aux candidoses réfractaires

• Coût élevé de ces nouvelles molécules