Infection par le VIH et complications m

1
Infection par le VIH et complications
métaboliquesA propos dun cas clinique

• Pr O. Ziegler
  Pr Th. May
• Sce de Diabétologie
• Maladies métaboliques
• et de la Nutrition
• 
  Nancy, le 12 décembre 2009

Sce de Maladies Infectieuses
2
ART?
3
Observed and Predicted Heart Attack Rates
Framingham equation
Law et al, HIV Medicine, 2006
Copenhagen Risk Score underpredicted by 40
4

• Mr IMA Toufé
• Né le 21/05/56, 174 cm, 78 kg
• Origine martiniquaise
• Militaire de carrière affecté à Mt de Marsan
• 1985 opération Manta en Centrafrique

5
1988 Sérologie VIH  de principe  HIV
01/91 Muté à la base militaire de Toul CD4 13 ? Retrovir Bactrim
11/94 CD4 3 ? Hivid Bactrim
01/95 CD4 5 ? Retrovir Hivid
07/95 Pâleur essoufflé Hb 3.5 g/l ? Arrêt Retrovir
6
01/96 CD4 2 Zerit Bactrim Ansatipine
05/96 CD4 4 Zerit Epivir Norvir
08/96 Amaigrissement 15 kg en 3 mois, vomissements Triglycérides 36 g/l, Cholestérol total 6 g/l Glycémie 6.5 g/l ? lipémie diabétique, pas de cétose Cytolyse hépatique Hospitalisation (Pr Ziegler) Insulinothérapie pdt 40 j Lipanthyl Arrêt Norvir
7
10/96 CD4 7 - charge virale lt 200 copies/ml Epivir Zerit Crivixan Cholestérol total 2 g/l, Triglycérides 1 g/l (Lipanthyl) Glycémie 1.4 g/l (pas de glucophage) Douleurs lombaires ? Crise colique néphrétique
06/97 HbA1c 6.7 RAS
09/97 Nouvel épisode de décompensation du diabète (n2) Syndrome polyuro-polydypsique, pas de cétose Amaigrissement 2 kg HbA1c 10 - Glycémie 5.3 g/l Trigly 9.6 g/l ?Insulinothérapie IV puis pompe SC 1 mois ? Glucophage Arrêt du Crixivan
10/97 CD4 9 - charge virale lt 200 copies/ml Zerit Epivir Viramune Arrêt du glucophage (créatinine 15 mg/l)
1 an après
8
01/98 04/98 HbA1c 5.8 , TG 1 à 2 g/l sous Lipanthyl HGPO Glyc T0 1,10 g/l Glyc T2h 3 g/l insuline 19 mu/l 71 mu/l
06/98 Céphalées ? Poussée HTA ? Corenitec
08/98 Episode  viral banal  ? 3 ème décompensation du diabète HbA1c 8.4 - TG 1 g/l sous Lipanthyl PCR 94 mg/l Pompe à Insuline puis réintroduction Glucophage Oct 08 ? Arrêt Viramune (Nevirapine PI)
11/98 ? doses puis arrêt pompe HbA1c 6.6 - TG 1.36 g/l Séjour en Martinique Puis normalisation HbA1c sans glucophage puis reprise (RAS)
08/00 HbA1c 6 , arrêt Glucophage Poussée HTA Corenitec Physiotens ß bloquant Footing 2 x 15 km/semaine CPK 3445 UI LDH 610 UI Arrêt Zerit ? Videx Epivir Viramune
9
05/01 CD4 15 - charge virale lt 25 copies/ml Videx Epivir Viramune Lipoatrophie visage ? Newfill TA 15/9 Corenitec Physiotens Glycémie 1 g/l HbA1c 6.2 Triglycérides 1.2 g/l Cholestérol total 2.4 g/l LDL cholestérol 1.5 g/l HDL cholestérol 0.6 g/l ? Glucophage Lipanthyl
10
01/02 Séjour au Kosovo Videx Epivir Viramune Lipanthyl Glucophage Physiotens Corenitec Celectol Lercan HbA1c 6.2 - TG 0.72 g/l
06/03 Lipoatrophie plus marquée Newfill Videx ? Viread
11
08/03 Créatininémie 18 mg/l Arrêt Viread ? Videx
02/04 CD4 19 Videx Epivir Viramune Insuffisance rénale chronique Arrêt Lipanthyl Glucophage ? Actos 15 mg puis 30mg HTA Selectol, Physiotens, Lercan, Diamox, Eurelix
12
Mr Ilma
Masse grasse () Abdomen 19,8 Cou 8,8
Bras 8,8 Av- Bras 4 Cuisse 6 Jambe
4,25 Ratio Abd / Jambes 4,65
IMC 23,3 kg/m2 47 ans
69 kg 1,72 m
MG totale 10,3
13
Sd de Dunnigan mutation de la lamine A/C
Masse grasse () Abdomen 29,6 Cou 29,6
Bras 24 Av- Bras 9 Cuisse 15 Jambe
8,5 Ratio Abd / Jambes 3,5
IMC 30,8 kg/m2 58 ans
89 kg 1,70 m
MG totale 21,1
14
11/04 Arrêt Lipanthyl depuis 1 an Sous Actos 15 mg - Glucophage Triglycérides 2.7 g/l HbA1c 7 Cholestérol total 2.7 g/l LDL cholestérol 1.5 g/l
06/05 HbA1c 7.2 ? ? Actos à 30 mg Triglycérides 2.1 g/l Chol total 2.5 g/l Créatininémie 15 mg/l DFG 55ml/mn Protéinurie 2 g/j Propose introduction - Maxepa si trigly gt 5 g/l - Novonorm si glycémie ?
02/06 HbA1c 6.8 , TG 2.97 g/l, Chol 2,69 g/l, LDL 1,46 g/l HDL 0,64 g/l Actos 45 mg et proposition Crestor
15
03/06 Bilan cardio Echo cardiopathie hypertrophique concentrique Doppler athérome débutant carotides (confirmation de nov 03) Arrêt Videx ? Abacavir Epivir Viramune
05/07 Mise en route du Crestor 5 mg mais CPK 571 Arrêt Crestor HTA Selectol Physiotens Lercan Triatec TG 6,97 g/l G 1,43 g/l HbA1c 6,5
06/07 CD4 20 Réintroduction Crestor car TG 1.92 g/l, Chol 2,68 g/l, LDL 1,82 g/l HDL 0,48 g/l Propose introduire Omacor si ? triglycérides - Niaspan si crampes
16
10/08 Constat Arrêt Crestor pour crampes 2-3 mois la nuit il ya quelques semaines Triglycérides 2.6 g/l HBA1c 6,4 Cholestérol total 2.8 g/l HDL cholestérol 0.54 g/l LDL cholestérol 1.70 g/l Bilan cardiologique Echo cardio FE correcte à 62 Doppler athérome modéré Protéinurie à 3 g/j ? ? Triatec 10 mg/j Réintroduction crestor 5 mg

17
05/09 Arrêt Abacavir Isentress Sous Actos 45 mg crestor 5 mg HbA1c 6.5 Triglycérides 3 g/l Cholestérol total 2.55 g/l LDL cholestérol 1.55 g/l HDL cholestérol 0.62 g/l
18
11/09 Epivir Viramune Isentress CD4 20 - Charge virale lt 20 copies/ml 70 kg - TA 14/8 1 heure de course à pied/jour HTA Selectol Physiotens Lercan Eurelix Créatininémie 18 mg/l DFG 45 ml/mn protéinurie 1.8 g/j Glycémie 1 g/l HbA1c 6 Cholestérol total 2.6 g/l LDL cholestérol 1.5 g/l HDL cholestérol 0.6 g/l TG 1,15 g/l Départ pour la Martinique
Le cholestérol total nest pas un bon critère
19
LE DIABETE DE Mr I
Recul de 15 ans

• Révélé par PI
• 3 décompensations sans cétose 3 recours à
  linsulinothérapie
• Une décompensation avec lipémie diabétique
• HTG ?? glycémie (IR) ?? HTG ?? glycémie
• Mais sécrétion résiduelle dinsuline conservée
  (peptide C élevé) ? ni DID ni DIN
• Excellente réponse à la metformine (regret) puis
  à la pioglitazone
• Facteurs de Risque
• ATCD familiaux DT2 oncle paternel
• 78 kg en 1995 poids de forme 69 -70 kg
• Facteurs protecteurs
• activité physique ,
• mental , épouse IDE

Adiposité lipodystrophique
20
LA DYSLIPIDÉMIE DE Mr I

• Révélé par PI
• 2-3 décompensations
• Effet de linsulinothérapie ?? TG
• Une décompensation avec lipémie diabétique
• Une décompensation HTG sans décompensation du
  diabète
• Excellente réponse au fibrate traitement de
  lHTG majeure
• puis à la pioglitazone
• Pourquoi une statine rosuvastatine
• Athérome carotidien
• Insuffisance rénale CI fibrate
• Rosu gtgtgt prava pour HTG
• Niacine attention diabète
• Huiles de poisson
• FR
• ATCD familiaux ? HTG dés 1/95
• Facteurs protecteurs activité physique et pas
  dalcool ou dexcès de sucres simples

Adiposité lipodystrophique
21
MCV
Maldies cardiovasculaires
HIV
inflammation
HAART
FR traditionnels équation de Framingham Tabac,
age, sexe, LDL-chol, HTA
22
MCV
Maldies cardiovasculaires
HIV
inflammation
dyslipidémie
lipoatrophie
HTA
Lipo dystrophie
Syndrome métabolique
? TAV
Insulino résistance
Obésité abdominale
HAART
diabète
Alimentation, activité physique
FR traditionnels équation de Framingham Tabac,
age, sexe, LDL-chol, HTA
23
THE LIPID OVER FLOW-ECTOPIC FAT MODEL
DYSREGULATION OF FFA FLUX
Muscle
Suralimentation Régime hyperlipidique
CM
AGL
Pancréas
Foie
CM
Pancréas
Tissu Adipeux

Capacité de stockage du TA
24
OBESITE GYNOIDE
Muscle
Muscle
TAV
AGL
Pancreas
Pancréas
Foie
Tissu Adipeux
Obèse métaboliquement sain peu de dépôts
ectopique de TG
25
 LIPID PARTITIONING  LIPOTOXICITE ?
INSULINO-RÉSISTANCE
Muscle
Suralimentation Régime hyperlipidique
TG
CM
AGL
Insulino-résistance
Pancréas
NASH
TG
CM
? Néo Glucose
PPAR g
TG
Tissu Adipeux
Lipotoxicité ? Sécrétion Insuline ?
? VLDL HyperTG
Taille du réservoir ? dépôts ectopique de TG
O. Ziegler, 2000
26
Schematic representation of the impact of HIV-1
infection and antiretroviral treatment on adipose
tissues.
Macrophage recruitment and pro-inflammatory
signals? in the lipoatrophic adipose tissue and
probably in the hypertrophied VAT. Inflammation
in visceral fat may be a direct consequence of
HIV-1 infection and antiretroviral insults and/or
a response to lipotoxicity elicited by excess of
fatty acids.
F Villarroya et al BBA 2009
27
Changes in Body Fat Indices with ART
Change from baseline,
n
Dubé MP, et al. J Acquir Immune Defic Syndr
200745508-14.
28
SYNTHESE PRATIQUE (HIV)

• Traiter les facteurs de risque classique
• Le syndrome métabolique 15 -18 (âge) et selon
  définition ATPIII vs IDF
• mais définition inadaptée (pour les maigres)
• Lipodystrophie gt syndrome métabolique pour
  expliquer la sévérité des anomalies métaboliques
• Obésité rôle supplémentaire,
• Rôle propre de l? du Tissu Adipeux Viscéral
  (Grunfeld)
• le pire obésité lipodystrophique ?
• Rôle des HAART/HIV (trop simple)
• PI ? stockage central des TG (TAV, seins,
  bison)
• NRTI ? lipoatrophie
• HIV ? lipoatrophie

29
Lipodystrophie vs Syndrome métabolique

• Lipodystrophy case definition cohort, DEXA, Scan
  VAT

K Samaras. A Carr et al Diabetes Care 2007
30
Recommandations européennes 2009 Prévention
maladies cardiovasculaires
185
Calculer le risque CV à 10 ans
Conseils diététique et mode de vie tous les
patients Envisager modification ARV si risque CV
à 10 ans gt 20
Tabac
Identifier facteurs de risque modifiables
TA
Coagulation
Glucose
Lipides
Traitement si TAS gt 140 ou TAD gt 90 (surtout
si risque CV à 10 ans gt 20 )
Traitement si maladie CV ou diabète type 2
ou risque CV à 10 ans gt 20

• Traitement si
• Maladie CV,
• gt 50 ans et risque CV à 10 ans gt 20
• Aspirine
• 75-100 mg/j (controversé)
• Objectif ?

Confirmer le diabète et le traiter
Objectif TA lt 140-90 (lt 130-80 si diabète,
ATCD CV, insuffisance rénale, protéinurie)
Objectif HbA1c lt 6,5-7
Objectif (mmol/l (g/l) Objectif (mmol/l (g/l)
Optimal Standard
Chol tot 4 (1,55) 5 (1,9)
TG 2 (0,8) 3 (1,15)
http//www.europeanaidsclinicalsociety.org/guideli
nespdf/2_Non_Infectious_Co_Morbidities_in_HIV.pdf
31
NRTIs Highest risk with stavudine (d4T), then
zidovudine (ZDV) NNRTIs Efavirenz may
increase lipids more than nevirapine Improvement
in HDL-C seen with both drugs, especially
nevirapine
32
PIs Highest risk among antiretroviral
classes Risk is highest with ritonavir (RTV)
(dose-dependent)
33
ATAZIP Switch From LPV/RTV to ATV/RTV
LPV lopinavir (PI) ? ATV atazanavir (PI)
RTV ritonavir (PI)

• Randomized trial of patients on LPV/RTV gt 6
  months randomized to continue LPV/RTV 400/100 mg
  BID (n 127) or switch to ATV/RTV 300/100 mg QD
  (n 121)

20
TG
LDL
HDL
TC
0
-20
Change at Week 48 (mg/dL)
P lt .0001
Switch to ATV
-40
Continue LPV/RTV
P lt .0001
-60
Mallolas J, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB117LB.
34
Lipid-Lowering Therapy vs Switching PI
350

• 12-month, open-label study of 130 patients 60
  male mean age 39 years
• Stable on first HAART regimen randomized to
• PI ? EFV (n 34)
• PI ? NVP (n 29)
• Add bezafibrate (n 31)
• Add pravastatin (n 36)
• Pravastatin or bezafibrate significantly more
  effective in management of hyperlipidemia than
  switching ART to an NNRTI

300
250
200
Mean Plasma TGs (mg/dL)
150
Beza
100
50
0
0
3
6
9
12
Months
350
300
250
200
Mean Cholesterol (mg/dL)
Prava
150
100
50
0
0
3
6
9
12
Months
Calza L, et al. AIDS. 2005191051-1058.
35
Balancing ART and Lipid-Lowering
Fibrates Fluvastatin Pravastatin Ezetimibe Fish
oil
Statin-Fibrates Atorvastatin Rosuvastatin Niacin
Lovastatin Simvastatin
Low Interaction Potential
UseCautiously
Contraindicated with PIs
Dubé M, et al. Clin Infect Dis. 200337613-627.
Except with darunavir
36
To achieve target LDL-c levels, lipid-lowering
drugs chosen must decrease LDL-c
6th Advanced HIV Course 2008 Complications
Toxicity
i, ii, iii Expected range of reductions of LDL-c
i0.8-1.5 mmol/L (35-60 mg/dL), ii1.5-2.5 mmol/L
(60-100) mmol/L, iii 0.2-0.5 mmol/L (10-20 mg/dL)
iv, v The ART drug may ivinduce (less effect of
statin, ? dose gradually to achieve expected
benefiti,ii) or vinhibit (statin toxicity, ?
dose) the excretion of the statin. v Exception
If used with DRV/r, start with lower dose of
pravastatin.
37
(No Transcript)
38
Synthèse

• Moindre efficacité des statines/fibrates
• Si HIV vs HIV -
• Stratégie
• Choisir la cible, si HTG ? fibrate
• Si LDL chol et HTG lt 5 g/l ? statine
• Mono puis bithérapie
• En fonction du risque CV, du risque iatrogène, de
  lobservance
• NB adaptation HAART
• Risques
• MCV
• HTG majeures thrombose et pancréatite aigue

39
American Heart Association 2006 American College
of Cardiology
Lipid Management Pharmacotherapy
Therapy TC LDL HDL TG Patient tolerability
Statins 19-37 25-50 4-12 14-29 Good
Ezetimibe 13 18 1 9 Good
Bile acid sequestrants 7-10 10-18 3 Neutral or Poor
Nicotinic acid 10-20 10-20 14-35 30-70 Reasonable to Poor
Fibrates 19 4-21 11-13 30 Good
HDL-CHigh-density lipoprotein cholesterol,
LDL-CLow-density lipoprotein cholesterol,
TCTotal cholesterol, TGTriglycerides Daily
dose of 40mg of each drug, excluding rosuvastatin.
40
JUPITER Effects of rosuvastatin 20 mg on LDL,
HDL, TG, and hsCRP
Ridker et al NEJM 2008
LDL (mg/dL)
HDL (mg/dL)
LDL decrease 50 percent at 12 months
HDL increase 4 percent at 12 months
hsCRP (mg/L)
TG (mg/dL)
hsCRP decrease 37 percent at 12 months
TG decrease 17 percent at 12 months
0
12
24
36
48
Months
Months
41
JUPITER Primary Trial Endpoint MI, Stroke,
UA/Revascularization, CV Death
Ridker et al NEJM 2008
HR 0.56, 95 CI 0.46-0.69 P lt 0.00001
Placebo 251 / 8901
0.08
Le taux de hs-CRP permet de repérer certains
sujets à risque modéré qui pourraient bénéficier
de la prise dune statine
- 44
0.06
Cumulative Incidence
0.04
Rosuvastatin 142 / 8901
0.02
20 mg/d
0.00
0
1
2
3
4
Follow-up (years)
Number at Risk
Rosuvastatin
8,901
8,631
8,412
6,540
3,893
1,958
1,353
983
544
157
Placebo
8,901
8,621
8,353
6,508
3,872
1,963
1,333
955
534
174
42
JUPITER Secondary Endpoint All Cause Mortality
Ridker et al NEJM 2008
HR 0.80, 95CI 0.67-0.97 P 0.02
Placebo 247 / 8901
0.06
- 20
0.05
0.04
Cumulative Incidence
0.03
Rosuvastatin 198 / 8901
0.02
Woscop 22 p 0,051 Pravastatine 40 mg H à
haut risque LDL gt 1,55 g/l
0.01
0.00
0
1
2
3
4
Follow-up (years)
Number at Risk
Rosuvastatin
8,901
8,847
8,787
6,999
4,312
2,268
1,602
1,192
683
227
Placebo
8,901
8,852
8,775
6,987
4,319
2,295
1,614
1,196
684
246
43
2 Sources de Cholesterol Hyper-Synthétiseur vs
Hyper-Absorbeurs
cholesterol Alimentaire (300700 mg/j)
Statine ? ?
foie
Synthèse(800 mg/j)
Intestin
Absorption (700 mg/j)
Tissus Extrahepatiques
ezetimibe ? ?
Elimination fécale acides biliares et stérols
neutres (700 mg/j)

• Compensation
• apports alim ? ? synthèse endogène
• Statin ? ? synthèse endogène, mais ? absorption
  intestinale du chol

44
(No Transcript)
45
Fibrates et IM non mortels
Abourbih S et Eisenberg M. Am J Med 2009 19 août
publication électronique avant impression)
46
Fibrates et mortalité
Abourbih S et Eisenberg M. Am J Med 2009 19 août
publication électronique avant impression)
47
HUILES DE POISSON
500

• Propriétés anti-inflammatoires ? athérogenèse
• À fortes doses (gt 2-3 g/j et plus) effet hypoTG
• Intérêt pour HTG majeure
• DeTruchis et al (2007)
• 8 week study placebo vs fish oil TID (2 g x3/j)
• Median fasting TG at baseline 450 mg/dl
• 25 decrease TG levels fish oil (340 mg) vs 1
  placebo
• 43 decrease for TG gt 1000 mg/dl
• ACTG A5186
• Baseline fasting TG of 667 mg/dl
• Fish oil 1.5 gm BID 46 decrease
• Fenofibrate 160 mg daily 58 decrease
• Combined if did not reach goal 65.5 reduction

48
Synthèse Diabète

• Facteurs favorisants
• ATCD familiaux âge élevé
• Prise de poids Co infection virus hépatite C
• Lipodystrophie
• HART
• PI effet aiguë
• NRTI (stavudine) effet cumulatif (DAD DeWit
  2008)
• Incidence
• Plus faible 5,7 /1000 patients-année (DAD DeWit
  Diabetes Care 2008)
• Que Brown 2005 14-47 / 1000 patients-année

49
Recommandations européennes 2009 Prise en charge
du diabète chez le patient VIH
187
Si mesures de correction du mode de vie
insuffisantes

• Metformine
• 1er choix dans tous les cas
• Débuter à 500-750 mg x 1/j puis ? sur 4-6 sem
  jusquà dose maximale tolérée (2-3 g/j)
• Risque aggravation lipoatrophie

• Sulfonylurées
• Premier choix possible si pas de surpoids et
  glycémie très élevée
• Pas détudes chez patients VIH

pour certains, la pioglitazone est le 1er
choix en cas de lipoatrophie
HbA1C gt 6,5 - 7
Association de 2 agents oraux choix
préférentiel metformine pioglitazone
Met SH / Pio SH
HbA1C gt 6,5 - 7
Recours au spécialiste, passage à linsuline
Autres objectifs chez diabétique glycémie à
jeun 4-6 mmol/l, lipides et TA normaux, recherche
néphropathie, neuropathie, rétinopathie, aspirine
75-100 mg/j si risque CV élevé Consultation
recommandée avec spécialiste
http//www.europeanaidsclinicalsociety.org/guideli
nespdf/2_Non_Infectious_Co_Morbidities_in_HIV.pdf
50
Metformine
GLUCOPHAGEÒ STAGIDÒ GLUCINANÒ
1922 - 1957 (1 essai) - 1994 (FDA - USA)
EFFICACITE HbA1c - 1 à - 2 (valeur absolue)
1000 mg 2 à 3 x j

• AVANTAGES
• Contrôle glycémie à jeun
• Pas cher
• Pas dhypoglycémie
• Pas de prise de poids
• ? des triglycérides
• ? mortalité (UKPDS, IMC ? 28)

• INCONVENIENTS
• Tolérance digestive
• Acidose lactique rare sauf CI 1/40 000 années
  patients
• CI anesthésie, inject produit iodé,
  insuffisance rénale, hypoxie etc

51
TZD-glitazones

• Pioglitazone Actos (cp à 15 et 30 mg)
• Rosiglitazone Avandia (cp à 2, 4 et 8 mg)

EFFICACITE HbA1c - 0,5 à - 1,4

• INCONVENIENTS
• Le Poids (2 à 4 kg ou )
• Le coût
• Les oedèmes, insuffisance cardiaque (RR2)
• Rosi ? risque coronaire (innocentée) et ?
  LDL-chol
• Œdème maculaire
• Fractures distales (F)

• AVANTAGES
• Efficacité - 1 HbA1c
• Action originale (multi-cible)
• Synergie metformine et SH
• Protection de la cellule b
• Action durable

Médicaments de 2ème intention derrière la
metformine (HAS 2006)
52
CONCLUSIONS

• Risque cardiovasculaire
• Effet HIV et effet HAART (selon durée et classes)
  
• ? Causes multiples
• Infection, vieillissement
• et complications métaboliques/ HAART
• Identifier les sujets à risque
• gt à 3 FdR classiques CV et MCV )
• Syndrome métabolique et /ou lipodystrophie
• ? prise en charge globale (tous les FdR)
• Arrêt du tabac
• Exercice physique Diet (AGS / alcool SS)
• Hypolipémiant si nécessaire
• Modification HAART si possible
• EBM études prospectives
• prévention agressive vs conventionnel