FARMACOLOGIA DOS DIST

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FARMACOLOGIA DOSDISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS

• INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
• UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

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Distúrbios Neurodegenerativos

• Perda progressiva e irreversível de neurônios
• Regiões específicas do SNC
• Desenvolvimento tardio
• Exemplos
• Doença de Parkinson (DP)
• Doença de Alzheimer (DA)
• Doença de Huntington (DH)
• Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)
• etc.

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Mecanismos Neurodegenerativos

• Excitotoxicidade
• Lesão Neuronal causada por excesso de glutamato
  no encéfalo (Olney 1969)
• Glutamato - principal neurotransmissor
  excitatório no encéfalo de mamíferos
• Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA
  (N-Metil-D-Aspartato) que permite influxo de Ca2
  (bloqueio pelo Mg2)
• Resulta de um aumento prolongado de Ca2
  intracelular
• ocorre em condições patológicas como isquemia
  cerebral
• mecanismos ativados por Ca tais como ativação
  de proteases, formação de radicais livres,
  peroxidação lípidica, etc.

4
(No Transcript)
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Mecanismos Neurodegenerativos

• Estresse Oxidativo
• Resulta da produção excessiva de radicais livres
  (R.) - espécies altamente reativas .O2- , .OH,
  H2O2 - derivados da fosforilação oxidativa
  mitocondrial
• R. podem ser gerados como subprodutos da síntese
  de NO e do metabolismo de AA
• R. podem causar dano ao DNA, peroxidação de
  lípedes de membrana, alterações de reações
  enzimáticas

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SOD
O2-.
H2O2 O2
H2O2
OH.
Fe2 / Cu1
NO. O2-.
ONOO- H
ONOOH
OH.
NO2.
H2O2
H2O O2
GSH-Px
GSH
GSSG
GSH-Red
7
(No Transcript)
8
NO
Neurônio alvo
NO
respiração mitocondrial
NO
H
NO O2-
ONOO-
ONOOH
OH NO2
guanilato ciclase
mitocôndria
O2-
morte celular
H2O2
O2
GTP
cGMP
SOD
catalase
Fe3
xantina oxidase
Fenton
Fe2
H2O
Ca2
OH
R-NMDA
Ca2
Glu
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Mecanismos Neurodegenerativos

• Energia, Metabolismo e Envelhecimento
• Hipótese da excitotoxicidade une padrões de lesão
  neuronal com os efeitos do envelhecimento, e
  capacidade metabólica de neurônios
• Manutenção do potencial de membrana regula o
  bloqueio de receptores NMDA pelo Mg2
• Pacientes com DP ? apresentam defeitos no
  metabolismo energético (mutações no genoma
  mitocondrial?) - efeito do MPTP
• Administração de agonistas de NMDA/inibidores do
  metabolismo mitocondrial ? padrão semelhante a DH

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Mecanismos Neurodegenerativos

• Genética e Fatores Ambientais
• DH - transmissão por herança autossômica
  dominante
• DA, DP, EAL - incidência familiar documentada
  (pequena fração)
• porém, predisposição herdada pode explicar
  maioria dos casos
• Agentes infecciosos e toxinas encefalite
  letárgica / MTPT/ Alumínio
• Vulnerabilidade Seletiva
• Especificidade das doenças para determinada
  população neuronal

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Condições Ambientais
Metabolismo Neuronal
Envelhecimento
Formação de radicais livres, estresse oxidativo,
excitotoxicidade
Vulnerabilidade seletiva de populações neuronais
Dano de DNA
Dano de proteínas
Peroxidaçaõ Lipídica
Morte Celular
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Dano Isquêmico Cerebral

• AVC é a causa mais comum de morte depois de
  doenças cardíacas e câncer nos EUA e Europa
• causa deficiências importantes em 1 da
  população
• Falta de aporte de O2 ? cascata de eventos
  movimento iônico, mudança de pH, geração de
  mediadores como AA e NO, produção de R., formação
  de edema cerebral
• Excitotoxicidade Glutamatérgica
• Nimodipina (bloq. canal de cálcio), Dizolcipina,
  Análagos de Adenosina

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DOENÇA DE PARKINSON

• Bradicinesia
• Rigidez Muscular
• Tremor em repouso
• Comprometimento do equilíbrio postural
• Geralmente Idiopática (Parkinson 1817)
• Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da
  SNpc (Corpúsculos de Lewis)
• Sintomas aparecem com perda de 80-90 dos
  neurônios
• Progressão estado rígido e acinético/complicações
  de mobilidade (pneumonia respiratória - embolia
  pulmonar)

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ATP
HVA
Ca
AC
MAO
(-)
Gi (-)
AMPc
3MT
K
Tirosina
D2R
()
()
(-)
DOPA
(-)
COMT
D2R
AMPc

Proteina quinase ativada
T
Gi (-)
DA
AC
vesícula
MAO
Gs ()
ATP
DOPAC H2O2
D1R
Recaptação
Neurônio pós-sináptico
Neurônio pré-sináptico
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Gânglio da Base
GLU ()
Cortex Cerebral
GABA (-)
STR
DA
ACh
SNpc
LGP
STN
VA/VL
SNpr / MGP
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Gânglio da Base no Parkinson
GLU ()
Cortex Cerebral
GABA (-)
STR
DA
ACh
SNpc
LGP
STN
VA/VL
SNpr / MGP
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Tratamento

• Levodopa
• Percursor de dopamina que atravessa a BHE
• droga mais eficaz
• Biodisponibilidade pobre
• Efeitos colatareis movimentos involuntários-disci
  nesias (2 anos) efeito liga-desliga náusea
  hipotensão sintomas psicóticos (trat. Clozapina)
• Eficácia melhora com interações inibidores da
  L-aa aromatico decarboxilase (carbidopa /
  bersazida) selegina (inibidor da MAO-B),
  antagonista de dopamina periférico (domperidona)

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• Selegina (inibidor seletivo MAO-B) - droga de
  escolha para recém-diagnosticados. Usado em
  associação c/ levodopa/carbidopa. ?DA na fenda
  sinap. / ? a formação de radicais livres tóxicos
  (?)
• Agonistas de Receptores DA - ñ/ dependem de
  neurônios nigro-st e ? turnover DA
  (pergolida/bromocriptina), menor ef.
  liga-desliga. Dose limitada / uso associado c/
  L-dopa/carbidopa
• Antagonistas de receptores muscarínicos - efeitos
  colaterais atropina (benztropina, biperideno,
  prociclidina)
• Amantadina - (libera DA?) Menos eficaz que L-dopa
  / usado em combinação

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DOENÇA DE HUNTINGTON

• Herança Dominante
• Ínicio de incoordenação e declínio cognitivo na
  meia-idade
• Movimentos involuntários (Chorea) e/ou mudanças
  de personalidade
• Incoordenação motora fina e comprometimento de
  MRO (REM)
• Disartria e disfagia
• Comprometimento do equilíbrio
• Invariavelmente Fatal (complicações de
  Imobilidade)
• Perda dos neurônios de médio calibre do
  Caudado/Putamem (diminuição GABA)
• Irritabilidade / ansiedade / depressão ///
  paranóia / psicose

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Gânglio da Base no Huntington
GLU ()
Cortex Cerebral
GABA (-)
STR
DA
ACh
SNpc
LGP
STN
VA/VL
SNpr / MGP
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Tratamento

• Sintomático
• Chorea (grave) Neurolépticos (bloq de DA) e
  Depletores de DA (tetrabenazina e reserpina)
• Perfenazina - droga de escolha (preço / ef.
  Colaterais)
• Depressão Antidepressivos-padrão (exceto os
  anticolinérgicos), Fluoxetina e Carbamazepina
• Paranóia, estado delusional e psicoses
  Neurolépticos (doses baixas)

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DOENÇA DE ALZHEIMER

• Comprometimento das Habilidades Cognitivas
• Progressão Gradual ao longo do envelhecimento
• Perda da memória recente, de habilidades
  visual-espaciais, de cálculo e de uso de objetos
  e ferramentas comuns (apraxia ideomotora)
• Morte por complicações de imobilidade (6 - 12
  anos após início)
• Diagnóstico definitivo post-mortem
• Atrofia do cortex cerebral, perda de neurônios
  corticais e sub-corticais
• Achados Patológicos placas senis (A?) e
  emaranhados neurofibrilares (? - fosforilada)
  c/ proc. degenerativos
• Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do
  cortex associativo (exceto visual e motor)
• ? ACh / envolve também sistemas de outros
  neurotransmissores

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MEMBRANA
C
N
APP (solúvel)
A?
Processamento Normal (extracel)
APPsolúvel
A? solúvel
APP
Placas ?-Amilóide
Processamento Anormal ? mut. APP ?superexpre.
APP ?Proteases anormais
?Neurotox
?
Morte Neuronal
Filamentos Helicais Pariados
?Neurotox
?-Proteína Fosforilada
?-Proteína
Depósitos Neurofibrilares
Fosforilação excessiva
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Tratamento
Abordagem Disponível/ Desenvolvimento Circulação
Sang./ psicoestimulação Agentes
Nootrópicos Reposição Colinérgica Hipotéticos Me
lhora da sobrev. neuronal Inibição do
processo doentio
Mecanismo Vasodilatação/ Efeitos em recep.
MA ? Inibidores da AChE Agonistas
Musc. Fatores Neurotróficos Inib. de formação
Amilóide Inib. de depósitos proteina-? Inib.
Excitoxicidade
Drogas/Terapias Dihidroergotamina Pentoxifilina
Piracetam Fisiostigmina/Tacrina Arecolina/Pilocar
pina/desenv. NGF e outros fatores Inib.
proteases/quinases de APP Inib. de fosforilação
proteina-? Antag. Glu/Bloq. CaC/Inib. protease
Eficácia ñ/provada ñ/provada ñ/provada modesta?
ef.colat. animais (administ.?) ñ/
desenv. desenv. (Isq.)
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Esclerose Amiotrófica Lateral (EAL)

• Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal
  (ventral) e dos corticais que aferentam
• Fraqueza muscular progressiva e rápida
• Atrofia e fasciculações, espasticidade,
  disartria, disfagia, complicações respiratórias
• Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e
  autonômicas preservadas
• Geralmente progressiva e fatal - complicações
  resp. (2-3 anos)
• Na maioria esporádica
• Teorias autoimunidade, excitotoxicidade,
  toxicidade de radicais livres e infecção viral
• Mutação na SOD

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Participação de Espécies reativas de Nitrogênio

• Associado com a formação de nitrotirosina pela
  SOD e ONOO-
• mutações na ALS aumentam a probalilidade da
  proteína mutada perder o zinco, o qual aumenta a
  eficiência do ONOO- nitrar a tirosina (Alteração
  de fosforilação protéica e transdução de sinal)
• motoneurônios são sensíveis porque têm altas
  concentrações de neurofilamentos L, os quais
  favorecem a nitração pelo ONOO-

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Tratamento

• Sintomático
• Espasticidade Agonista GABAB bacoflen é o mais
  efetivo
• Forma bulbar da EAL Antidepressivos e medicações
  para salivação (oxibutinin, trihexifenidil,
  amitriptilina)

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Complexo Demencial do HIV

• termo antigo Complexo Demencial da AIDS ///
  Demencia devido a doença do HIV
• desmembrado também em complexo cognitivo e motor
  do HIV
• Início
• Dificuldade de concentração e memória,
  esquecimento
• Lentidão do raciocínio - Lentificação
• Incapacidade de acompanhar leitura e TV
• Incoordenação tropeços e ataxia
• Apatia, indiferença, espontaneidade reduzida,
  retraimento social
• Lentidão de movimentos rápidos de extremidades e
  olhos
• Sintomas Tardios
• Incontinência urinária e intestinal, mioclonia,
  estado vegetativo

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(No Transcript)
30
macrófago/microglia infectado com HIV-1
neurônio
HIV-1
gp120
CC
neurotoxinas
Ca2i

ERKs


K
CREB

-
NF?B
astrócito
Ca2
NO
Tran e cols. (1999)
31
GLU?
32
(No Transcript)