Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 - PowerPoint PPT Presentation

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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf der H mostase Aufgaben der H mostase Antikoagulation St ndige Aufrechterhaltung der Flie f higkeit des ... – PowerPoint PPT presentation

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Title: Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1


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Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1
  • Aufgaben und Ablauf der Hämostase

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Aufgaben der Hämostase
  • Antikoagulation
  • Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des
    Blutes
  • Blutstillung
  • Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen
  • Wiederherstellung der Gefäßstruktur
  • Heilung bzw. Narbenbildung

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Hauptkomponenten
  • Gefäßsystem
  • Anatomischer Aufbau
  • Funktioneller Zustand
  • Gefäßwandfaktoren
  • Gerinnungssystem
  • Thrombozyten
  • Plasmatische Gerinnungsfaktoren
  • Plasmatische Gerinnungsinhibitoren
  • Fibrinolysesystem
  • Plasmatische Fibrinolysefaktoren
  • Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren

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Ablauf der Hämostase
  • Gefäßläsion mit erster Anhaftung von Thrombozyten
  • Verlangsamung der Blutströmung durch
    Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus)
  • Bildung eines Abscheidungsthrombus,
    Normalisierung der Blutströmung
  • Abriss eines kleinen Embolus (white body)
  • Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der
    Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale
    Strömungsverhältnisse

Abb. aus Barthels, Poliwoda Gerinnungsanalysen,
Thieme-Verlag
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Aufgaben der Gefäße
  • Antikoagulatorisch
  • Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipide
    n zur Hemmung der Thrombozytenaggregation
  • Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von
    ADP und ATP
  • Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von
    Protein C
  • Synthese von heparinähnlichen Substanzen
  • Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor
    (TFPI)
  • Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA)

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Aufgaben der Gefäße
  • Prokoagulatorisch
  • Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von
    Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, )
  • Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue
    factor, TF)
  • Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF)
  • Synthese der Faktoren V und VIII
  • Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von
    plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI)
  • Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor
    (PAI-1)

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Thrombozyten
Abb. aus Wissenswertes zur Gerinnung, Roche
Diagnostics
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Thrombozyten - Granula
  • a-Granula
  • Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor,
    Fibronektin, Thrombospondin)
  • Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4,
    Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK,
    Fibrinogen)
  • Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor,
    Protein S)
  • Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor
    (PDGF), Transforming growth factor (TGF-ß))
  • d-Granula (dichte Granula, dense-bodies)
  • Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen
  • ?-Granula (Lysosomen)
  • Hydrolytisch wirksame Enzyme

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Thrombozyten - Membran
  • Membran
  • Phospholipide
  • Bildung von Thromboxan A2 aus Arachidonsäure
  • Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der
    plasmatischen Gerinnung
  • Kanälchen zum Substanzaustausch
  • Glykoproteine als Rezeptoren (z.B. GP IIb/IIIa,
    verantwortlich für die Thrombozytenaggregation)

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Thrombozytenaktivierung
  • Adhäsion
  • Haftung an Fremdoberflächen, z.B. Kollagen,
    Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v.a. durch
    den v.Willebrand-Faktor
  • Gestaltwandel
  • Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahm
    e, Formänderung zur Kugel)
  • Ausbreitung
  • Pseudopodienbildung

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Thrombozytenaktivierung
  • Aggregation
  • Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe
    des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des
    v.Willebrand-Faktors
  • Reversibel Vorliegen der Thrombozyten als Zellen
    mit erhaltener Zellmembran
  • Irreversibel Vorliegen der Thrombozyten als
    amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran

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Thrombozytenaktivierung
  • Freisetzung
  • Substanztransport durch die Membrankanälchen
  • Auflösung der Membran
  • Synthese von Thromboxan A2 aus Membranphospholipid
    en
  • Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF
    3 und Faktoren
  • Retraktion
  • Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile
    Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz

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Plasmatische Gerinnung
  • Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen
    durch das Zentrale Enzym der Gerinnung Thrombin
  • Zwei Reaktionswege, Extrinsic- und
    Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung.
  • Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme
    (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen
    (Serinproteasen)

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Gerinnungsfaktoren
I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A
II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B
(III) Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor
(IV) Ca-Ionen XI Rosenthal-Faktor
V Proakzelerin XII Hageman-Faktor
(VI) - - - XIII Fibrinstabilisierender Faktor
VII Prokonvertin - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor
- High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor
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Gerinnungsfaktoren
  • Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber
  • Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die
    Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der
    Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt
    eine Karboxylierung an 9 bis 12
    Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung
    über Ca an negativ geladene Phospholipide erst
    möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht
    aktivierbare Profaktoren PIVKA (Protein Induced
    by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine)
  • Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz a

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Das Extrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF
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Das Intrinsic-System
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
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Gerinnungskaskade
Verletzung Verletzung Verletzung
Fremdoberfläche
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Gerinnungskaskade
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Inhibitoren der Gerinnung
  • Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI
  • TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des
    Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex
    hemmt den VIIa-PL-Ca-Komplex

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Inhibitoren der Gerinnung
  • Antithrombin III
  • AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren
    IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß
    IXa, XIa, XIIa und Kallikrein.
  • Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000fache.

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Inhibitoren der Gerinnung
  • Protein C/S-System
  • Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den
    Endothelzellen gebunden.
  • Der Komplex aktiviert Protein C, das die
    Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt.
  • Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die
    Reaktion.

Thrombomodulin
Protein S
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Inhibitoren der Gerinnung
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Inhibitoren der Gerinnung
  • Weitere Inhibitoren
  • C1-Inhibitor XIa, XIIa, Kallikrein
  • a1-Antitrypsin XIa, Kallikrein, IIa
  • a2-Makroglobulin IIa, Kallikrein
  • Heparinkofaktor II IIa (ähnlich wie AT III)

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Revidierte Gerinnungstheorie
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Revidierte Gerinnungstheorie
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Fibrinbildung
  • Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils
    zwei a-, ß- und ?-Ketten.
  • An den a-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an
    den ß-Ketten die Fibrinopeptide B
  • Die Ketten sind untereinander durch
    Disulfidbrücken verbunden

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Fibrinbildung
  • Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab.
    Dadurch entstehen Fibrinmonomere.
  • Die Monomere polymerisieren spontan zu
    Längspolymeren und werden durch seitliches
    Wachstum zu löslichem Fibrin.
  • Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung.
    Dadurch entsteht unlösliches Fibrin.

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Fibrinolyse
  • Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische
    Enzym Plasmin
  • Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten.
  • Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym
    Plasminogen erfolgt durch extrinsische und
    intrinsische Plasminogenaktivatoren.
  • t-PA aus dem Gewebe
  • u-PA aus der Niere (Urokinase)

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Fibrinolyse
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Inhibitoren der Fibrinolyse
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Fibrinabbau
  • Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an
    verschiedenen Stellen.
  • Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment
    (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin
    eingebaut werden und beenden die Ketten.
  • Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten
    die D-Dimere, die nicht in die Fibrinketten
    eingebaut werden können.
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