Formation continue chapitre 2

1
Formation continue en
2
Formation continue en
3
Formation continue en
Le Syndrome de l'X Fragile
4
Formation continue en
Le Syndrome de l'X Fragile
présentation conçue par
5
Formation continue en
Le Syndrome de l'X Fragile
présentation conçue par
Dr. Daniel F. Schorderet Division de Génétique
Médicale Unité de Génétique Moléculaire CHUV /
Lausanne
6
Nous allons passer en revue les points suivants

• Définition du syndrome
• Diagnostic
• clinique
• cytogénétique
• Génopathologie
• Diagnostic
• moléculaire
• Traitement

7
Voyons maintenant la

• Définition du syndrome
• Diagnostic
• clinique
• cytogénétique
• Génopathologie
• Diagnostic
• moléculaire
• Traitement

8
Le Syndrome de l'X Fragile ou Fra(X) représente

• la cause la plus fréquente de retard mental
  héréditaire

• Sa fréquence est de 1 / 1000 naissances.
• Bien que lié au chromosome X, il touche les
• garçons et les filles.
• Il est le résultat de l'extension moléculaire
• d'une zone à motifs répétés (CGG) dans le gène
• FMR-1 (Fragile-site Mental Retardation 1).
• Son nom provient de la mise en évidence d'une
• "cassure" au niveau du chromosome X (site
  fragile)

9

• Définition du syndrome
• Diagnostic
• clinique
• cytogénétique
• Génopathologie
• Diagnostic
• moléculaire
• Traitement

10
Le Diagnostic clinique
repose sur la présence d'un

• retard mental
• faciès particulier
• allongé
• mandibule proéminente
• grandes oreilles
• macrorchidie

11
D'autres signes peuvent se rencontrer

• Grande tête, faciès mince , front proéminent
• Trouble du collagène
• doigts hyperextensibles, pectus
  excavatum, prolapsus mitral
• Convulsions
• Comportement hyperactif, autistique
• retard de l'acquisition du langage

12
Voici deux garçons présentant un syndrome de l'X
fragile. Notez particulièrement - le visage
allongé - les oreilles proéminentes
Photos tirés de "Smith's recognizable pattern of
human malformation"W.B. Saunders Comp. 1988
13
Les signes dysmorphiques ne sont pas toujours
évidents. Il faut y penser pour faire le
diagnostic !!
14
Problèmes

• La triade classique (RM, faciès anormal,
  macrorchidie) ne se rencontre que dans 60 des
  cas.
• La macrorchidie n'est pas très fréquente chez les
  garçons pré-pubères.
• Les signes dysmorphiques sont plus difficiles à
  mettre en évidence chez les filles.

15

• Définition du syndrome
• Diagnostic
• clinique
• cytogénétique
• Génopathologie
• Diagnostic
• moléculaire
• Traitement

16
Le Diagnostic cytogénétique
repose sur la présence d'un

• site fragile au niveau de la bande q27.3 du
  chromosome X.

17
Qu'est-ce que le Site fragile Xq27.3
Technique
Le site fragile Xq27.3, appelé FRAXA, n'existe
pas spontanément. Il est inductible et
n'apparaît, in vitro, que lorsque la cellule est
déplétée en acide folique ou en thymidine.
Pour dépléter la cellule, on peut donc utiliser
soit des milieux pauvres en acide folique, soit
des inhibiteurs du métabolisme de l'acide
folique ou de la thymidine (méthotréxate ou
FUdr, par exemple)
18
Qu'est-ce que le Site fragile Xq27.3
Technique
Pour faire le diagnostic, il faut compter entre
100 et 200 cellules. Il y a atteinte lorsque le
comptage montre plus de 1 de cellules avec site
fragile.
19
L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ?
Résultats
Sur 385 garçons ayant montré plus de 1 de
cellules avec site fragile, 1 n'avait pas de
mutation complète. Par contre, sur 255 garçons
n'ayant pas montré la présence de site fragile,
6 avaient une mutation complète et 38 une
prémutation.
20
L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ?
Résultats
Sur 181 femmes présentant plus de 1 de cellules
avec site fragile, 13 n'avaient pas de mutation
complète.
21
L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ?
Résultats
Sur 181 femmes présentant plus de 1 de cellules
avec site fragile, 13 n'avaient pas de mutation
complète. Par contre, sur 507 femmes n'ayant pas
montré la présence de site fragile, 33 avaient
une mutation complète et 224 une prémutation.
22
L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ?
En définitive, l'analyse cytogénétique, à la
recherche d'une fragilité du chromosome X, n'est
plus indiquée depuis l'apparition de méthodes
moléculaires. Par contre, l'étude du caryotype
conventionnel reste une étape importante dans le
diagnostic différentiel d'un retard mental sans
cause évidente ou d'un syndrome polymarformatif.
23

• Définition du syndrome
• Diagnostic
• clinique
• cytogénétique
• Génopathologie
• Diagnostic
• moléculaire
• Traitement

24
Afin de comprendre l'origine de la pathologie
moléculaire, voyons en détail le gène
responsable du syndrome de l'X fragile. Il a
été appelé FMR-1 acronyme pour (Fragile site
- Mental Retardation 1) On peut aussi penser
à Faciès anormal
Macrorchidie
Retard mental
25
Nous allons voir

• la localisation de FMR1
• sa découverte
• et sa particularité

26
Le gène FMR-1
Le mode d'hérédité a permis de localiser le gène
FMR-1 sur le chromosome X.
27
Le gène FMR-1
Le mode d'hérédité a permis de localiser le gène
FMR-1 sur le chromosome X.
28
Le gène FMR-1
Des études de liaisons
et la mise en évidence d'un site fragile ont
permis de localiser le gène FMR-1 en Xq27.3

• Xq27.3

29
Le gène FMR-1
Des études de liaisons utilisant des marqueurs de
plus en plus proches ont permis de
localiser avec précision la région du gène FMR-1
et d'en dresser une carte .
30
Le gène FMR-1
Des études de liaisons utilisant des marqueurs de
plus en plus proches ont permis de
localiser avec précision la région du gène FMR-1
et d'en dresser une carte .
PstI
BanI
EagI
XhoI
NheI
BanI
PstI
31
Le gène FMR-1
Enfin, le gène FMR1 a été cloné. Voici une petite
partie de sa séquence.

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
32
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
33
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
34
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
35
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
36
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
37
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
38
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
39
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
40
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
41
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
42
Le gène FMR-1
Cette séquence présente quelque chose de
particulier

........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCG
ACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACG
CCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAG
CAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGC
CGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTG
GTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGG
CGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGC
GGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCC
GCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGC
GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA C
CTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGG
AGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACT
TGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........
une suite inhabituelle de CGG
43
Le gène FMR-1
Le nombre de ces groupes de trois bases, qu'on
appelle triplets, varie dans la population. Cette
région est donc polymorphique. Dans une
population normale, le nombre de triplets varie
de 5 à 55, avec une moyenne vers 29.
44
Le gène FMR-1
Le nombre de ces groupes de trois bases, qu'on
appelle triplets, varie dans la population. Cette
région est donc polymorphique. Dans une
population normale, le nombre de triplets varie
de 5 à 55, avec une moyenne vers 29.
29
5
55
45
Le gène FMR-1
Il y a pré-mutation lorsque le nombre de triplets
CGG varie de 50 à 200.
29
55
5
46
Le gène FMR-1
Il y a pré-mutation lorsque le nombre de triplets
CGG varie de 50 à 200.
29
200
50
5
47
Le gène FMR-1
Il y a mutation lorsque le nombre de triplets CGG
dépasse 200. On ne connaît pas la limite
supérieure, mais on retrouve parfois des
augmentations de plusieurs milliers de triplets.
29
200
50
5
48
Le gène FMR-1
Il y a mutation lorsque le nombre de triplets CGG
dépasse 200. On ne connaît pas la limite
supérieure, mais on peut retrouver des
augmentations de plusieurs milliers de triplets.
29
200
50
gt 1000
5
49
Comme vous le voyez, il existe un overlap entre
la queue des valeurs normales et le début des
pré-mutations.
29
200
50
gt 1000
5
50
Comme vous le voyez, il existe un overlap entre
la queue des valeurs normales et le début des
pré-mutations.
29
200
50
gt 1000
5
51
Il est donc important de déterminer avec le plus
de précision possible la taille de cette région
variable. Lorsque le nombre de triplets de situe
entre 50 et 55, il n'est pas possible de dire
s'il y a pré-mutation ou non. Seule l'évolution
de la région permet de poser, rétrospectivement,
le diagnostic de pré-mutation.
29
200
50
gt 1000
5
52

• Définition du syndrome
• Diagnostic
• clinique
• cytogénétique
• Génopathologie
• Diagnostic
• moléculaire
• Traitement

53
Le Diagnostic moléculaire
Le diagnostic se fait par l'étude de l'ADN
extrait le plus souvent à partir des cellules
nucléées du sang. On effectue alors une analyse
de Southern avec une sonde identifiant la région
instable du gène FMR-1.
54
Le Diagnostic moléculaire
Le diagnostic se fait par l'étude de l'ADN
extrait le plus souvent à partir des cellules
nucléées du sang. On effectue alors une analyse
de Southern avec une sonde identifiant la région
instable du gène FMR-1. La taille de la région
instable et le degré de méthylation
déterminent le diagnostic moléculaire.
55
Lorsque la taille est
lt à 50 triplets
pas de fra(X) classique
56
Lorsque la taille est
50 - 55 triplets
lt à 50 triplets
normal ou prémuté
pas de fra(X) classique
L'analyse est complétée par PCR permettant ainsi
une mesure précise de la région instable.
57
Lorsque la taille est
50 - 55 triplets
55 - 200 triplets
lt à 50 triplets
normal ou prémuté
prémuté
pas de fra(X) classique
L'analyse est complétée par PCR permettant ainsi
une mesure précise de la région instable.
58
Lorsque la taille est
50 - 55 triplets
55 - 200 triplets
gt 200 triplets
lt à 50 triplets
normal ou prémuté
prémuté
pas de fra(X) classique
mutation complète
L'analyse est complétée par PCR permettant ainsi
une mesure précise de la région instable.
59
Important Lorsque l'analyse moléculaire de la
région instable du gène FMR-1 indique une taille
dans les limites de la norme, cela exclut une
atteinte classique mais n'exclut pas une autre
anomalie du gène, comme, par exemple, une
mutation ponctuelle. Des mutations ponctuelles
ont été rapportées et il est possible, dans des
cas bien choisis, de les rechercher
spécifiquement.
60

• Définition du syndrome
• Diagnostic
• clinique
• cytogénétique
• Génopathologie
• Diagnostic
• moléculaire
• Traitement

61
Le traitement génétique
La base du traitement génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants - Aucune nouvelle
mutation n'a été retrouvé à ce jour.
62
Le traitement génétique
La base du conseil génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants - Aucune nouvelle
mutation n'a été retrouvé à ce jour. -
Lorsqu'un garçon ou une fille présente un
syndrome de l'X fragile, sa mère est porteuse,
soit d'une pré-mutation, soit d'une mutation
complète.
63
Le traitement génétique
La base du conseil génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants - Aucune nouvelle
mutation n'a été retrouvé à ce jour. -
Lorsqu'un garçon ou une fille présente un
syndrome de l'X fragile, sa mère est porteuse,
soit d'une pré-mutation, soit d'une mutation
complète. - La maladie peut être transmise par
des hommes porteurs sains.
64
Le traitement génétique
La base du conseil génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants
65
Le traitement génétique
La base du conseil génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants - Une augmentation
de la taille de la région variable peut survenir
à chaque méiose, mais elle s'observe surtout
lors de transmissions mère-enfant.
66
Le traitement génétique
La base du conseil génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants - Une augmentation
de la taille de la région variable peut survenir
à chaque méiose, mais elle s'observe surtout
lors de transmissions mère-enfant. sur
10 cas de transmissions mère-fille, seuls 4 ont
évolué vers une mutation complète (gt 200
triplets).
67
Le traitement génétique
La base du conseil génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants - Une augmentation
de la taille de la région variable peut survenir
à chaque méiose, mais elle s'observe surtout
lors de transmissions mère-enfant. sur
10 cas de transmissions mère-fille, seuls 4 ont
évolué vers une mutation complète (gt 200
triplets). sur 12 cas de transmmissions
mère-fils, 9 ont évolué vers une mutation
complète.
68
Le traitement génétique
La base du conseil génétique est représentée,
pour l'instant, par le conseil génétique. Il est
basé sur les faits suivants - Une augmentation
de la taille de la région variable peut survenir
à chaque méiose, mais elle s'observe surtout
lors de transmissions mère-enfant. sur
10 cas de transmissions mère-fille, seuls 4 ont
évolué vers une mutation complète (gt 200
triplets). sur 12 cas de transmmissions
mère-fils, 9 ont évolué vers une mutation
complète. sur 7 cas de transmissions
père-fille, aucune n'a évolué vers une
mutation complète.

(Rev. med.
Suisse Rom. 113309-311,1993)
69
Le traitement médical
repose sur un diagnostic précoce
70
Le traitement médical
repose sur un diagnostic précoce
une prise en charge éducative
71
Le traitement médical
repose sur un diagnostic précoce
une prise en charge éducative une prise
en charge familiale
72
Le traitement médicamenteux
Comme la visualisation de l'X fragile est
induite par l'absence d'acide folique, certains
auteurs ont proposé un traitement de substitution
par cette substance.
73
Le traitement médicamenteux
Comme la visualisation de l'X fragile est
induite par l'absence d'acide folique, certains
auteurs ont proposé un traitement de substitution
par cette substance. Aucune étude n'a montré
une réelle amélioration du pronostic mental. Un
tel traitement reste donc, pour l'instant, sans
base scientifique.
74
Cette présentation est maintenant terminée.
75
Cette présentation est maintenant terminée.
Récapitulons les éléments essentiels du
syndrome de l'X fragile
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1. Le Fra(X) est responsable de la majorité des
cas de retard mental héréditaire. Bien que
les garçons soient plus sévèrement atteints,
il touche les deux sexes.
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1. Le Fra(X) est responsable de la majorité des
cas de retard mental héréditaire. Bien que
les garçons soient plus sévèrement atteints,
il touche les deux sexes. 2. Il est caractérisé
par la triade Retard
mental Faciès particulier
Macrorchidie
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1. Le Fra(X) est responsable de la majorité des
cas de retard mental héréditaire. Bien que
les garçons soient plus sévèrement atteints,
il touche les deux sexes. 2. Il est caractérisé
par la triade Retard
mental Faciès particulier
Macrorchidie - le
retard mental sévère touche surtout les garçons
(plus de 90)
79
3. Son nom provient de la mise en évidence, dans
ce syndrome, d'une fragilité chromatidienne
au niveau q27.3 du chromosome X.
80
3. Son nom provient de la mise en évidence dans
ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au
niveau q27.3 du chromosome X.
4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé
par la présence d'une région instable faite
d'une suite de trinucléotides CGG.
81
3. Son nom provient de la mise en évidence dans
ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au
niveau q27.3 du chromosome X.
4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé
par la présence d'une région instable faite
d'une suite de trinucléotides CGG. - dans
la population normale, la taille de cette région
varie de 5 à 55 trinucléotides.
82
3. Son nom provient de la mise en évidence dans
ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au
niveau q27.3 du chromosome X.
4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé
par la présence d'une région instable faite
d'une suite de trinucléotides CGG. - dans
la population normale, la taille de cette région
varie de 5 à 55 trinucléotides. -
il y a pré-mutation, c'est-à-dire tendance à
donner naissance à des enfants avec une
région plus grande, lorsque la taille de
la région instable se situe entre 50 et 200
trinucléotides.
83
3. Son nom provient de la mise en évidence dans
ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au
niveau q27.3 du chromosome X.
4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé
par la présence d'une région instable faite
d'une suite de trinucléotides CGG. - dans
la population normale, la taille de cette région
varie de 5 à 55 trinucléotides. -
il y a pré-mutation, c'est-à-dire tendance à
donner naissance à des enfants avec une
région plus grande, lorsque la taille de
la région instable se situe entre 50 et 200
trinucléotides. - il y a mutation lorsque
cette région instable dépasse 200
trinucléotides et est hyperméthylée.
84
5. Les risques de transmettre le gène muté sont
différents selon qu'il s'agisse d'un père ou
d'une mère
85
5. Les risques de transmettre le gène muté sont
différents selon qu'il s'agisse d'un père ou
d'une mère - un père avec pré-mutation
transmettra à toutes ses filles le gène
pré-muté. Les risques d'accroissement de la pré-
mutation sont faibles.
86
5. Les risques de transmettre le gène muté sont
différents selon qu'il s'agisse d'un père ou
d'une mère - un père avec pré-mutation
transmettra à toutes ses filles le gène
pré-muté. Les risques d'accroissement de la pré-
mutation sont faibles. - une mère
avec pré-mutation transmettra le chromosome X
anormal à 50 de ces enfants.
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5. Les risques de transmettre le gène muté sont
différents selon qu'il s'agisse d'un père ou
d'une mère - un père avec pré-mutation
transmettra à toutes ses filles le gène
pré-muté. Les risques d'accroissement de la pré-
mutation sont faibles. - une mère
avec pré-mutation transmettra le chromosome X
anormal à 50 de ces enfants. - dans ce
cas, et si l'enfant est un garçon, le risque est
grand (75 et plus) qu'on assite à un
accroissement important dépassant la
taille d'une pré-mutation pour devenir une
mutation complète.
88
6. Le degré du retard mental est différent selon
les sexes
89
6. Le degré du retard mental est différent selon
les sexes - la majorité des garçons avec
mutation moléculaire développeront un
retard mental sévère.
90
6. Le degré du retard mental est différent selon
les sexes - la majorité des garçons avec
mutation moléculaire développeront un
retard mental sévère. - 50 des filles
avec mutation moléculaire complète ne
développeront aucun retard mental.
91
6. Le degré du retard mental est différent selon
les sexes - la majorité des garçons avec
mutation moléculaire développeront un
retard mental sévère. - 50 des filles
avec mutation moléculaire complète ne
développeront aucun retard mental. -
l'autre moitié ne développera qu'un retard
mental léger à moyen.
92
Pour en savoir plus Schorderet D.F. Nouvelles
perspectives de diagnostic dans le syndrome
de l'X fragile. Rev. méd. Suisse rom.
112465-470,1992. Schorderet D.F. et coll.
Analyse moléculaire de 68 sujets de Suisse
romande à risque pour le syndrome de l'X fragile.
Rev. méd. Suisse rom. 113309-311,1993. Obe
rlé I et coll. Instability of a 550-base pair
DNA segment and abnormal methylation in
fragil X syndrome. Science 2521097-1102,1991. Ve
rkerk A.J.M.H. et coll. Identification of a gene
(FMR-1) containing a CGG repeat coincident
with a breakpoint cluster regon exhibiting
length variation in fragile X syndrome. Cell
65905-914,1991. Beutler et coll. Clin.
Genet. 39347,1991.
93
(No Transcript)