Presentazione di PowerPoint

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Terapie Innovative in Medicina interna ed in
Reumatologia Terapia con Bosentan
nellipertensione polmonare Dott.ssa Paola
Codato Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale
S. Eugenio
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• IPERTENSIONE POLMONARE
• Lipertensione polmonare è una condizione
  fisiopatologica in cui si osserva un aumento
  della pressione nel circolo polmonare a riposo
  e/o durante sforzo.
• Lipertensione polmonare non è una malattia ma
  una anomalia emodinamica comune ad una serie di
  patologie

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• La circolazione polmonare è un circuito a bassa
  resistenza ed a flusso elevato, dotato di una
  notevole capacità di vasoregolazione che permette
  di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

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• Valori normali ed alterati
• Pressione normale
• lt 25 mm Hg a riposo
• lt 30 mm Hg sotto sforzo
• Ipertensione (valori a riposo)
• Lieve 26-35 mm Hg
• Moderata 36-45 mm Hg
• Severa gt 45 mm Hg

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• Classificazione in base alla sede della lesione
  primaria
• Precapillari
• Pneumopatie parenchimali
• Malattia restrittiva della sede toracica
• Malattia tromboembolitica
• Ipertensione polmonare primaria
• Circolazione fetale persistente
• Cardiopatia congenita
• Vasculite polmonare
  segue

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• Classificazione in base alla sede della lesione
  primaria
• Precapillari (segue)
• Malattia da altitudini elevate
• Stenosi polmonare periferica
• Fistola arterovenosa polmonare
• Postcapillari
• Insufficienza ventricolare sinistra
• Valvulopatia mitralica
• Mixoma o trombo atriale sinistro
• Malattia venocclusiva

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• Classificazione
• PRIMARIA (rara) il danno è primario nelle
  cellule endoteliali (danno arteriolare severo)
• SECONDARIA il danno endoteliale è secondario
  allaumento di resistenza al flusso (danno
  arteriolare meno marcato e associato ai segni
  della patologia che lha indotto - trombi,
  interstiziopatia, enfisema, etc)

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• Classificazione diagnostica della Ipertensione
  Polmonare (World Health Organization 1998)
• I. P. arteriosa primaria (sporadica o familiare)
• I. P. venosa
• I. P. associata con disordini dellapparato
  respiratorio o ipossiemia
• I. P. causata da malattia tromboembolica
• I. P. causata da patologie che inducono
  vasculopatie polmonari

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Ipertensione polmonare secondaria
DANNO MECCANICO /BIOCHIMICO
AUMENTO RESISTENZE AL FLUSSO
IPERTENSIONE
DANNO ENDOTELIALE
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• Ipertensione polmonare primaria
• Ipertensione polmonare primaria familiare
• fattori ereditari
• Ipertensione polmonare primaria sporadica
• Connettivopatie e disordini autoimmuni
• HIV
• sostanze tossiche
• Altro
• DANNO ENDOTELIALE IDIOPATICO

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• Ipertensione polmonare primaria sporadica
• FATTORI DI RISCHIO
• (condizioni spesso associate ma in cui il nesso
  patogenico non è chiarito)
• FARMACI anfetamine, triptofano, anoressanti
  (fenfluramine), cocaina
• CONDIZIONI FISICHE sesso femminile, gravidanza,
  splenectomia,
• PATOLOGIE infezione da HIV, ipertensione
  portale, malattie del collagene, emoglobinopatie,
  altro

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• Ipertensione polmonare primaria sporadica
• FARMACI
• Sinergici o potenziatori della serotonina
• Vasocostrizione
• Effetto mitogeno
• sul muscolo liscio (media)
• Aggregazione piastrinica

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• Ipertensione polmonare primaria sporadica
• PATOLOGIE
• HIV
• E un fattore di rischio indipendentemente dalle
  patologie polmonari che induce (infezioni)
• E indipendente dal grado di compromissione
  immunitaria

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• Ipertensione polmonare primaria sporadica
• PATOLOGIE
• HIV
• IP più frequente in tossicodipendenti
• Il virus non è mai stato isolato dal tessuto
  polmonare (quindi unazione virale diretta è
  improbabile)
• Alcune proteine virali stimolano la produzione di
  fattori di crescita endoteliale

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• Ipertensione polmonare primaria sporadica
• Collagenopatie
• Il 10 delle IPA si associa a
• Sclerodermia, Lupus, Connettivite mista
• Il 30 delle IPA presenta ANA a basso titolo con
  fenomeno di Raynaud (stesse alterazioni
  arteriolari).
• La sclerodermia si associa ad IPA dal 2 al 30
  dei casi (50 nella forma CREST)
• La Connettivita mista si associa ad IPA nel
  20-30 dei casi
• Il LES si associa ad IPA dal 2 al 15 dei casi

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• Il danno è prevalente a livello delle arteriole
• IPERPLASIA INTIMALE
• ARTERIOLOPATIA PLESSIFORME
• ciuffo di vasellini a plesso (tessuto di
  granulazione) che occlude il lume
• ATEROSCLEROSI

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Fibrosi concentrica laminare
Lesioni vasali dellipertensione in relazione al
calibro del vaso
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ISPESSIMENTO INTIMALE
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INTIMA
ARTERIOPATIA PLESSIFORME
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Lesione plessiforme
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COR PULMONALE
IPERTENSIONE POLMONARE
AUMENTO DELLA RESISTENZA AL FLUSSO
AUMENTO DEL LAVORO DEL VENTRICOLO DESTRO
IPERTROFIA CUORE DX
SCOMPENSO
DILATAZIONE CUORE DX
COR PULMONALE
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• IPA sintomi
• Dispnea da sforzo ingravescente
• Affaticabilità
• Angina (per ischemia ventricolare dx)
• Sincope (anche da sforzo)

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• IPA segni
• Aumento della pressione venosa giugulare
• Diminuzione del polso carotideo
• Palpazione del ventricolo dx
• Accentuazione del II tono polmonare
• Presenza del III e IV tono a dx
• Presenza di rigurgito tricuspidale e polmonare
• Cianosi
• Edema periferico

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• IPA diagnosi strumentale
• Rx torace (dilatazione aa polmonari centrali con
  campi liberi)
• ECG (deviazione assiale dx, ipertrofia
  ventricolare dx)
• Ecocardiogramma (ipertrofia-dilatazione
  ventricolare dx, ventricolo sx ridotto, movimento
  anomalo del setto)
• PFR (insufficienza ventilatoria restrittiva,
  dimunuita diffusione di CO)
• EGA (ipossemia ed ipocapnia)
• Scintigrafia polmonare perfusionale (normale o
  con difetti multipli e diffusi, non segmentari)
• Cateterismo cardiaco

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• IPA prognosi
• Infausta a 2-3 anni dalla diagnosi
• Pazienti in classe NYHA
• II e III 3,5 anni
• IV 6 mesi
• Exitus per insufficienza ventricolare dx o morte
  improvvisa

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• Sclerodermia
• È una malattia del connettivo ad eziologia
  sconosciuta, caratterizzata da alterazioni
  microvascolari ed interessamento di cute e
  numerosi organi, con tendenza alla fibrosi.
• Predilige le donne ed ha una incidenza annua di
  3-10 casi per milione

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• Classificazione della sclerodermia
• Sclerosi sistemica
• Diffusa
• Limitata (CREST)
• Sine scleroderma
• Sclerodermia localizzata
• Morfea
• Lineare

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• Sintomatologia e diagnosi
• Fenomeno di Raynaud
• Alterazioni cutanee e articolari
• Alterazioni del tratto GE con disfagia
• Alterazioni cardiache e renali
• Alterazioni polmonari (interstiziopatia, IPA
  severa isolata, mista a fibrosi, indolente)
• La diagnosi è clinica e caratterizzata dalla
  presenza di auto anticorpi

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• Prognosi e terapia
• Sopravvivenza media a 5 anni 40/70
• Sopravvivenza a 2 anni, se presente IPA, passa
  dall88 al 40
• Exitus per complicanze cardiache o polmonari
• Terapia basata su farmaci per
• Ridurre la sintesi del collagene, vasodilatatori,
  antiflogistici ed immunosoppressori

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• Terapia convenzionale dellIPA
• Anticoagulanti
• Calcioantagonisti
• Digitale
• Diuretici
• Prostaciclina

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• Endotelina
• Peptide endogeno (21 aminoacidi) con tre isoforme
  di cui solo una (ET1) ha effetti documentati
• Prodotta dalle cellule endoteliali, è ubiquitaria
• Nel sangue ha vita breve ed ha bassa
  concentrazione
• Non viene immagazzinata nelle cellule

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• Endotelina fattori stimolanti ed inibenti
• È stimolata da
• Ipossia
• Freddo
• Angiotensina II
• Fattori di crescita
• Citochine
• È inibita da
• Ossido nitrico (NO)
• Prostacicline
• Peptidi natriuretici

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• Endotelina proprietà
• Ha una potente azione vasocostrittrice
• Lattività è mediata dai recettori ETA ETB
  presenti sulla superficie delle cellule muscolari
  lisce ed endoteliali
• È mediatore nei processi di
• Ipertrofia, Fibrosi, Infiammazione
• agendo come mitogeno diretto su cellule muscolari
  lisce vascolari, fibroblasti, miociti cardiaci e
  come co-mitogeno con PDGF, angiotensina II,
  proto-oncogeni

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• Endotelina correlazione con patologie
• I livelli di endotelina aumentano
• NellIPA e nelle collagenopatie
• Nella sclerosi sistemica aumenta prima delle
  complicanze polmonari (è un marker precoce) ed è
  correlata con la severità della malattia cutanea
  e polmonare

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• BOSENTAN
• Antagonista non peptidico, specifico, competitivo
  di entrambi i sottotipi recettoriali
  dellendotelina
• Abbassa la resistenza vascolare polmonare e
  sistemica con aumento della gittata cardiaca
  senza aumento della frequenza
• Migliora la dispnea e sembra prevenire le ulcere
  ischemiche digitali
• Nel novembre 2001 la FDA ha introdotto, con
  procedura accelerata il Bosentan, capostipite di
  una nuova classe di farmaci gli inibitori
  dellendotelina.
• Nel corso del 2002 è stato introdotto in Italia.

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• Bosentan studi sullefficacia
• Lo studio più importante, a doppio cieco, placebo
  controllato, il BREATHE-1, pubblicato nel 2002
  dal N Eng J Med, ha interessato 213 pazienti
  affetti da IPA primaria classe NYHA III e IV
  lend point primario era la valutazione dopo 16
  settimane della capacità di marcia (test 6
  minuti), gli end point secondari sono stati i
  cambiamenti del Borg dyspnea index, della classe
  NYHA ed il tempo di peggioramento clinico
• I risultati hanno mostrato un miglioramento di
  tutti gli end point considerati

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• Bosentan indicazioni terapeutiche
• Trattamento dellIPA primaria per migliorare la
  capacità di fare esercizio fisico ed i sintomi in
  pazienti in classe III.
• Efficace per
• Ipertensione polmonare primitiva
• IPA secondaria a sclerodermia senza pneumopatia
  interstiziale significativa

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• Bosentan posologia e somministrazione
• Dose iniziale 62,5 mg x 2 die x 4 settimane x os
• Dose di mantenimento 125 mg x 2 die.
• NB sospendere gradualmente il trattamento in
  assenza di miglioramento dopo 8 settimane.
• Non è necessario modificare il dosaggio
  nellinsufficienza renale e negli anziani

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• Bosentan controindicazioni
• Alterata funzionalità epatica
• Terapia con
• Ciclosporina A
• Glibenclamide
• Fluconazolo
• Gravidanza o rischio di gravidanza

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• Bosentan avvertenze e interazioni
• Monitoraggio della funzionalità epatica e della
  concentrazione emoglobinica
• Interazioni farmacologiche con
• Contraccettivi orali
• Chetoconazolo
• Digossina
• Simvastatina
• Warfarin

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• Bosentan effetti indesiderati
• Alterazione della funzionalità epatica
• Cefalea
• Flushing
• Edemi declivi
• Anemia
• Ipotensione e palpitazioni
• Dispepsia
• Fatica
• Prurito
• Nasofaringite

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• Bosentan problemi aperti
• La durata degli studi non consente di valutare
  gli effetti sulla sopravvivenza.
• Gli effetti sono limitati nella maggioranza dei
  pz
• Ad alte dosi si hanno effetti collaterali
  inaccettabili
• Non vi sono sicuri benefici rispetto ad altri
  vasodilatatori
• Non si può affermare che sia il farmaco di
  elezione nelle patologie indicate specie per i pz
  in classe IV.

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• Bosentan problemi aperti
• Sono necessari ulteriori studi per definire
• La durevolezza degli effetti
• La differenza in sopravvivenza
• Le risposte nei differenti sottogruppi
• La correlazione tra livelli di endotelina ed
  effetti clinici
• I benefici di terapie combinate e non.
• Sono in corso studi per valutarne lefficacia
  nella fibrosi cutanea e polmonare della
  sclerodermia ed in altre connettivopatie

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• Bosentan sedi di rifermento
• La II medicina del S. Eugenio è sede di
  riferimento per la prescrizione, il monitoraggio
  e la gestione clinica dei pz in trattamento.
• Il follow-up prevede lobbligo di
• Raccogliere le segnalazioni di eventi avversi e
  della sospensione della terapia
• Fornire report periodici per le autorità
  regolatorie europee
• Monitorare gli enzimi epatici

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(No Transcript)