Diapositiva 1

1
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN PACIENTES CRÍTICOS
Paulo A. Cáceres Guido Farmacéutico Unidad de
Farmacocinética Clinica Hospital de Pediatría
Prof. Dr. Juan P. Garrahan Cdad.de Buenos
Aires Congreso de la Asociación Argentina de
Farmacéuticos de Hospital Mendoza 2004
2
MONITOREO TERAPÉUTICO DE DROGAS ADECUACIÓN DE
ESQUEMAS FARMACOTERAPÉUTICOS BASADO EN NIVELES
DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE UN FÁRMACO Y/O
METABOLITO
3

• FÁRMACOS DE ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO
• ATB
• Aminoglucósidos, Glicopéptidos
• ATConvulsivantes
• Fenitoina, Carbamacepina, Ácido Valproico
• ATRítmicos
• Digoxina
• INMUNOSupresores
• Ciclosporina, Tacrolimus
• ATNeoplásicos
• Metotrexato

4
FACTORES Fisiológicos QUE PUEDEN
ALTERARPARÁMETROS FARMACOCINÉTICOSDE UNA DROGA

• EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos)
• SEXO (Cbz niños lt t½ q niñas)
• FUNCIÓN RENAL (clearance de creatinina)
• TERAPIAS DE REEMPLAZO RENAL
• FUNCIÓN HEPÁTICA (metabolismo)
• DOSIS (cinética de eliminación)
• MEDICACIÓN CONCOMITANTE
• ADMINISTRACIÓN (alimentos, horario)

5
FACTORES NO Fisiológicos QUE PUEDEN ALTERAREL
COMPORTAMIENTO CINÉTICO APARENTEDE UNA DROGA

• DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado)
• TIEMPO DE INFUSIÓN (IV)
• TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v)
• EXTRAVASACIÓN
• LUGAR DE EXTRACCIÓN
• FLUIDO BIOLÓGICO ANALIZADO
• METODOLOGÍA DE ANÁLISIS DE DATOS
• METODOLOGÍA DE CUANTIFICACIÓN

6
FACTORES DESCONOCIDOS
DECISIVOS en Pacientes Críticos
7
Enteral fluconazole population pharmacokinetics
in patients in the surgical intensive care unit.
Rajagopalan P et al Pharmacotherapy. 2003
May23(5)592-602.
Imipenem levels are not predictable in the
critically ill patient. Belzberg H et al. J
Trauma. 2004 Jan 56(1)111-7

• en términos de rutina asistencial
• Drogas no dosables
• Drogas dosables

8
Dr. Abraham Jacobi (1830 1919)Padre de la
Pediatría Norteamericana
La pediatría no trata de hombres y mujeres en
miniatura, con dosis reducidas y la misma clase
de enfermedad en cuerpos más pequeños, sino que
tiene su propio universo y horizonte
independientes.
9

• Paciente de 2 meses de edad y 3 kg de peso
• Internado en UCI Garrahan para corrección de
  ATRV
• Insuficiencia Renal

ANOMALíA TOTAL DEL RETORNO VENOSO

• Sildenafil
• Digoxina
• Midazolam
• Fentanilo
• Cloruro de Ca
• Cloruro de K
• Furosemida
• Hidroclorotiazida
• Espironolactona
• Dobutamina
• Ciprofloxacina
• Amikacina

Normal
ATRV

• Cultivo positivos de Catéter y Sangre Periférica
• (Acinetobacter y Flavobacterium)

10
DERRAME PLEURAL QUILOSO BILATERAL
Flavobacterium sp. (G) 4 días post Qx

• Creatinina plasmática 2.07 -gt 1.60 -gt 0.9
  mg/dl

• Grave estado general
• Afebril
• ARM
• Hemodinamicamente labil, parcialmente compensado

11

• HISTORIA INTERVENCIONES
• FARMACOCINÉTICA CLÍNICA AMIKACINA
• día 0 HMCultivo positivo
• días 1 a 4 15 mg/kg/día c/12hs.
• día 4 HMCultivo positivo
• día 4 consulta y dosaje urgente 2 horas post
  infusión.
• día 4 ajuste provisorio dosis 30 mg/kg/día
  c/12hs.
• día 5 pico (10) y valle (4) se ajusta a 40
  mg/kg/día c/12hs.
• días 6 a 14 se mantiene dosis
• día 11 HMCultivo negativo
• día 14 pico (28) y valle (13) se ajusta a 40
  mg/kg/día c/24hs.
• días 14 a 21 mantiene dosis.

12
GENTAMICINAEN NEONATOSA TÉRMINO
DOSIS ESTÁNDAR vs. UNA DOSIS DIARIA
13

• Aminoglucósidos (GENTAMICINA) infecciones
  bacterianas sospechadas o documentadas en
  neonatos
• Incluidos RNT (EG 37 semanas),
• infección bacteriana sospechada o
  documentada,
• peso de 2,5 kg al nacimiento.
• Excluidos anormalidad renal congénita ó
  insuficiencia renal oligúrica o
• score Apgar 6 a los 5 min.

OBJETIVO Establecer un régimen de dosificación
basado en el estudio de parámetros
farmacocinéticos.
14

• Dos grupos según dosis inicial
• A 2,5 mg/kg/dosis c/12 horas con EPlt7d ó
• c/ 8 horas en RNT con EP 7d
• B 4 mg/kg/dosis c/24 horas.

• Total de Pacientes (np) 33
• Total de Dosajes (nd) 84
• media de cantidad de muestras 2,5 / paciente
• (rango 1 a 5 muestras)

15
Autoanalizador por Inmunofluorescencia Polarizada
(FPIA)
Valores de referencia Pico 5 a 12 µg/ml Valle
de 0,5 a 2 µg/ml.
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
Resultados
Dosajes (gentamicina) fuera de la franja
terapéutica
16,40 (10/61)
11,10 (3/27)
Nuevo
Tradicional
Test no paramétrico de diferencia de porcentajes
DNS
19
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudios Farmacocinéticos Poblacionales para
Datos Dispersos
Estimación Paramétrica Individual
por Metodología Bayesiana
Thomas Bayes
Fórmula de Bayes suceso A (Pa) A PRIORI ?
suceso B Pa A POSTERIORI ajustadas por B
20
Programas de Farmacocinética Individual
Capcil 6.3, Simkin Inc., Micromedex
21
Programas de Farmacocinética Poblacional
Metodología No Paramétrica de Máxima Verosimilitud
(NPEM)
22
Resultados continuación
Parámetros farmacocinéticos estimados (media
SD) t ½ 5,95 hs ( 3,00) Vd 0,56 L/kg (
0,17) np 33 nd 84
23
Resultados continuación
Vd (L/kg) G (media DS)
TOTALES
0,582 (0,185) np17 nd19
DNS
0,524 (0,154) np16 nd14
Mann-Whitney Sum Rank Test
24
Resultados continuación
t½ (hs) G (media DS)
7,53 (2,99) np17 nd25
p lt 0.001
4,20 (1,79) np16 nd24
Mann-Whitney Sum Rank Test
25
Resultados continuación
Perfil de Cpl de gentamicina en función del
tiempo para un RNT medio con una dosis de 4
mg/kg/dosis cada 24 hs.
26
CONCLUSIÓN

• Los Vd no se modificaron significativamente por
  EP ó CC.
• La EP modificó significativamente los t½.
• La CC parece influir en el aumento del t½.

27
CONCLUSION
ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN propuesto

• 4 mg/kg/dosis c/24 hs.
• RNT con S. Apgar y FR Normal y EP lt 7 días

• 3,5 mg/kg/dosis c/12 hs.
• RNT con S. Apgar y FR Normal y EP 7 días

28
DISCUSIÓN

• SE SUGIERE SEGUIMIENTO FARMACOCINÉTICO de
  GENTAMICINA PARA RNT
• con MAS DE 3 DÍAS DE Tto.
• con CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
• con DISFUNCIÓN RENAL

29
Ventajas del uso de AMINOGLUCÓSIDOS en dosis con
intervalo extendido

• a lt C mín. ? lt Efectos Adversos
• a gt C max. ? gt Efecto Post ATB
• lt probabilidad de aparición de resistencia.

necesidad de monitoreos plasmáticos.
tiempo de trabajo del personal. cantidad de
fármaco y materiales descartables.
30
ANALISIS FARMACOCINÉTICO POBLACIONAL DE
VANCOMICINA EN NEONATOLOGÍA
31
Características de los PacientesEstudio
Retrospectivo
32
Caracterización de PICOS y VALLES usando dosis
sin ajustar
62
33
Caracterización de VALLES (sólamente)usando
dosis sin ajustar
86
34
DOSIS SUGERIDAS

• EPC gt 37 semanas
• 10 mg/kg/dosis c/8 hs
• EPC lt 37 semanas
• 10 mg/kg/dosis c/12 hs

35
Utilizando pautas sugeridas
36
Ventajas de la Farmacocinética Poblacional

• Pocas muestras y pocos sujetos necesarios.
• Situaciones con compromiso ético
• niños, neonatos, cantidad de muestra, acceso
  venoso, etc
• Puede determinar factores clínicos
  que influyen sobre la FC de la droga.
• Modelos FC/FD en un ambiente clínico real.

37
SE AJUSTAN POR DOSAJES, CON METODOLOGÍA
BAYESIANA GENTAMICINA AMIKACINA VANCOMICINA
P y V
V
38

• MONITOREO TERAPÉUTICO ASISTENCIAL DE DROGAS.
• MODELOS PK/PD EN INVESTIGACIÓN CLINICA.
• BIOLOGIA MOLECULAR - FARMACOGENÉTICA

39
DISMINUIR INCERTIDUMBRE en el área de
la TOMA DE DECISIONES a la hora de
SUGERIR ESQUEMAS FARMACOTERAPÉUTICOS
40
Torsten Teorell Kinetics of distribution of
substances administered to the body. The
extravascular / intravascular modes of
administration. Arch Intern Pharmacodyn
57205-225 (1937).
41
Paulo A. Cáceres Guido pcaceres_at_garrahan.gov.ar