Title: Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
1Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
- Aufgaben und Ablauf der Hämostase
2Aufgaben der Hämostase
- Antikoagulation
- Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des
Blutes - Blutstillung
- Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen
- Wiederherstellung der Gefäßstruktur
- Heilung bzw. Narbenbildung
3Hauptkomponenten
- Gefäßsystem
- Anatomischer Aufbau
- Funktioneller Zustand
- Gefäßwandfaktoren
- Gerinnungssystem
- Thrombozyten
- Plasmatische Gerinnungsfaktoren
- Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
- Fibrinolysesystem
- Plasmatische Fibrinolysefaktoren
- Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren
4Ablauf der Hämostase
- Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten
- Verlangsamung der Blutströmung durch
Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus) - Bildung eines Abscheidungsthrombus,
Normalisierung der Blutströmung - Abriss eines kleinen Embolus (white body)
- Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der
Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale
Strömungsverhältnisse
Abb. aus Barthels, Poliwoda Gerinnungsanalysen,
Thieme-Verlag
5Aufgaben der Gefäße
- Antikoagulatorisch
- Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipide
n zur Hemmung der Thrombozytenaggregation - Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von
ADP und ATP - Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
Protein C - Synthese von heparinähnlichen Substanzen
- Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor
(TFPI) - Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)
6Aufgaben der Gefäße
- Prokoagulatorisch
- Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, ) - Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue
factor, TF) - Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
- Synthese der Faktoren V und VIII
- Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) - Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor
(PAI-1)
7Thrombozyten
Abb. aus Wissenswertes zur Gerinnung, Roche
Diagnostics
8Thrombozyten - Granula
- a-Granula
- Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor,
Fibronektin, Thrombospondin) - Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
Fibrinogen) - Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor,
Protein S) - Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
(PDGF), Transforming growth factor (TGF-ß)) - d-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
- Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
- ?-Granula (Lysosomen)
- Hydrolytisch wirksame Enzyme
9Thrombozyten - Membran
- Membran
- Phospholipide
- Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure
- Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der
plasmatischen Gerinnung - Kanälchen zum Substanzaustausch
- Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa,
verantwortlich für die Thrombozytenaggregation)
10Thrombozytenaktivierung
- Adhäsion
- Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch
den v.Willebrand-Faktor - Gestaltwandel
- Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahm
e, Formänderung zur Kugel) - Ausbreitung
- Pseudopodienbildung
11Thrombozytenaktivierung
- Aggregation
- Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe
des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
v.Willebrand-Faktors - Reversibel Vorliegen der Thrombozyten als Zellen
mit erhaltener Zellmembran - Irreversibel Vorliegen der Thrombozyten als
amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran
12Thrombozytenaktivierung
- Freisetzung
- Substanztransport durch die Membrankanälchen
- Auflösung der Membran
- Synthese von Thromboxan A2 aus Membranphospholipid
en - Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF
3 und Faktoren - Retraktion
- Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz
13Plasmatische Gerinnung
- Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen
durch das Zentrale Enzym der Gerinnung Thrombin - Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und
Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung. - Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme
(Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen
(Serinproteasen)
14Gerinnungsfaktoren
I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A
II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B
(III) Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor
(IV) Ca-Ionen XI Rosenthal-Faktor
V Proakzelerin XII Hageman-Faktor
(VI) - - - XIII Fibrinstabilisierender Faktor
VII Prokonvertin - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor
- High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor
15Gerinnungsfaktoren
- Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber
- Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die
Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der
Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt
eine Karboxylierung an 9 bis 12
Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung
über Ca an negativ geladene Phospholipide erst
möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
aktivierbare Profaktoren PIVKA (Protein Induced
by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine) - Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz a
16Das Extrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF
17Das Intrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
18Gerinnungskaskade
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
19Gerinnungskaskade
20Inhibitoren der Gerinnung
- Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI
- TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des
Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex
hemmt den VIIa-PL-Ca-Komplex
21Inhibitoren der Gerinnung
- Antithrombin III
- AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren
IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß
IXa, XIa, XIIa und Kallikrein. - Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache.
22Inhibitoren der Gerinnung
- Protein C/S-System
- Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den
Endothelzellen gebunden. - Der Komplex aktiviert Protein C, das die
Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt. - Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die
Reaktion.
Thrombomodulin
Protein S
23Inhibitoren der Gerinnung
24Inhibitoren der Gerinnung
- Weitere Inhibitoren
- C1-Inhibitor XIa, XIIa, Kallikrein
- a1-Antitrypsin XIa, Kallikrein, IIa
- a2-Makroglobulin IIa, Kallikrein
- Heparinkofaktor II IIa (ähnlich wie AT III)
25Revidierte Gerinnungstheorie
26Revidierte Gerinnungstheorie
27Fibrinbildung
- Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils
zwei a-, ß- und ?-Ketten. - An den a-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an
den ß-Ketten die Fibrinopeptide B - Die Ketten sind untereinander durch
Disulfidbrücken verbunden
28Fibrinbildung
- Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab.
Dadurch entstehen Fibrinmonomere.
- Die Monomere polymerisieren spontan zu
Längspolymeren und werden durch seitliches
Wachstum zu löslichem Fibrin.
- Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung.
Dadurch entsteht unlösliches Fibrin.
29Fibrinolyse
- Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische
Enzym Plasmin - Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten.
- Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym
Plasminogen erfolgt durch extrinsische und
intrinsische Plasminogenaktivatoren. - t-PA aus dem Gewebe
- u-PA aus der Niere (Urokinase)
30Fibrinolyse
31Inhibitoren der Fibrinolyse
32Fibrinabbau
- Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an
verschiedenen Stellen.
- Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment
(kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin
eingebaut werden und beenden die Ketten.
- Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten
die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten
eingebaut werden können.