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1
FÁRMACOSANTIPSICÓTICOS
2
Psicose

• Psicose - estado no qual o indivíduo perde o
  contato com a realidade
• alucinações
• ilusões
• delírios
• transtornos do pensamento formal

3
Esquizofrenia
Principal causa de psicose crônica
- diagnóstico - século XIX - tragédia clássica -
ficar louco - Hamlet - loucura de Ofélia -
Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester
Eugen Bleuler Emil Kraepelin início século XX
- busca de um processo fundamental
4
Esquizofrenia

• distúrbios da percepção e integração da realidade
• casos severos - prejuízo da cognição e motivação
• Sintomas Positivos delírios e alucinações, fala
  e comportamento desorganizados, afeto
  incongruente
• Sintomas Negativos isolomento social, redução
  da produção e fluência do pensamento (alogia) e
  da produção da fala, anedonia, avolição,
  embotamento afetivo
• recentemente - prejuízo da cognição

5
Esquizofrenia

• primeiro episódio - adolescentes ou adultos
  jovens
• 25 somente um episódio agudo
• 25 estado permanente
• 50 episódios recorrentes ao longo da vida
• prevalência de 1 na população geral
• fator hereditário
• prevalência de 10 entre irmãos de pais
  esquizofrênicos
• 40 de concordância entre gêmeos monozigóticos

6
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

• Abordagem neuroanatômica
• aumento do tamanho ventricular
• diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo -
  diminuição do tamanho do neurônio
• cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50 de
  diminuição na expressão de mielina no córtex
  pré-frontal e hipocampo

7
Abordagem neuroquímica
8
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica

• Jean Delay Pierre Deniker - clorpromazina
  produzia efeitos neurológicos semelhantes à
  doença de Parkinson
• anfetamina
• exacerba os sintomas da esquizofrenia
• administração prolongada em doses elevadas -
  efeitos semelhantes aos sintomas positivos da
  esquizofrenia em pessoas normais (exceto
  alucinação auditiva)
• ensaios de interação fármaco-receptor -
  correlação entre afinidade pelo receptor D2 e
  efeito antipsicótico

9
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica
Aumento da atividade dopaminérgica
Esquizofrenia
10
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese
serotoninérgica

• Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de
  receptores 5-HT2a)
• Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A gt D2

11
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese
serotoninérgica
Aumento da atividade serotoninérgica
Esquizofrenia
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ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica

• Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose
  semelhante à esquizofrenia
• aumento da concentração de glutamato no LCR de
  pacientes esquizofrênicos
• estudos pos mortem - diminuição da concentração
  de glutamato no córtex frontal e hipocampo
• antagonista NMDA - aumenta DA no córtex
  pré-frontal e estruturas subcorticais

13
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica
Diminuição da atividade glutamatérgica
Esquizofrenia
14
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAABORDAGEM GENÉTICA

• Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à
  esquizofrenia
• deleção 22q11 - 20 - 25 de incidência de
  esquizofrenia
• 22q11 - catecol - O - metil transferase
• 13q32 - receptor 5-HT2A
• 1q42 - proteína DISC-1

15
Antipsicóticos
Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou
outros distúrbios psiquiátricos caracterizados
por agitação e perda da razão.
16
Antipsicóticos - histórico

• 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da
  prometazina
• 1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes
  psiquiátricos
• 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina
• Laborit cols - clorpromazina - potencializa
  efeito anestésico, diminui alerta e motilidade,
  produz sedação - hibernação artificial
• 1951 - Paraore Sigwald - clopromazina para
  tratamento de doenças psiquiátricas
• 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da
  clorpromazina

17
CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos

• FENOTIAZÍNICOS
• alifáticos clorpromazina, trifluorpromazina
• piperazínicos flufenazina,trifluperazina,
  perfenazina
• piperidínicos tioridazina, mesoridazida
• BUTIROFENONAS haloperidol, droperidol
• TIOXANTENOS clorprotixeno tiotixeno
• INDOLONA molindona
• DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

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CÓRTEX
NÚCLEO ACUMBENS
LIMBICO
ESTRIATO
FRONTAL
ÁREA TEGMENTAr VENTRAL
NÚCLEO ARCUATO
TUBÉRCULO OLFATIVO
EMINÊNCIA MÉDIA
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Farmacodinâmica

• Receptores Bloqueados
• D1 D2 ?
  5HT2A H1 Musc
• Fenotiazínicos
• Alifáticos (Clorpromazina)
• Piperazínicos (Flufenazina)
• Piperidínicos (Tioridazina) -
• Butirofenonas (Haloperidol) /- /-
• Tioxantinas (Clorprotixene)

20
Receptores dopaminérgicos
Receptores D1 - subtipos D1 e D5 Receptores
D2 - subtipos D2, D3 e D4
21
Receptores D1 e D5
AC
as

AMPc
Fosforilação de vários substratos
PKA
Transcrição gênica
PO3
PO3
CREB
DNA
22
Receptores D2, D3 e D4
AC
-
ai/o

K
AMPc
Fosforilação de vários substratos
PKA
Transcrição gênica
PO3
PO3
CREB
DNA
23
Potência clínica correlaciona-se com a afinidade
pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2
24
D2 Dopamine receptors
25
Antipsicóticos Atípicos

• clozapina
• risperidona
• quetiapina
• olanzepina
• ziprazidona
• sertindol

26
Antipsicóticos Atípicos
Antagonistas dos receptores - serotoninérgicos
5-HT2A - dopaminérgicos D1 e D2 - colinérgicos
muscarínicos - adrenérgicos alfa1 e alfa2 -
histaminérgico H1
Efeito antipsicótico baixa relação
Afinidade D2
Afinidade 5-HT2A
27
Receptor 5-HT2A
DAG
PCL
PIP2
Gq
IP3
Retículo endoplasmático
.
.

.

Ca 2
.
.
.
.
PKC
fosforilação
CaMK
calmodulina
fosforilação
28
Antipsicóticos Atípicos

• menor risco de efeitos neurológicos
• melhor eficácia em relação aos sintomas negativos
• eficaz em pacientes que não respondem aos típicos

29
Farmacocinética

• Absorção
• alguns antipsicóticos - absorção errática
• administração intra-muscular
• distribuição
• lipossolibilidade
• ligação às proteína plasmáticas

30
Farmacocinética

• Biotransformação
• processos oxidativos no sistema P450
• olanzepina - CYP1A2
• fenotiazinas - CYP2D6
• risperidona - CYP2D6
• quetiapina - CYP3A4
• conjugação
• Excreção
• renal e biliar

31
Farmacocinética

• T1/2 20 - 40 horas
• administração intra-muscular de formas de
  liberação lenta - aumenta o T1/2
• flufenazina oral - T1/2 20 horas
• forma de liberação lenta - T1/2 7 - 10 dias

32
Efeitos adversos
33
Efeitos neurológicos

• Distonia aguda
• sintomas - espasmos musculares - face, pescoço,
  língua, costas, crises oculogíricas
• risco máximo - 1 - 5 dias
• tratamento - fármacos anti-parkinsonianos

34
Efeitos neurológicos

• Acatisia
• sintomas - sensação subjetiva de aflição e
  desconforto, necessidade de ficar em movimento
• risco máximo - 5 - 60 dias
• tratamento
• redução da dose
• anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e
  propranolol

35
Efeitos neurológicos

• Parkinsonismo
• sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara
  facial, marcha arrastada
• risco máximo - 5 - 30 dias
• incidência - 15 dos pacientes
• tratamento
• ajuste da dose
• fármacos anti-parinsonianos

36
Efeitos neurológicos

• Síndrome neuroléptica maligna (10 mortalidade)
• sintomas - catatonia, estupor, febre, pressão
  arterial instável, aumento da creatinina quinase
• tratamento
• suspender o fármaco
• tratmento de suporte
• dantrolene e bromocriptina

37
Efeitos neurológicos

• Tremor perioral
• variante tardia do parkinsonismo
• tratamento
• fármacos anti-parkinsonianos

38
Efeitos neurológicos

• Discinesia tardia
• prevalência - 15 - 35
• incidência anual - 3 - 5
• sintomas
• movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e
  repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco
  e extremidades
• atetose lenta
• posturas distônicas sustentadas

39
Efeitos neurológicos

• Discinesia tardia
• prevenção
• utilizar a dose mínima
• tempo de tratamento adequado
• uso de atipicos
• tratamento
• suspensão do fármaco
• fármacos anti - parkinsonianos agravam

40
Efeitos adversos

• amenorréia-galactorréia, infertilidade,
  diminuição da libído e ginecomastia
• aumento do apetite e obesidade
• boca sêca, perda da acomodação visual e
  constipação
• hipotensão ortostática, impotência, dificuldade
  de ejaculação

41
Efeitos adversos

• Discrasias sanguíneas
• clorpromazina
• leucopenia (110.000 pacientes)
• clozapina
• agranulocitose (1 - 2 dos pacientes)
• Icterícia

42
Efeitos adversos

• Pele
• clorpromazina - urticária e dermatite (5 dos
  pacientes)
• fotossensibilidade

43
USOS CLINICOS

• ESQUIZOFRENIA
• COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA
• SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida)
• DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA SENIL

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USOS CLINICOS

• DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos
  movimentos involuntários
• CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS
• TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS
  (clorpromazina)
• PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos)
• NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol fentanil)

45
Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos
Intervenções farmacológicas na transmissão
glutamatérgica
46
Receptor NMDA
Ca2
glutamato
Na
PCP
Mg2
glicina
47
Perspectivas
48
Perspectivas

• Ampacinas - moduladores positivos dos receptores
  AMPA
• CX516 X placebo (19 pacientes)
• melhora do desempenho em testes de atenção e
  memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol.,
  2001)

49
Bibliografia
CARLSSON,A. WATERS, N. CARSSON, M.L.
Neurotransmitter interactions in schizophrenia -
therapeutic implications. Biol. Psychiatry, v.
461388-1395, 1999. ANDREASEN, N.C.
Schizophrenia the fundamental questions. Brain
Res. Rev., v. 31, p. 106-112, 2000. SAWA, A.
SNYDER, S.H. Schizophrenia diverse approaches to
a complex disease. Science, v. 296, p. 692,
2002. HARDMAN, J.G. LIMBIRD, L.E. (Eds.).
Goodman and Gilmans the pharmacological basis
of therapeutics. 10th ed. New York Pergamon,
2001. 2148p.. NESTLER, E.J. HYMAN, S.E.
MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacologya
foundation for clinical neuroscience.
MacGraw-Hiil, 2001. 539p. GOFF, D. COYLE, J.T.
The emerging role of glutamate in the
pathophysiology and treatment od schizophrenia.
Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.
50
Referências
HERESCO-LEVY, U. JAVITT,D.C. ERMILOV, M.
MORDEL, C. SILIPO, G. LICHTENSTEIN, M. Efficacy
of high-dose glycine in the treatment of enduring
negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen.
Psychiatry, v.56, p.29-36, 1999. GOFF, D.C.
LEAHY, L. BERMAN, I. POSEVER, T. HERZ, L.
LEON, A.C. A placebo-controled pilot study of
the ampakine CX516 added to clozapine in
schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21,
p.484-487, 2001. GOFF, D.C. HENDERSON, D.C.
EVINS, ªE. AMICO, E. A placebo controlled
crossover of d-cycloserine added to clozapine in
patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry,
45512-514, 1999. van BERCKEL, B.N. HIJMAN,
R. van der LINDEN, J.A. WESTENBERG, H.G. van
REE, J.M. KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of
d-cycloserine in drug-free schizophrenic
patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.