METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

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METABOLISMO INTERMEDIO
Conjunto de reacciones químicas que tienen lugar
en las células y tejidos.
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• NUCLEÓTIDOS
• MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS
• FUNCIONES
• Precursores de los ácidos nucleicos, ADN y ARN.
• Componentes de cofactores enzimáticos,
• NAD, NADP, FAD.
• Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y
• de transportadores activados como UDP-Glu,
• ADP-Glu y CDP- diacilglicerol.
• Forman parte de moléculas portadoras de
• Energía (ATP y GTP) y moléculas que actúan
• como segundos mensajeros (AMPc y GMPc).
• - Regulan vías metabólicas (ATP, ADP, AMP, GTP,
  NAD/NADH, etc).

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NUCLEÓTIDO
4
BASES NITROGENADAS
5
(No Transcript)
6
Distribución de nucleótidos en ADN y ARN
7
(No Transcript)
8
Digestión y absorción de ácidos nucleicos
9
Alimentos
(Estómago)
(Luz del intestino)
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• Biosíntesis de bases púricas y pirimídicas
• Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a
  la formación de los nucleótidos
• las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN.
• La síntesis de novo comienza a partir de sus
  precursores metabólicos ribosa y aminoácidos.
• Las vías de recuperación reciclan las bases
  libres y los nucleósidos liberados por el
  recambio de nucleótidos y acs. nucleicos, o los
  que provienen de la absorción intestinal.
• Ambas vías son importantes en el metabolismo
  celular.

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RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS

• SUSTRATO a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP)
• AMINOACIDOS Glutamina, Glicina, Aspartato
• Productos secundarios Fumarato y Glutamato
• Derivados de FH4 N10formil FH4
• Dadores de Energía ATP y GTP
• Ingresa una molécula de CO2 y se produce una de
  NADH

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Procedencia de los átomos del anillo de PURINA
GLICINA
Anillo de Purina
CO2
H
ASPARTATO
H
GLUTAMINA
FORMIATO
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• Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato
• La síntesis de novo de bases púricas y
  pirimidínicas como así también las vías de
  recuperación utilizan un precursor común
• El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP)
• - Este se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato
  y ATP por acción de la enzima Pirofosfoquinasa o
  Fosforribosil-pirofosfato sintetasa.

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(No Transcript)
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BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA
ATP
Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa o
Fosforribosil-PP sintetasa

5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP )
a-D-Ribosa-5-fosfato
AMP
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Formación de 5-Fosfo-b-ribosilamina
Glutamina
Glutamato
Mg
NH2
Amido fosforribosil transferasa
5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA)
PPi
5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP )
H2O
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Biosíntesis de novo de nucleótidos púricos
18
Biosíntesis de novo de nucleótidos púricos (cont.)
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Tetrahidrofolato
N5,N10-metilen-
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• El IMP representa un punto de ramificación para
  la biosíntesis de purinas, porque puede ser
  convertido en AMP o GMP a través de dos distintas
  vías de reacción.
• La vía que conduce a AMP requiere energía en
  forma de GTP
• La que lleva a GMP requiere energía en forma de
  ATP.

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Esquema de la Biosíntesis de Nucleótidos Púricos
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REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos
Púricos
a-D-ribosa-5-fosfato
IMP
GMP AMP IMP
Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa
Adenilosuccinato sintetasa
AMP
IMP Des hidrogenasa
GMP
PRPP
GMP AMP IMP
Amido fosforribosil transferasa
XMP
Ac.Adenilsuccínico
GMP
AMP
5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA)
GDP
ADP

GTP
ATP
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• El gasto energético total de la síntesis de novo
  de purinas a partir de ribosa-5-fosfato ? 7 ATP
  para la síntesis de cada uno de los nucleótidos
  monofosfato púricos (AMP o GMP), debiendo
  gastarse otros 2 ATP para la biosíntesis de los
  nucleótidos trifosfato (ATP o GTP).
• Esto da una pauta de la importancia de las vías
  de recuperación o salvamento que posee la célula
  a fin de economizar energía celular.

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VIAS DE RECUPERACION

• Las bases púricas libres se recuperan
• Hipoxantina PRPP IMP PPi
• Guanina PRPP GMP PPI
• Adenina PRPP AMP PPi

Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa
(HGPRT)
Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)
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ESQUEMA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS
ADENINA
Adenina fosforribosil transferasa
Fosforribosil amina
PRPP sintetasa
PRPP amido transferasa
GUANINA
HIPOXANTINA
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DEGRADACION DE BASES PURICAS
AMP
GMP
Nucleotidasa
Nucleotidasa
Adenosina
Guanosina
Adenosina desaminasa
Fosforilasa
Inosina
Guanina
IMP
Guanina desaminasa
Fosforilasa
XANTINA OXIDASA
XANTINA OXIDASA
XANTINA
HIPOXANTINA
ACIDO URICO
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Primates y humanos
ACIDO URICO
Urato oxidasa
Algunos mamíferos, tortugas y moluscos
ALANTOINA
Alantoinasa
Algunos peces
AC. ALANTOICO
Alantoinasa
Mayoría de peces y anfibios
2 UREA AC. GLIOXILICO
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ACIDO URICO
AC. ALANTOICO
AC. GLIOXILICO
ALANTOINA
2 UREA
AC. ALANTOICO
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Productos nitrogenados primarios de excreción en
algunas especies
Mamíferos y primates Del metabolismos de
purinas Invertebrados terrestres Aves
Uricotélicos Lagartos
y serpientes Insectos terrestres (algunos ac.
Alantoico y alantoína)
ACIDO URICO
Arañas Escorpiones Excretan
GUANINA Alg. garrapatas
PURINAS
Cangrejos de tierra Insectos
Almacenan purinas Caracoles
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BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS

• Primero se sintetiza el anillo de pirimidina.
• Requiere de Carbamil fosfato
• Utiliza dos aminoácidos Glutamina y Aspartato
• Se sintetiza UTP y CTP
• Actúa una proteína trifuncional CAD

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Nucleótidos de Pirimidinas
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BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO


HCO3
ATP
Glutamina
Carbamoil fosfato sintetasa II
ADP
O H2N-C-O-P


Glutamato
Carbamil fosfato
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Formación del Carbamil-Fosfato
Ciclo de la Urea
Síntesis de Pirimidinas
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Ciclo de la Urea Síntesis de Nucleótidos
Enzima Carbamoil Fosfato Sintetasa I Carbamoil Fosfato Sintetasa II
Lugar de Síntesis Matriz Mitocondrial Hepática Citosol Hepático y de otros tejidos
Precursores HCO3- , NH4, 2 ATP CO2 , Glutamina, 2 ATP
Regulación ? por N-Acetil Glutamina ? por ATP - ? por UDP y UTP
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BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
Carbamil-P sintetasa
.
Dihidroorotato Deshidrogenas
Carbamil fosfato
Dihidroorotasa
Orotato
Aspartato
L-Dihidro orotato
N-Carbamil Aspartato
ATCasa
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• EN EUCARIOTAS LAS 3 ENZIMAS
• CARBAMIL FOSFATO SINTETASA II
• ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCasa)
• DIHIDROOROTASA
• FORMAN PARTE DE UNA ÚNICA PROTEÍNA TRIFUNCIONAL
• LLAMADA ? CAD
• FORMADA POR 3 CADENAS POLIPEPTIDICAS IDÉNTICAS
• CADA UNA DE ELLAS CON LOS CENTROS ACTIVOS PARA
  LAS 3 REACCIONES.

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PRPP
Orotato Fosforribosil transferasa
Ribosa-P
BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS
Orotilidato (OMP)
CTP
OMP Descarboxilasa
Citidilatosintetasa
Glutamina
UTP
Quinasa
Quinasa
UMP
Uridilato (UMP)
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REGULACION DE LA ATCasa
Velocidad de reacción
Aspartato (mM)
39
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS
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Recuperación de Pirimidinas

• Uridina ATP UMP ADP
• Citidina ATP CMP ADP
• Timidina ATP TMP ADP

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Degradación de Bases Pirimidinicas
Citidina
Dihidrouracilo
Uridina
Citosina
Ribosa-1-P
Desoxiuridina
Acido b-ureidopropionico
Uracilo
Desoxiribosa-1-P
b-Alanina NH3 CO2
Dihidrouracilo
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Biosintesis de desoxirribonucleotidos
Base
Tiorredoxina (SH2)
NADP
Ribonucleótido reductasa
OH
Tiorredoxina reductasa
Base
NADPH
Tiorredoxina (S-S)
H
H
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BIOSINTESIS DE TMP
CH3
Timidilato sintasa
44
(No Transcript)
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• Entre los procesos de síntesis de purinas y
  pirimidinas hay semejanzas y diferencias
• SIMILITUDES
• - La síntesis de ambos tipos de bases requiere
  el grupo amida de glutamina.
• - En ambas vías un aminoácido es incorporado
  como núcleo del compuesto a sintetizar
• ? En la formación del anillo purina, la glicina
  suministra 2 C y un N2
• ? En la formación de piridina, el aspartato
  provee 3 C y 1 N2
• - Como para las purinas, existen vías de rescate
  o recuperación que reciclan pirimidinas
  procedentes de degradación de ácidos nucleicos.
  
• - La síntesis es muy onerosa en términos de
  enlaces de alta energía, cada molécula de UMP
  requiere la inversión de 5 ATP.
• DIFERENCIAS
• - En la síntesis de purinas el ensamble de
  fragmentos se hace desde el comienzo en unión a
  ribosil fosfato.
• - En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil
  fosfato es incorporado después que el anillo
  heterocíclico ha sido formado.