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Approches Toxicologiques pour lÉvaluation du
Risque (ATER)
Mostafa OULD ELHKIM Université Paris XII Val de
Marne Institut Universitaire Professionnalisé Séc
urité des Aliments
DIRECTION DE LEVALUATION DES RISQUES
NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation
des risques physico-chimiques
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AIR
Récolte
Bétail
Produits laitiers
Homme
SOL
ACTIVITE HUMAINE
EAU DE SURFACE
Poisson
EAU SOUTERRAINE
Eau potable
3
LES ENJEUX DE LA SÉCURITÉ SANITAIRE DES ALIMENTS
1. Enjeu de santé publique 2. Enjeux
économiques et commerciaux   - pour les
entreprises et les filières - pour le commerce
international (OMC)

DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES
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des risques physico-chimiques
4
DISTINGUER DANGERS ET RISQUES
DANGER soit agent biologique, chimique ou
physique présent dans un aliment, soit état de
cet aliment pouvant avoir un effet adverse pour
la santé
RISQUE dépend de la probabilité d'un effet
adverse pour la santé et de sa gravité, du fait
de la présence d'un (des) danger(s) dans un
aliment
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EXEMPLES DE DANGERS
Agents biologiques bactéries pathogènes, virus,
parasites
Agents chimiques constituants "naturels" des
aliments contaminants (agriculture,
evironnement),
substances chimiques ajoutés, produits
néoformés
Agents physiques corps étrangers,
radioactivité, stérilisation,
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DISTINGUER DANGERS ET RISQUES
DANGER différent de RISQUE
DANGER Hazard s'intéresse aux propriétés
intrinsèques de la molécule, du produit, du
matériel... Ex. L'oxygène présente des
propriétés mutagène et cytotoxique et son
inhalation a l'état pur entraîne la mort de tout
être vivant.    RISQUE Risk Assessment
s'intéresse aux propriétés dans les conditions
d'utilisation. Ex. de l'oxygène En mélange en
petites proportions à de l'azote et du gaz
carbonique (Composition de l'air), ce gaz est
indispensable a toute vie et dans ces conditions
ses propriétés toxiques ne se manifestent
plus.    ?? L'examen du Rapport Bénéfice/Risque
devrait normalement conduire les experts à la
conclusion que ce gaz doit continuer à être
autorisé.
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Quelle est la clé de lévaluation du risque
toxicologique ?
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Base de lévaluation du risque toxicologique
Gestion des risques
Recherches fondamentale
Recherches appliquée
Evaluation du danger

Littérature Forum Congrès,
scientifique Symposium,


Mécanismes daction
Études épidémiologiques
Études toxicologiques
Veille scientifique
Accidents
Structure chimique et activité
Évaluation des risques
Étude de lexposition
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ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers  
- Caractérisation des dangers   -
Évaluation de l'exposition   -
Caractérisation des risques
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APPROCHE DE L'ANALYSE DES RISQUES
Trois étapes     - Évaluation des risques   -
Gestion des risques   - Communication sur les
risques
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ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers  
- Caractérisation des dangers   -
Évaluation de l'exposition   -
Caractérisation des risques
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CARACTÉRISATION DES DANGERS NATURE DES EFFETS
NÉFASTES
- Effets toxiques altérant une ou des fonctions
vitales
- Effets mutagènes et cancérogènes
- Effets sur la reproduction
- Effets métaboliques (perturbations
endocriniennes, allergie, etc.)
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ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers  
- Caractérisation des dangers   -
Évaluation de l'exposition   -
Caractérisation des risques
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ÉVALUATION DE L'EXPOSITION
? Évaluation qualitative et/ou quantitative de
l'ingestion probable d'agents biologiques,
chimiques ou physiques par le biais des aliments,
ainsi que par suite de l'exposition à d'autres
sources Codex Alimentarius
?Les difficultés   - connaître les
consommations d'aliments   - connaître les
teneurs en substances dangereuses
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ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers  
- Caractérisation des dangers   -
Évaluation de l'exposition   -
Caractérisation des risques
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CARACTÉRISATION DES RISQUES
- Quand il existe un seuil, on peut établir une
dose journalière acceptable / admissible /
tolérable (DJA / DJT)
- Quand il n'existe pas de seuil, le
risque est le produit de l'exposition par
l'activité notion du risque acceptable
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Interaction entre lévaluation du danger,
lexposition et le risque
Caractérisation du danger
Évaluation de lexposition
Caractérisation du risque
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Objectifs de lévaluation du danger
INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE   INDUSTRIE
PHYTOSANITAIRE   INDUSTRIE CHIMIQUE   INDUSTRIE
AGRO-ALIMENTAIRE   INDUSTRIE COSMETIQUE
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Objectifs des essais toxicologiques
Médicaments Évaluation du Rapport Bénéfice /
Risque pour l'homme.   Objectif des études
toxicologiques caractérisation du danger afin
de pouvoir réaliser une évaluation du risque pour
l'homme dans les conditions d'utilisation
clinique du médicament.    Phytosanitaires Pas de
bénéfice direct pour la santé de
l'homme. Évaluation des risques directs et/ou
indirects pour l'homme, l'environnement et les
animaux.   Objectif des études toxicologiques
caractérisation du danger afin de pouvoir faire
une évaluation de risque.   
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Objectifs des essais (suite)
Cosmétiques Évaluation de la tolérance et/ou du
risque d'intolérances éventuelles. Pas de
bénéfice pour la santé de l'homme  Objectif des
études toxicologiques - Matières premières
Évaluation du Danger - Spécialités Tolérance
(Évaluation du risque) Produits
Chimiques Évaluation et classification en
fonction du danger  Objectif des études
Évaluation d'un danger
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Objectifs des essais (suite)

• Industrie Agro-alimentaire
• Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme
• Pas deffet secondaire aux doses préconisées
• Toute substance génotoxique-cancérogène est
  systématiquement refusée,
• Aucun risque connu n'est accepté, sauf si le
  bénéfice est plus important que le risque
  (Nitrite dans la charcuterie/botulisme).
• Objectif des études toxicologiques
  caractérisation du danger afin de pouvoir
  réaliser une évaluation du risque pour l'homme
  dans les conditions demploi de ladditif
  alimentaire, auxiliaire technologique, matériaux
  aux contact alimentaire)

22
(No Transcript)
23
Dossier dinnocuité (Sécurité)
TROIS Différences
1. Objectifs des essais   2. Contenu du
dossier   3. Qualité /  Puissance des études
contenues dans le dossier
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Définitions
Toxique - Poison - Intoxication - Empoisonnement
On dit quune substance est toxique lorsque,
après pénétration dans lorganisme, par quelque
voie que ce soit, à une dose relativement élevée
en une ou plusieurs fois très rapprochées ou par
petites doses longtemps répétées, elle provoque,
immédiatement ou à terme, de façon passagère ou
durable, des troubles dune ou plusieurs
fonctions de lorganisme pouvant aller jusquà
leur suppression complète et amener la mort
Fabre et Truhaut Cette définition permet déjà
de distinguer des phénomènes de toxicité aiguë et
des effets de toxicité à long terme, dite
chronique Poison est synonyme de toxique, de
même quintoxication est synonyme
dempoisonnement. Lusage semble cependant
attribuer un sens plus général aux termes toxique
et intoxication et réserver les termes poison et
empoisonnement à lattentat criminel (voire
suicidaire) en médecine légale.
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QUELS SONT LES OBJECTIFS DES ETUDES
TOXICOLOGIQUES ?
(i) Déterminer les propriétés toxiques d'une
molécule (propriétés intrinsèques, inhérentes,
spécifiques à cette molécule/produit/agent)
ces propriétés caractérisent le
DANGER inhérent à la molécule/produit/agent.
(ii) Déterminer les effets potentiels entraînés
par cette molécule/produit/agent en cas de
contact avec un organisme vivant. Ces
effets ne peuvent se produire qu'en cas de
contact/exposition et ce contact/exposition ne se
fait que dans des conditions données qui sont
extrêmement variables. Ce sont ces
conditions d'exposition qui font les différences
observées dans l'expression des effets d'une même
molécule sur un même organisme La combinaison
du DANGER et de l'EXPOSITION constitue le
RISQUE
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QUELS SONT LES OBJECTIFS DES ETUDES
TOXICOLOGIQUES ?
LA TOXICOLOGIE S'INTERESSE AUX EFFETS NEFASTES,
NOCIFS, INDESIRABLES. MAIS LE TOXICOLOGUE DOIT
POSSEDER UNE CONNAISSANCE APPROFONDIE DE L'ETAT
NORMAL ET DES EFFETS NORMAUX AFIN DE POUVOIR
IDENTIFIER CORRECTEMENT CE QUI EST ANORMAL
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Études de Toxicologie Réglementaires
Toxicologie Générale, recherche les impacts sur
l'ensemble des organes ou systèmes  
Toxicologie de la reproduction, étudie les
effets sur la fertilité, le développement
embryonnaire et le développement périnatal
Mutagenèse, recherche les impacts sur le génome
mutations géniques et aberrations
chromosomiques Cancérogenèse, pouvoir ou non
d'une substance d'induire des tumeurs
(cancérogènes génotoxiques) ou d'augmenter
lincidence de tumeurs spontanées (promoteurs).
Microbiologie, hypersensibilité, phototoxicité,
tests spécifiques effectués selon les besoins
Tolérance chez lhomme, étudie les effets
secondaires et les signes d'intolérance générale
aux doses préconisées et la marge de sécurité
28
INTRODUCTION
Toxicologie Discipline scientifique qui
soccupe des toxiques ou poisons, de leurs
propriétés, de leur devenir dans lorganisme, de
leur mode daction, de leur recherche dans
différents milieux et des moyens (préventifs et
curatifs) permettant de réduire et/ou de
combattre leur nocivité. Xénobiotique
substance étrangère à lorganisme qui peut causer
des troubles plus ou moins importants. Ce sont
des additifs alimentaires, des contaminants et
des résidus de pesticides et des produits
vétérinaires  
29
TOXICOLOGIE
LA TOXICOLOGIE EST L'ETUDE QUALITATIVE ET PLUS
PARTICULIEREMENT QUANTITATIVE DES EFFETS NOCIFS A
LA SANTE DES AGENTS CHIMIQUES ET PHYSIQUES TELS
QU'ILS SE MANIFESTENT PAR LES ALTERATIONS
FONCTIONNELLES ET STRUCTURELLES DANS LES
ORGANISMES VIVANTS   W.J. HAYES k Introduction
to the Handbook of Pesticide Toxicology, General
Principles (Academic Press, 1991)
30
Relation dose-effet
LA RELATION DOSE-EFFET EST D'UNE TELLE IMPORTANCE
QU'ELLE DOIT FAIRE PARTIE INTEGRANTE DE LA
DEFINITION DE LA TOXICOLOGIE   EN FAIT C'EST CE
PRINCIPE MEME QUE LE TERME DE "QANTITATIVE
FIGURANT DANS LA DEFINITION SIGNIFIE.   Dosis
sola facit venenum "SEULE LA DOSE FAIT LE POISON"
DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES
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31
Les objectifs des études de Toxicologie
Elles doivent apporter des réponses aux questions
suivantes

• quels organes, tissus ou cellules sont la cible
  d'un impact toxique et
• quelles fonctions physiologiques sont affectées
  par les effets toxiques
• du produit ?
•  
• quelle est la plus forte dose administrée sans
  effet toxique et par
• conséquent la marge de sécurité ?
• quel est le risque de causer des dommages
  génétiques, des
• malformations congénitales ou des tumeurs ?

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Relation entre Xénobiotique (X), cible (T) et la
mesure du point dimpact (E)
X
T
E
T
E
Interaction simple,
cible
unique
Interaction simple,
cible
unique
1
1
1
1
X
1.1
1.1
X
T
E
T
E
Interactions multiples,
cible
unique
Interactions multiples,
cible
unique
1.2
1
1
1.2
1
1
X
1.n
1.n
T
T
1.1
1.1
X
T
E
T
E
Interaction simple,
cibles
multiples
Interaction simple,
cibles
multiples
1
1.2
1
1
1.2
1
T
T
1.n
1.n
X
1.1
1.1
X
T
T
1.2
1.1
1.2
1.1
X
T
E
T
E
Interactions multiples,
cibles
multiples
Interactions multiples,
cibles
multiples
1.n
1.2
1
1.n
1.2
1
T
T
1.n
1.n
33
Définitions

• Trois formes essentielles de toxicité
• Toxicité aiguë
• Toxicité à court terme (subaiguë ou
  subchronique)
• Toxicité à long terme (ou chronique)

34
Essais de toxicité aiguë
Pour une substance administrée par voie orale on
considère que DL50 lt 5 mg/kg pc. produit est
extrêmement toxique DL50 est comprise entre 5 et
50 mg/kg pc. très toxique DL50 est comprise
entre 50 et 500 mg/kg pc. toxique DL50 est
comprise entre 0,5 et 5 g/kg pc. peu
toxique DL50 gt 5 g/kg pc. pas ou peu toxique
35
Toxicité aiguë
36
Dossier dinnocuité
? Études de toxicologie générale (court et moyen
terme)
?Études sur la reproduction
? Études chroniques et de cancérogenèse
? Toxicologie génétique
? Études de toxicité spécifique (propriétés
allergisantes, tolérance et effets possibles sur
les fonctions immunitaires, microbiologie,)
? Effets sur l'homme
37
PRINCIPES GÉNÉRAUX DES ÉTUDES DE TOXICOLOGIE
GÉNÉRALE
38
(No Transcript)
39
Si la toxicité est une propriété inhérente à la
substance, dautres facteurs peuvent intervenir
pour en moduler la nature et létendue
40
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant la substance elle-même A.
Voie dadministration B. Concentration / Dose C.
Volatilité D. Rapidité dadministration /
biodisponibilité E. Solubilités et ionisation
dans les fluides F. Nature du véhicule associé G.
Biotransformations subies par la substance
41
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant les substances elles-mêmes A.
Interactions, B. Synergie, Additive, C.
Antagonisme, D. Induction enzymatique, E.
Inhibition enzymatique, F. Toxiques cumulatifs,
42
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant lorganisme où la substance
est introduite A. Espèce, B. Différence
Ethnique, C. Variations individuelles, D. État de
digestion ou de jeûne, E. Fatigue, Maladies, F.
Gestation, G. Ages, H. Sexe, K. Facteurs
physiologiques,
43
Modulation des effets toxiques
Facteurs environnementaux A. Changement de
température, laltitude peuvent modifier les
réponses de lorganisme à laction des
xénobiotiques. B. Le cycle lumineux (jour/nuit)
Rythme circadien Autres facteurs Intolérance,
tolérance, dépendance à légard des drogues
44
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant lorganisme où la substance
est introduite
- Cinétique
Pharmacocinétique Étude de devenir et du
comportement dun médicament dans
lorganisme Toxicocinétique Étude du devenir
dun toxique (substance chimique) dans
lorganisme
45
Voies dadministration parentérale
46
Influence de la forme chimique sur la résorption
parentérale de la pénicilline G
Concentrations efficaces
Sel sodique
Seuil toxique
Sel de procaïne
Seuil thérapeutique
Sel de benzathine
Temps (en heures)
47
Aire sous la courbe (AUC)
Concentration plasmatique
Absorption Distribution Élimination
Distribution Élimination
Élimination
Temps
Évolution des concentrations plasmatiques en
fonction du temps (autre voie que
IV) Détermination graphique ou mathématique
(intégration relation Conc f(t))
48
Pharmacologie
Pharmacologie Science du médicament Pharmacodyna
mie Action des substances chimiques sur
lorganisme Pharmacocinétique Action de
lorganisme sur les substances chimiques Comprend
(ADME ou L(libération)ADME) - Absorption -
Distribution - Métabolisme - Excrétion
49
Définitions

• Toxicocinétique Mouvement
• Toxicocinétique Étude du devenir dans
  lorganisme
• Comment un xénobiotique est introduit dans
  lorganisme et son
• comportement dans ce dernier ?
• Fréquence dadministration,
• Distribution dans lorganisme,
• Concentration dans lorgane/tissu/cellule cible
• Stockage dans les tissus, relargage,
• Biotransformations nature des métabolites
  actifs/inactifs
• Sites et taux dexcrétion

50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
52
Définitions

• Toxicocinétique Étude descriptive et
  quantitative du devenir du toxique dans
  lorganisme
• Toxicocodynamie Action du xénobiotique sur
  lorganisme

53
Étapes de la Toxicocinétique
Désintégration/Libération
Dissolution
Distribution
Absorption
Métabolisme
Élimination
ADME
54
Définitions
Le modèle pharmacocinétique à base physiologique
(PK/PD) (PBPK Physiologically based
pharmacokinetic model) Modèle mathématique qui
permet de représenter les différentes phases du
métabolisme des médicaments (pharmacocinétique)
ou des xénobiotiques (toxicocinétique) et de
quantifier les résultats
55
Le modèle pharmacocinétique à base physiologique
(PK/PD)
Composé d'une série de compartiments -
organes ou un groupe de tissus, - débits
sanguins Disposer d'information sur plusieurs
facteurs physiologiques - volume tissulaire,
- débits sanguins tissulaires, - débit
cardiaque, - taux de ventilation alvéolaires
- et parfois de données concernant la
perméabilité membranaire. II fait également
appel à des données biochimiques telles que des
coefficients de partage air/sang ainsi qu'à
divers paramètres métaboliques.
56
Absorption

• Processus par lequel le Xénobiotique passe de
  son lieu dapplication dans la circulation
  générale

Voie intestinale
57
Autres voies dabsorption
Voie pulmonaire
Voie percutanée
58
Mécanismes impliqués dans le passage
transmembranaire
59
Mécanismes impliqués dans le passage
transmembranaire

• Transports passifs
• Diffusion passive
• filtration
• Transports actifs
• Diffusion facilitée
• Transfert actif
• pinocytose

C1
selon le gradient de concentration
selon le gradient
Contre le gradient de concentration
C2
60
Effets de premier passage
Voie Orale Le Xénobiotique subit une
métabolisation et/ou une élimination lors de son
passage au niveau du foie, de lintestin et du
poumon (voie pulmonaire).
61
Facteurs modifiant labsorption

• Alimentation,
• pH, motilité intestinale, vidange gastrique,
  nature du repas
• Age,
• Interactions avec dautres substances chimiques
  exogènes et/ou endogènes,
• Pathologies digestives

62
Distribution
Correspond au processus de répartition du
xénobiotique dans lensemble des tissus
63
Distribution tissulaire
Correspond au processus de répartition du
xénobiotique dans lensemble des tissus
Cible
Stockage
Dépend de - des propriétés physico-chimiques
du xénobiotique, - la liaison avec
la/les protéine/s dans le sang et les tissus, -
du débit sanguin et de la composition du tissu,
- de létat physiologique et
pathologique de lorganisme
64
Facteurs de variation de la distribution

• Age
• modifications des volumes liquidiens
• diminution de la masse sanguine
• Maladies
• Interactions avec dautres substances
• Déplacements/compétitivité sur les différents
  sites de liaison

65
Métabolisme
Les biotransformations des xénobiotiques se font
généralement en deux phases - phase I de
fonctionnalisation, dactivation - phase II de
conjugaison, délimination Ces deux phases ont
pour but d'aboutir à l'élimination du
xénobiotique. Les enzymes impliquées dans le
métabolisme des xénobiotiques sont polymorphes et
peuvent être associés avec des activités
enzymatiques variables
66
Métabolisme
Biotransformation, essentiellement au niveau du
foie
Xénobiotique
Formation des métabolites plus facilement
excrétables mais, aussi des métabolites
ultimes toxique que le produit parental
67
Phase I oxydation, réduction, hydrolyse

• Hydroxylations
• R-CH2-CH3 ?R-CH-CH3
• N et S oxydations
• Désaminations oxydatives
• Désulfurations oxydatives
• Desalkylations oxydatives
• Oxydation des alcools et des aldéhydes
• Nitroréduction
• Azoréduction
• hydrolyses

Époxydation des composés aromatiques
O
O
OH
OH
O
H2O
OH
O
OH
Oxyde darène
Trans-diol
68
Phase II réactions de conjugaison
? adjonction de groupements polaires

• Glucuronoconjugaison
• Sulfoconjugaison
• Acétylation
• Glycocolloconjugaison
• Mercaptoconjugaison
• N-méthylation
• transsulfuration
• sulfonation (SO3H-)
• ? Facilite lélimination (formes hydrosolubles)

69
Variations du métabolisme

• Facteurs génétiques et Susceptibilité
  individuelle
• ex acétyleurs lents/rapides
• Age
• nouveau-né enzymes immatures
• Interactions médicamenteuses
• molécules inductrices des enzymes, phénomène lent
• molécules inhibitrices, par compétition,
  phénomène rapide
• Rythme circadien
• notion de chronopharmacologie

70
Élimination

• Élimination directe sous forme inchangée par les
  fonctions dexcrétion
• intestin fécès (fraction non absorbée et cycle
  entéro-hépatique)
• foie bile
• rein urine
• Poumons (air expiré), salive, sueur, lait
• Élimination de métabolites

71
Notions de Toxicodynamie

• Mode daction de la substance sur lorganisme
• Recherché pharmacodynamie
• Non recherché effets indésirables/ effets
  toxiques
• Concentration au site actif
• Relation dose-effet
• Compensation/Dommages /Réparation

72
Approches dévaluation des risques
Les procédures dévaluation du risque adoptent de
manière classique deux approches -
lévaluation du risque quantitative fondée sur
létude de la relation dose-réponse afin de
quantifier le risque associé avec un niveau
particulier dexposition, - "assurer la
sécurité" fondée sur létude de la relation
dose-réponse afin de définir le seuil au-dessous
duquel un effet toxique ne serait pas détecté, et
puis estimer le seuil d'exposition pour les
sujets humains sensibles.
DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES
NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation
des risques physico-chimiques
73
Deux approches distinctes pour extrapoler le
risque pour lhomme

• Effet pour lequel on considère quil existe une
  dose-seuil et,
• ? Effet pour lequel il nexiste pas de dose-seuil
  (induit par interaction de la substance ou ses
  métabolites avec le matériel génétique)

74
Approches alternatives adoptées pour
létablissement des limites dexposition
acceptables pour lhomme
Évaluation du risque quantitative
"assurer la sécurité"
Identification de létude pivot et de leffet
critique
Caractérisation de la dose-réponse
DSE
Division par le facteur de sécurité
Extrapolation du risque à partir de la faible dose
Estimation du risque pour différentes exposition
DJA, DJT, DHTP
Établissement du risque acceptable (VSD)
Limites acceptables ou concentrations admissibles
Limites réglementaires dexposition
PTWI (DHTP) Provisional tolerable weekly
intake (Dose hebdomadaire tolérable provisoire)
VSD Virtually Safe Dose
DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES
NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation
des risques physico-chimiques
75
Substances génotoxiques directes ou indirectes

• Substances génotoxiques directes
• interaction avec lADN
• pas de dose-seuil
• Substances aneugènes
• interaction avec un récepteur protéique
• notion de dose-seuil

Dellarco et al. 1985, Elhajouji et al. 1997,
Aardema et al. 1998, Kirsch-Volders et al. 2000,
Parry et al. 2000 Kolachana et al., 1994
76
Notion du risque acceptable
DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES
NUTRITIONNELS ET SANITAIRES Unité dévaluation
des risques physico-chimiques
77
Différentes bases de données pouvant conduire à
lévaluation du risque quantitative
Modèle basique
Réponse à la toxicité
Dose externe
Physiologique basé sur les paramètres cinétiques
Réponse à la toxicité
Dose externe
Dose interne
Modèle physiologique basé sur des modèles
cinétiques
Dose dans lorgane cible
Réponse à la toxicité
Dose externe
Dose interne
Modèles physiologiques basés sur des modèles
cinétiques plus métabolisme au niveau de lorgane
cible
Dose dans lorgane cible
Réponse à la toxicité
Métabolisme organe cible
Dose externe
Dose interne
Dose dans lorgane cible
Réponse de lorgane cible
Réponse à la toxicité
Métabolisme organe cible
Dose externe
Dose interne
DIRECTION DE LÉVALUATION DES RISQUES
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78
Existence dune dose-seuil
Notion de dose-seuil on peut fixer une dose
journalière acceptable / admissible / tolérable
(DJA / DJT)
79
La dose sans effet comparée à la dose-seuil
80
La dose sans effet comparée à la dose-seuil
Lidéal serait, pour létablissement de la Dose
journalière admissible, de commencer par
identifier la dose-seuil dans le modèle
expérimental le plus relevant. Cependant, en
pratique, il est généralement admis quil nest
pas faisable didentifier la dose-seuil, pour
les raisons suivantes
- nombre danimaux limité pour détecter une
éventuelle augmentation deffet chez une petite
proportion,
- un nombre plus important de doses testées est
nécessaire pour sassurer que la dose-seuil
retenue est plus proche,
- la valeur expérimentale affectée pour
déterminer la dose-seuil doit être la plus
 performante  technique disponible pour
mesurer leffet adverse le plus pertinent.
81
Concept de la dose journalière admissible (DJA)
Historique - 1956-1962 JECFA (FAO/WHO) -
1991 Professeur R. Truhaut
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des risques physico-chimiques
82
Rappel de quelques notions dévaluation

• Dossier dinnocuité
• Dose Journalière Admissible (DJA)

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Dossier dinnocuité
? Études de toxicologie générale (court et moyen
terme)
DSE NOAEL
?Études sur la reproduction
? Études chroniques et de cancérogenèse
? Toxicologie génétique
? Études de toxicité spécifique (propriétés
allergisantes, tolérance et effets possibles sur
les fonctions immunitaires, microbiologie,)
? Effets sur l'homme
84
Dose Journalière Admissible (DJA)

• DJA DSE
• FS
• Facteur de sécurité 10 x 10

10 x pour la variation entre espèce 10 x pour
la variabilité interindividuelle
85
Subdivision du facteur 100-fois
10
Différences inter-espèces
10
Différences inter-individuelle
86
Subdivision du facteur 100-fois (suite)
Toxicocinétique
Toxicodynamie
Dose
Effet
Définit le protocole de létude de toxicité
Définit lorgane cible sensible à la circulation
de la substance ou son métabolite actif
Produit dans lorgane cible
Relate lexposition systémique à la substance ou
à son métabolite actif
Biodisponibilité, Clearance, 1/2
vie, Accumulation etc.
Sensibilité in vitro, Concentration/effet, Modélis
ation, etc.
Combinaison de la modélisation PB -PK-PD
87
Subdivision du facteur 100-fois (suite)
Toxicocinétique
3,16
Différences inter-espèces
(10)
Toxicodynamie (sensibilité)
3,16
Toxicocinétique
3,16
Différences inter-individuelle
Toxicodynamie
3,16
(10)
88
Subdivision du 100-fois facteur
(suite) Proposition de RENWICK, 1993
Toxicocinétique
Toxicodynamie
2,5
4,0
Différences inter-espèces
2,5
4,0
Différences inter-individuelle
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89
Subdivision du 100-fois facteur (suite) WHO, 1994
Toxicocinétique
Toxicodynamie
2,5
4,0
Différences inter-espèces
3,2
3,2
Différences inter-individuelle
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90
Rôle des études du métabolisme et de la
toxicocinétique
Identification de la pertinence de lespèce
animale utilisée dans les études de toxicité

• Comparaison des voies métaboliques entre les
  animaux de laboratoire et lhomme
• Investigation de la toxicité chez les animaux
  dont la majorité des métabolites sont présents
  chez lhomme

Extrapolation des études chez les animaux de
laboratoire à lhomme

• Comparaison des profils métaboliques après
  administration de faible et forte doses
• Comparaison des profils métaboliques après
  administration à court et long terme
• Étude du métabolisme chez des sujets normalement
  constitués
• Études des mécanismes daction

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Arbre de décision pour le choix du facteur de
sécurité
Choix de létude pivot et leffet critique
Adéquation de létude pivot
DSE Homme 1,0
Inter-espèces toxicodynamie 2,5
Inter-espèces toxicocinétique 4,0
Variabilité chez lhomme de la sensibilité 2,5
Variabilité chez lhomme de la disposition 4,0
Autres considérations Nature de la toxicité,
Qualité de la base des données
Synthèse des données
FACTEUR DE SCURITE
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Choix de létude pivot

• Létude devrait être de qualité appropriée pour
  lévaluation du risque et pour létablissement de
  la DJA ou DJT. (si étude inappropriée il est
  judicieux de préciser DJA/DJT provisoire).
• Leffet devrait être considéré adverse et
  toxicologiquement significatif
• Létude devrait simultanément être en mesure de
  démontrer les effets toxiques et aussi permettre
  de retenir la DSE
• Dans le cas où le facteur de sécurité de 100
  est appliqué, car il manque des données sur
  létude des mécanismes ou des données de
  toxicocinétique, létude pivot est généralement
  celle qui permet de retenir la DSE la plus basse
• Il est nécessaire de sassurer que leffet
  critique retenu est observé chez différentes
  espèces pour lesquelles létude de mécanismes et
  la toxicocinétique sont disponibles
• Un facteur de sécurité supplémentaire est
  nécessaire en cas dabsence de la DSE, de
  présence de toxicité sévère, irréversible,
  accumulation sur une période courte,

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DJA non spécifiée cas des additifs alimentaires
Lévaluation toxicologique peut indiquer quil
nest pas nécessaire de spécifier une DJA
numérique dans les cas suivants 1. Proposition
dun facteur de sécurité assez bas produit
complètement métabolisé avant son absorption en
tant que substance biochimique naturelle sans
potentiel toxique avéré, facteurs toxicocinétique
non pertinents (pas de différence inter-espèce ni
inter-individuelle), 2. DSE assez élevée
aboutissant à une DJA qui dépasse et de loin le
maximum qui risque dêtre ingéré par lhomme pour
une bonne utilisation du produit,
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Notion de risque acceptable

• Démarche différente de celle fondée sur la
  notion de la dose  sans effet toxique 
• Définition de la dose virtuellement sans effet
  après analyse risque / bénéfice
• Définition du risque socialement acceptable
• exemple 10-6 leffet indésirable se manifeste
  chez 1 individu sur 1 million

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Notion de risque acceptable (suite)

• Extrapolation statistique risque pour la santé
  publique
• 1977 risque acceptable à 10-6
• si leffet indésirable se manifeste chez 1
  individu sur 1 M
• 1997 risque acceptable à 10-4, 10-3
• Définition de la dose virtuellement sans effet
  pour étudier la balance entre le risque et le
  bénéfice.

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Notion du risque acceptable
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Évaluation du risque lié aux HAPs dans
lalimentation pour la population française

• Identification des dangers
• choix des effets à considérer et des HAP à
  évaluer
• Évaluation de la relation dose effet
• choix dune valeur toxicologique de référence
  (VTR)
• Évaluation de lexposition
• contamination x consommation
• Calcul du risque
• comparaison entre la valeur dexposition et une
  VTR
• ? Nombre de cas de cancer supplémentaires parmi
  la population exposée durant la vie entière

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Évaluation de la relation dose effet

• Grande variabilité des valeurs en fonction des
  études toxicologiques chez lanimal

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Calcul du risque

• Le résultat du calcul du risque cancérogène se
  présente sous la forme
• Excès de risque individuel (ERI) nombre de cas
  de cancer supplémentaires par rapport au risque
  de base, dans une population exposée aux HAPs
  cancérogènes durant la vie entière
• ERI Exposition x VTR
• Le niveau dacceptabilité du nombre de cas
  supplémentaires de cancer est une décision des
  pouvoirs publics (gestion du risque)
• 1 nouveau cas sur 104, 105, 106 individus

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100
Calcul du risque
Extrapolation aux faibles doses par le RIVM
durée de lexposition chez lhomme en jour
risque acceptable (10-4)
durée de létude expérimentale en jours
dose pour lhomme correspondant à un risque
acceptable de cancer
dose associée à la plus faible incidence
tumorale observée dans lexpérimentation
durée de vie des animaux en jours (1000 pour le
rat 750 pour la souris)
incidence tumorale la plus faible observée dans
létude pertinente
101
les incertitudes du calcul du risque

• Limites des connaissances toxicologiques
• Extrapolation de données provenant détudes
  toxicologiques chez lanimal à lHomme
• Extrapolation des fortes doses au domaine des
  faibles doses
• Toxicité des HAPs méthylés et hétérocycliques
• Synergie/antagonisme des mélanges de HAPs
• Manque de données de contamination de certaines
  catégories daliments (produits cuits)
• évaluation partielle de lexposition
• Représentativité dépend de léchantillonnage

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102
Cas du SUDAN I
Méthode 1 Méthode très conservatrice  afin
d'extrapoler ces données expérimentales obtenues
à doses élevées vers de faibles doses
d'exposition, la méthode de Rulis (Rulis, 1986)
peut être utilisée. Cet auteur relie par une
droite l'origine à la TD50. La pente de cette
droite (2TD50)-1 est utilisée pour estimer la
pente de la courbe d'extrapolation dose réponse à
très faible dose.   Dans le cas du Soudan I, en
prenant la TD50 de létude deux ans rats (22,5
mg/kg p.c.) on obtient une pente de 0,0222 pour
la droite déquation    Incidence des tumeurs
pente x dose (mg/kg)   La dose correspondant à 1
risque 10-6 0,000045 mg/kg p.c. soit 2.7 µg/j
pour un homme de 60 kg ? on doit considérer que
si lutilisation du composé comme additif
alimentaire conduit à une consommation
journalière ? 3 µg/j le risque est inacceptable.
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103
Cas du SUDAN I (suite)
Méthode 2 Autre méthode conservatrice  méthode
très proche de la précédente qui est basée aussi
sur une extrapolation linéaire à partir de la
plus faible dose induisant des tumeurs (Dutch
method determination of the VSD, virtually safe
dose). Au risque R, VSD (R x
TDsign/Isign) Avec TDsign  la dose la plus
faible associée à une augmentation significative
de la fréquence des tumeurs et Isign est la
différence dincidence des tumeurs entre TDsign
et Témoins.   En utilisant létude 2 ans rat, qui
est cependant limitée puisque il ny a que 2
doses et que la dose seuil na pas été
déterminée, on trouve une VSD de 0.000125 mg/kg
pc. soit 7.5 µg/j pour un homme de 60 kg au
risque 10-6.
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104
Cas du SUDAN I (suite)
Méthode 3 Méthode plus réaliste  la relation
effet-dose est modélisée sur la base dun modèle
sigmoïde avec forçage à 0 dont léquation est la
suivante    Incidence des tumeurs Emax x Dn /
TD50n Dn   Emax effet maximal attendu, D
dose (mg/kg), TD50 dose qui provoque 50 de
tumeurs, n indice de sigmoïdicité. Avec les
données de létude 103 semaines, F344 rats du
NTP  Emax 52,21 TD50 21,72 n 2,83 Les
doses correspondant à différents niveaux de
risque sont données dans le tableau suivant
pour un homme de 60 kg   Cette méthode, qui est
moins conservatrice que les précédentes et sans
doute plus proche de la réalité, donne des
valeurs seuil beaucoup plus importantes. Ainsi la
dose journalière correspondant au risque 10-8
est denviron 0,5 mg/jour pour un homme de 60 kg.
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105
Signification dune DJA/DJT
DJA/DJT ne peut être considérée comme une ligne
rouge - au dessous de laquelle il nexiste
pas de risque !! cas de lhypersensibilité,
intolérance, - au dessus de laquelle le risque
est imminent !! Cas de dépassement de la
consommation des additifs
106
Conclusion

• Dans de nombreux cas, la pauvreté des données
  scientifiques nempêche pas de proposer une
  réglementation pour une substance donnée sans
  utilisation dune DJA/DJT temporaire, simplement
  en appliquant un facteur de sécurité plus adapté
  !
• Check-list des études de toxicologie de routine
  doit produire une évaluation du risque classique,
  et tout changement de facteur habituel de
  sécurité de 100, nécessite des données
  scientifiques sur létude des mécanismes ou toute
  autre élément dinformation pertinent pour
  justifier la modification proposée.
• Linformation critique pour une évaluation
  quantitative doit être identifiée. Lutilisation
  par défaut dun facteur de sécurité pour un point
  critique doit stimuler la recherche explicative
  pour aider à la décision réglementaire.
• Les données scientifiques valides et pertinents
  peuvent contribuer de manière significative et
  quantitative au choix du facteur de sécurité et
  conduire à létablissement de la DJA/DJT.
• La veille scientifique permet à tout moment de
  revoir lévaluation du risque en cas de besoin.
• Le fondement de la décision réglementaire devrait
  être clairement expliqué pour assister le
  gestionnaire du risque et les utilisateurs.