Fenotip nedir?

1
Fenotip nedir? Küme analizi ne katti? Tedavi
nasil bireysellestirilir?
Prof. Dr. Ertürk Erdinç
2
Çikar Çatismasi Beyani
Arastirmalar (Kurumsal) Boehringer Ingelheim/
Pfizer, Novartis Danisma Kurulu Novartis Davetli
Konusmaci Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim/
Pfizer, Abdi Ibrahim, Novartis, Chiesi, Bilim
3

• Astim ve KOAH, tek bir hastalik degil.
• Birçok hastaligin birlikte bulundugu kompleks bir
  SENDROM

4
Problem Nedir ?

• Havayolu hastaliklari, günümüzde astim, - kronik
  bronsit ve amfizemi de kapsayan- KOAH olarak
  tanimlanmaktadir.
• Ancak bu tanimlar, havayolu hastaliklarinin
  gerçek fenotiplerini yansitmamaktadir
  Hastalik seyri farkli
  Klinik
  özellikler farkli
  Tedaviye yanitlar farkli
  

5
KOAHDA REVERZIBILITE
Calverley et al, Thorax 2003
6
KOAHda bronkodilatatöre yanit
Tashkin DP. ERJ 2008 31742-750
7
Zaman Içinde FEV1 Degisikligi
FEV1
8
Reverzibilite Testi
1831
Vizit 1 76 reverzibl degil
1394
437
Vizit 2 77 reverzibl degil
227
1167
199
238
Vizit 3 77 reverzibl degil
1019
148
147
80
162
76
76
123
Vizit 4 79 reverzibl degil
923
96
109
39
111
36
37
43
123
39
43
33
48
28
51
72
Reverzibl degil
Reverzibl
Albert PA ve ark, 2010
9
TANIM

• Genotip Organizmanin genetik kompozisyonu
• Fenotip ? Genotip Çevresel etkilerin
  interaksiyonu
• Fenotip hastaligin gözlenebilir klinik
• özellikleridir

ERS 2010, Fenotip Kursu
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
Fenotip Neden Önemli ?

• Spesifik Fenotip Belirlenmesi
• Altta yatan mekanizmalar
• Risk faktörleri
• Dogal Seyir
• Izlem
• Tedavi

13
Genotip endotip fenotip klinik fenotip
Agusti A, Celli B. AJRCCM 20111831129
Agusti A, Vestbo J. AJRCCM 2011184507
14
Cluster-analysis Calculates the distance
between every individual based on a
combination of different variables in a
statistical model, a multi-dimensional
vector Results in groups, clusters,

with similar characteristics and
differentiates these groups
from
groups with
other
characteristics
15
Küme analizinde göz önünde bulundurulmasi
gerekenler 1. Bireylerin seçimi 2. Ölçüm
yapilacak degiskenler, farkli fenotiplerin
klinik özelliklerini ve altta yatan
patogenetik mekanizmalari yansitmali 3.
Kullanilmasi gereken degisken sayisi
16
Agnes metodu Kümelerin birlestigi aralik?
Gowers araligi
Diana metodu Kümelerin ayristigi aralik? Gowers
araligi
N 175 ,Klinik bilgi, SFT, NO, kan testleri,
Toraks BT Küme analizi solunum semptomlari ve
spirometrik sonuçlara göre yapildi
17
FARKLI KÜME ANALIZLERI
Eur Respir J 200934812-818
18
Wellington Respiratory Survey (3500)
Age composition 25-75 y n 3 500 Methods 1/
postal questionnaire survey all responders, 2
319, to 2/ structured interview, LF, CT, 749
participated All subjects gt 50 y were
included in the analyses, n 469 (COPD 96
non-COPD 373)
Eur Respir J 200934812-818
19
Kümeleme Degiskenleri

• Pre-bronkodilatatör FEV1/ FVC
• FEV1 predicted
• FRC predicted
• DLCO/VA predicted
• FEV1 reverzibilitesi
• Sigara öyküsü
• Balgam çikarma
• Serum IgE
• Exhaled NO

Eur Respir J 200934812-818
20
Küme Analizi Sonrasi 5 Fenotipik Gruplama

• Atopik astim özelligi tasiyan , kronik bronsit ve
  amfizem (Overlap Sendromu)
• Ciddi havayolu obstrüksiyonu
• Reverzibilitesi fazla
• Pik flow degiskenligi
• Pür amfizem (Astim Kr. Bronsit özelliklerini
  tasimiyor)
• Eozinofilik enflamasyonlu Atopik astim
• Egzema, rinit,
• Kronik bronsit ve amfizem yok
• Diger fenotip özelliklerini tasimayan hafif
  havayolu enflamasyonu
• Sigara içmeyenlerde basit kronik bronsit

Egzema Rinit Ciddi sigara öyküsü Azalmis yasam
kalitesi

Ciddi havayolu obstrüksiyonu Ciddi sigara
öyküsü Minimal reverzibilite Non-atopik
Eur Respir J 2009
21
Eur Respir J 200934812-818
22
Eur Respir J 200934812-818
23
Clinical COPD phenotypes a novel approach using
principal component and cluster analyses

• Genç, agir hastalik, zayif
• Genç, orta siddette hastalik
• Yasli, hafif hastalik, kilolu
• Yasli, orta siddette hastalik, kilolu

Burgel PR. ERJ 2010 36 531-539
24
Astim ve KOAH Grup Analizi (Wardlaw)

• Klasik KOAH
• Astim/KOAH örtüsme
• Astim, yüksek IgE ve balgam eozinofilisi
• Astim, düsük IgE ve balgam eozinofilisi

Wardlaw A. Clin Exp Allergy 2005 351254-1262
25

• 342 olgu, 4 yil izlem
• KOAH nedeniyle ilk hastane basvurusu
• Taburculuktan 3 ay sonra degerlendirme
• 224 degisken

Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011 66 430-437
26
(No Transcript)
27
KOAH üç farkli subtipi

• Çok agir solunumsal semptomlar ve fonksiyonlar
  (126 olgu)
• Hafif solunumsal durum (125 olgu)
• Hafif solunumsal durum/komorbiditeler (91 olgu)
• kardiyovasküler hastalik
• obezite ve diyabet
• artmis sistemik enflamasyon

Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011 66 430-437
28
Garcia-Aymerich et al, Thorax 2011 66 430-437
29
(No Transcript)
30

• 40-75 yas arasinda
• 10 paket yili sigara
• öyküsü
• Amfizem yayginligi
• için HRCT

• Sik alevlenme
• Yilda ? 2

Ölüm oranlari 11 15
24
Hastalik evresi ? ? Alevlenme siddeti ve sikligi ?
31
Alevlenme fenotiplerini belirlemede biyomarkirlar
Bafadhel M, 2011
32
Sigara Içimi Ile Akciger Fonksiyonu ve Yas
Arasindaki Iliski
100
Sigara içmeyenler
Sigaraya duyarli olmayan içiciler
75
Sigaraya duyarli içiciler (KOAH)
Sigarayi birakmis olanlar (45 yasinda)
FEV1 (beklenenin yüzdesi)
50
Sakatlik
25
Sigarayi birakmis olanlar (65 yasinda)
Ölüm
0
25
50
75
Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977 11645-1648
33
FEV1 Decline ECLIPSEExtent of decline (percent
of subjects)

• 31 of subjects exhibited stable or improved FEV1
  over 3 years
• Substantial decline (gt40mL/year) seen in 40 of
  subjects

ECLIPSE 3 year data
Vestbo J, et al. N Eng J Med. 2011
34
FEV1de yillik degisim
Durumunu Koruyanlar Yavas azalanlar Hizli
azalanlar
Nishimura M. AJRCCM 2012 18544-52
35
Amfizem Agirligina Göre Yillik FEV1 Kaybi
Görsel degerlendirme
Bilgisayarli degerlendirme
Nishimura M. AJRCCM 2012 18544-52
36
Sonuç

• FEV1, KOAHin tüm özelliklerini açiklamada
  yetersiz
• Tedavi ve prognoz ile fenotipler korele olmali
• Potansiyel fenotiplerin validasyonu yapilmali

• FEV1 de hizli azalma olanlar
• Amfizematöz/havayolu komponenti fazla olanlar
• Sik alevlenme geçirenler
• Sistemik inflamasyonu yogun olanlar
• Komorbiditesi fazla olanlar
• Diger

37
Sonuç

• Potansiyel fenotip validasyonlari
• Longitudinal çalismalar
• Cevaplanmamis sorular
• Bu degisik fenotiplerin dogal seyri ?
• Farkli fenotipler arasindaki iliskiler ?
• Farkli fenotipler cinsiyet, yasla nasil
  bir farklilasma sürecine giriyor ?

Phenotypes! New phenotypes!