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La maladie de Crohn
aspects immunologiques
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La Maladie de Crohn
Introduction
1932 Burril B. Crohn (USA) Maladie de Crohn
Maladie Inflammatoire Chronique de lIntestin
(MICI) prévalence 1/1000 dans les pays
occidentaux 60 000 français atteints, 3600
nouveaux cas /an (doublera dans les 5 ans) ?
rectocolite hémorragique age moyen du début de la
maladie 27 ans manifestations
cliniques douleurs abdominales, diarrhées,
altération état général, manifestations
extra-intestinales (articulaires, cutanées,
oculaires, hépato-biliaires complications
occlusions intestinales, abcès intra-abdominaux t
raitement (suspensif) anti-inflammatoires et
immunosuppresseurs -gt pas de guérison
possible chirurgie
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Impact Médecin Hebdo n564
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La Maladie de Crohn, les causes
? Les facteurs alimentaires difficile à
démontrer tabagisme actif
? Les facteurs géographiques fréquence élevée
en Amérique du Nord et en Scandinavie
? Les facteurs microbiens C. difficile, M.
paratuberculosis, L. monocytogenes, flore
résidente? virus de la rougeole? Deséquilibre
de la flore intestinale Bacteroides, E. coli
(AIEC) -gt effets pro-inflammatoires Lactobacille
, bifides -gt effets anti-inflammatoires
? Les facteurs génétiques 8 à 40 cas
familiaux (jumeaux, frères et soeurs
atteints) exceptionnel chez noir africains et
indiens juifs Ashkénazes susceptibles 4 loci
de susceptibilité ont été définis IBD1
chromo 16 (variants NOD2) IBD2 chromo 12
IBD3 chromo 6 IBD4 chromo 14, 19, 5
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1996 locus de susceptibilité (IBD1) sur la
chromosome 16
2001 le premier gène de susceptibilité découvert
Etude française 235 familles 3 mutations dans
le gène CARD15 / nod2 associées avec maladie de
Crohn R702W, G908R, 1007fs
Etude américaine 416 patients insertion dun C
dans gène CARD15 / nod2 chez 8.2 patients (4.0
chez témoins)
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CARD15/NOD2
NOD2 régulateur du système immunitaire inné
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LRR
CARD1
CARD2
NBD
1007
908
702
équipe française
980
équipe américaine
moins bonne réponse de NOD2 muté au LPS
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Les désordres immunologiques dans la maladie de
Crohn
? augmentation cytokines inflammatoires (IL-6,
TNF-a, IL-1) diminution cytokine
anti-inflammatoire (IL-10), de IL-1 ra
? infiltration cellules inflammatoires
(polynucléaires)
? diminution apoptose de LT
? sur-expression de chimiokines (CC) IL-8,
MCP-1, MCP-3, RANTES (CXC) ENA-78
? sur-expression de molécules dadhésion (ICAM)
? Activation de NFkB
les lymphocytes T à lorigine des désordres
immunologiques
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Immunité cellulaire
IL - 2 IFN g TNFb
IL - 13 IL - 10 IL - 6 IL - 5 IL - 4
Immunité humorale
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A létat physiologique
Th2
Th1
homéostasie
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TNFa
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Maladie de Crohn
Étiologie inconnue, origines multifactorielles
MC (et RCH) réponse inflammatoire anormale
dirigée contre la flore bactérienne entérique
chez un individu génétiquement sensible
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Les traitements actuels et futurs
Les dérivés salicylés première intention en cas
de crise modérée
Les corticoïdes traitement principal, le plus
efficace pour obtenir une rémission indication
modérée en cas de crise sévère prednisone pred
nisolone
Les immunosuppresseurs utilisés de plus en plus
fréquemment, chez patients corticodépendants
azathioprine 6-mercaptopurine méthotrexate
Les nouvelles thérapeutiques ciblant le système
immunitaire Intervention sur la production et
la transduction du signal du TNFa
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Les rôles biologiques du TNFa
macrophages
Cellules dendritiques
Autres cellules productrices de TNFa cellules
endothéliales, fibroblastes, kératinocytes
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macrophage
ext
ext
death domain (DD)
cellule cible
apoptose
noyau
ADN
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Action sur la production de TNFa
ADN
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Neutralisation de TNFa
I. Les anticorps monoclonaux anti-TNFa
infliximab (REMICADE) Ac chimérique (IgG1
humaine) (AMM) CDP571 Ac humanisé (IgG4
humaine)
traitement coûteux (41 000 FF / traitement)
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II. Récepteurs solubles pour le TNFa
But utilisation de récepteurs solubles comme
antagonistes
Etanercept (ENBREL) fragment constant
IgG1 humaine récepteur TNFa (TNFRII,
p75) Lenercept fragment constant IgG1
humaine récepteur TNFa (TNFRI, p55)
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Risques potentiels de lutilisation des
traitements anti-TNFa
Infections (L. monocytogenes, Mycobactérium)
Développement de cancer
Manifestations autoimmunes
Immunogénicité contre les molécules thérapeutiques
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Autres approches thérapeutiques
Action sur les molécules dadhésion anti-intégrin
e a4 (antegren) anti-ICAM-1 (oligonucléotide
anti-sens)
Utilisation de cytokines anti-inflammatoires IL-1
0 (rhuIL-10) bons résultats in vitro et in vivo,
essais thérapeutiques décevants IL-11 1er essais
thérapeutique concluant
Inhibition des signaux de transduction inhibiteur
de la voie NFkB (antisens p65 ou inhibiteur
enzymatique) inhibiteur de la voie MAPK
(antisens p35) molécule agoniste de PPARg
(Rosiglitazone)
Pré / probiotiques rétablissement dune flore
commensale  non agressive