LES ANTICOAGULANTS

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LES ANTICOAGULANTS

• UE 2.11.S1 pharmacologie et thérapeutique
• S.FIEVET

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RAPPELS PHYSIOLOGIQUES

• Hémostase
• -Mécanismes qui facilitent la coagulation donc
  qui limitent les pertes sanguines lors dune
  brèche vasculaire
• -Mécanismes qui inhibent la coagulation donc qui
  évitent les phénomènes de thrombose
  intravasculaire
• -régit par 3 mécanismes
• 1.vasculaire
• 2.plaquettaire
• 3.plasmatique

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Mécanismes vasculaires

• -Brèche vasculaire induisant une vasoconstriction
  locale des fibres musculaires lisses du vaisseau
  (diminution du débit sanguin)
• -mécanismes insuffisants pour empêcher le
  saignement

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Mécanismes plaquettaires

• -Pour colmater la brèche vasculaire, 3phénomènes
  agissent en synergie
• 1.adhésion plaquettaire
• 2.agrégation plaquettaire
• 3.sécrétion plaquettaire

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Mécanismes plasmatiques

• Mise en jeu de nombreux facteurs, la plupart
  synthétisés par le foie aboutissant à la
  formation dun caillot de FIBRINE
• Cf schéma cascade dactivation des facteurs
• Facteur ayant besoin de vitamines K pour être
  synthétisés
• Facteur IIprothrombine
• Facteur VIIproconvertine
• Facteur IXfacteur antihémophilique B
• Facteur Xfacteur Stuart

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(No Transcript)
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Régulation de lhémostase

• Par des inhibiteurs physiologiques
• ANTITHROMBINE III ( inhibe les facteurs IX,X,XI)
• Par inhibition de la fibrinolyse (phénomène
  permettant la destruction de fibrine par la
  PLASMINE nexistant dans le sang sous forme dun
  précurseur inactif le PLASMINOGENE)
• Lhémostase est un équilibre instable entre les
  systèmes activateurs de la coagulation
  (thromboses) et les systèmes inhibiteurs de la
  coagulation (hémorragies)

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MEDICAMENTS DES TROUBLES DE LHEMOSTASE

• ANTITHROMBOTIQUES
• 1.ANTICOAGULANTS
• ANTICOAGULANTS INJECTABLES
• ANTICOAGULANTS ORAUX
• 2.ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
• 3.THROMBOLYTIQUES

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ANTICOAGULANTS INJECTABLES

• A.HEPARINE DE HAUT POIDS MOLECULAIRE
• Substance naturelle dorigine animale détruite
  par les enzymes digestives
• Son administration ne peut être faite quen IV ou
  SC

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• Propriétés et mécanisme daction
• Lhéparine se lie à lantithrombine III ce qui
  permet daccentuer laction dinhibition de
  lantithrombine III sur les Facteurs IX , X et XI
  de la coagulation
• Donc action dinhibition de la thrombine activée
  et inhibition de la formation de thrombine par
  laction effectuée sur le facteur X
• effet anticoagulant(inhibition de la thrombine
  activée) effet antithrombotique(inhibition de la
  formation de thrombine)

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Administration en IV

• Héparine sodique, héparine Choay
• a.Indications
• Traitement curatif
• -thromboses veineuse profondes et embolie
  pulmonaire
• -infarctus du myocarde et angor instable
• -Embolies artérielles extra cérébrales
• -certains cas de coagulopathie(CIVD)

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• Traitement préventif
• -accidents thromboemboliques artériels en cas de
  cardiopathie emboligène, de thérapeutique
  endovasculaire et de chirurgie vasculaire
  artérielle
• -dans les circuits de circulation
  extra-corporelle et dépuration extra-rénale

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• b.posologies
• -Traitement préventif et curatif de la thrombose
  artérielle traitement curatif de la thrombose
  veineuse
• Bolus IVD de 50UI/kg puis perf de 500UI/kg/j

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Administration en SC

• Héparine calcique, calciparine
• a.indications
• Traitement curatif
• -thromboses veineuses profondes et embolie
  pulmonaire
• -IDM et angor instable en phase aigûe
• -embolies artérielles extra-cérébrales

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• Traitement préventif
• -accidents thromboemboliques veineux en milieu
  chirurgical et chez les patients alités
• b. posologies
• -traitement curatif de la thrombose artérielle et
  veineuse
• 500 UI/KG/J en 2 OU 3 injections SC
• -traitement préventif de la thrombose veineuse
• 5000 UI en 1 injection SC 2heures avant
  lintervention puis 5000 UI toutes les 12heures
  (8heures si risque élevé) pendant 10 jours

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B. Héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

• Propriétés et mécanisme daction
• HBPM se lie à lantithrombine III mais pas à la
  thrombine activée
• Donc pas dinhibition de la thrombine activée et
  inhibition possible du facteur X
• effet antithrombotique uniquement

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• Lovenoxenoxaparine
• Fraxiparine/fraxodinadroparine
• Fragminedaltéparine
• Innoheptinzaparine
• inhibiteur sélectif du facteur Xa
• Arixtrafondaparinux

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• a.Indications et posologies
• 1)traitement préventif de la maladie
  thromboembolique veineuse en chirurgie
• toutes les HBPM sauf fraxodi
• -risque modéré
• 1injection SC , 2 à 4 h avant lacte chirurgical
  puis quotidienne (pdt 10jrs)
• Lovenox 2000UI/j (0,2ml)
• Fragmine 2500UI/j (0,2 ml)
• Fraxiparine 2850UI/j (0,25ml)

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• -risque fort
• 1 injection Sc la veille de lintervention puis
  quotidienne
• Lovenox 4000UI/j (0,4ml)pdt 10jrs en chirurgie
  générale ou 4 à 5 semaines en chirurgie
  orthopédique de hanche
• Fragmine 5000UI/j (0,4 ml) idem
• Innohep 3500 à 4500 UI/j(0,35 à 0,45ml)idem
• Fraxiparine 38UI/KG/j en SC jusquau 3eme jour
  puis 57UI/KG/j à partir du 4eme jour
  post-opératoire (0,4 à 0,6ml)
• Arixtra 2,5mg/j indication spécifique

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• Arixtra indiquée dans la prévention des
  événements thromboemboliques veineux en chirurgie
  orthopédique majeure du membre inférieur ou
  chirurgie abdominale chez les patients jugés à
  haut risque de complications thromboemboliques
  tels que chez les patients soumis à une chirurgie
  abdominale pour cancer (au moins 5 à 9 jours
  post-interventions) chirurgie pour fracture de
  hanche (au moins 29 à 33 jours)

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• 2)Traitement prophylactique des thromboses
  veineuses profondes chez les patients alités en
  milieu médical, pour une affection médicale aigüe
• Lovenox 4000UI/j
• Fragmine 5000UI/j
• Arixtra 2,5mg/j
• 1injection SC quotidienne durant 6 à 14 jours

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• 3)Traitement curatif des thromboses veineuses
  profondes constituées avec ou sans embolie
  pulmonaire
• 1injection SC quotidienne
• Fraxodi 171UI/kg/j
• Innohep 175 UI/kg/j
• Arixtra 5mg/j si lt 50kg 7,5mg/j si entre 50 et
  100kg 100mg si gt100kg durée 5jrs
• 2injections SC quotidiennes(toutes les 12h)
• Fragmine 100 UI/kg par injection
• Fraxiparine 85UI/kg par injection
• Lovenox 100UI/kg par injection

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• 4)Traitement curatif de langor instable et de
  lIDM à la phase aigüe en association avec de
  laspirine(thrombose artérielle)
• 2 injections SC quotidiennes (toutes les 12h)
• Fragmine 120 UI/Kg par injection durée 6jrs
• Fraxiparine 85UI/kg par injection durée 6jrs
• Lovenox 100UI/kg par injection durée 2 à 8 jrs
• 1 injection SC par jour
• Arixtra 2,5mg durée 8jrs

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• 5) Traitement de lIDM aigu en association à un
  traitement thrombolytique chez des patients
  éligibles ou non à une angioplastie coronaire
  secondaire
• Lovenox bolus IV de 3000UI suivi dune injection
  SC de 100 UI/kg dans les 15 minutes puis toutes
  les 12h en SC durée max 8 jrs
• Arixtra 2,5mg une fois par jour en IV pour la
  1ere dose et en SC les doses suivantes durée max
  8 jrs

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• 6)Prévention de la coagulation du circuit de
  circulation extracorporelle en hémodialyse
• Lovenox 50 à 100 UI/kg dans la ligne artérielle
  du circuit
• Fraxiparine 65UI/kg dans la ligne artérielle du
  circuit
• Fragmine 30 à 35 UI/Kg en IV directe puis 10 à 15
  UI/kg/h en perf IV continue
• Innohep 4500UI dans la ligne artérielle du circuit

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C.EFFETS INDESIRABLES

• TIHthrombopénies induites par lhéparine
• Très rare avec HBPM mais beaucoup plus fréquente
  avec HHPM (formation de micro agrégats
  plaquettaires induit par un mécanisme immun)
• thrombopénies précoces(TIH 1) fréquentes,
  modérées et bénignes survenant entre J2 et J5
  avec une chute des plaquettes (100 000/mm3)
• thrombopénies tardives (TIH 2) entre j7 et
  J15, immunoallergique, plus rares,
  potentiellement graves (thromboses veineuses ou
  artérielles)chute des plaquettes lt 60 000/mm3
• Si antécédents de trombopénie CI HBPM et HHPM,
  prescription dORGARAN

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• Hémorragies
• Facteurs favorisants âge, association à dautres
  médicaments modifiant lhémostase(antiagrégant
  plaquettaireaspirine, AVK, AINS), insuffisance
  hépatique ou rénale, hypersensibilité
  individuelle
• Conséquences restaurer la masse sanguine par
  transfusion sanguine, et neutraliser leffet anti
  coagulant par le sulfate de protamine

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D.SURVEILLANCE

• 1)Surveillance des traitements par HBPM
• -plaquettaire
• Avant traitement ou au plus tard dans les 24h
  après instauration, puis à J5, puis 2fois par
  semaine pdt 21 jrs, puis 1 fois par semaine
• -activité anti-Xa ne concerne que le traitement
  curatif
• contrôle de lactivité anticoagulante
• À J2 entre la 3eme et 4eme h après linjection
  pour connaitre la sensibilité individuelle en cas
  dinefficacité clinique , dhémorragie ou dIR
• Valeur cible 0,5 et 1 UI anti-Xa/ml

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• 2) Surveillance des HHPM
• -NFS-plaquettes à J0 J5 puis 2 fois par semaine
  pdt 3 semaines
• -surveillance TCA
• Efficacité de lhéparinothérapie considérée
  satisfaisante quand le TCA du malade est compris
  entre 1,5 et 3 fois celui du témoin
• En IV à H6 puis tous les jrs au moins 4 à 6 h
  après modif de dose(cible TCA malade/témoin
  entre 2 et 3)
• En SC Tt preventif (cible entre 1,2 et 1,3)
• Tt curatif 4 h après 1ere injection si
  3injection /j ou 6h si 2injections /j puis tous
  les 3-4j(cible entre 1,5 et 3)

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ANTICOAGULANTS ORAUX

• Inhibiteurs directs de la thrombine
• PRADAXA dabigatran etexilate
• indications
• Prévention primaire des événements
  thromboemboliques veineux chez les patients
  adultes ayant bénéficié dune chirurgie
  programmée pour prothèse totale de hanche ou de
  genou

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• Mécanisme daction
• Inhibiteur direct de la thrombine (facteur IIa),
  de la thrombine liée à la fibrine et de
  lagrégation plaquettaire induite par la
  thrombine
• Posologie
• J0jour intervention 1 gélule 110mg, 1 à 4 h
  après la fin de lintervention chirurgicale puis
  220mg en 1 seule prise
• Durant 10 jrs pour prothèse totale de genou
• Durant 28 à 35 jrs pour prothèse totale de hanche

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• Effets indésirables
• Risque hémorragique
• Contre indications
• Saignements évolutifs cliniquement significatifs
• Lésion organique susceptible de saigner(ulcère)
• Altération de lhémostase
• Insuffisance rénale sévère
• Insuffisance hépatique

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• Surveillance
• Pas de surveillance biologique spécifique
• Survenue de saignements
• Surdosage
• Pas dantidote mais dialysable

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• Inhibiteur de la vitamine KAVK
• Indications
• Prévention de la maladie thromboembolique
• -tt des thromboses veineuses profondes et des
  embolies pulmonaires en relais de
  lhéparinothérapie INR 2-3
• -prévention secondaire de la maladie
  thromboembolique récidivante INR 3-4
• -prévention primaire des thrombose veineuses INR
  2-3

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• Mécanisme daction
• Les AVK inhibent au niveau hépatique, la synthèse
  des facteurs de la coagulation vitamines k
  dépendants qui sont les facteurs II,VII, IX et X

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• Posologie
• Selon lINR
• tt long 3mois après thrombose veineuse
• 6 mois après embolie pulmonaire
• 12 mois lors de récidive et à vie si
  plusieurs récidives
• Effets indésirables
• Effets hémorragiques hématomes
• Effets non hémorragiques troubles digestifs,
  réactions cutanées

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• Contre indications
• Association à des antiagrégants plaquettaires
  risque hémorragique
• Grossesse
• Allaitement sauf coumadine
• Surveillance biologique
• INR, contrôle tous les jours au moment du relais
  entre lhéparine et les AVK puis tous les 2 jours
  jusquà obtention de léquilibre thérapeutique
• Puis tous les 15 jours et 1 fois par mois

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• Complications surdosage
• Injection IV vitamine K mais problème délai
  daction
• PPSB facteurs déficitaires permettant de
  rétablir un taux suffisant des facteurs II, VII,
  IX et X

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• molécules
• Coumariniques
• Warfarine coumadine 2 , 5mg
• Acénocoumarolminisintron 1mg, sintron 4mg
• 2) Dérivés de lindanedione
• Fluindione préviscan 75mg

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ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

• Ce sont des médicaments empêchant les plaquettes
  de se fixer sur les parois et sur les surfaces
  étrangères
• Sont indiqués en prévention secondaire après un
  accident vasculaire
• aspirine Kardégic 75, 160, 300mg
• Ticlid 250mg
• Plavix
• effient

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FIBRINOLYTIQUES

• Activateur tissulaire du plasminogène agissant
  en transformant le plasminogène inactif en
  plasmine active qui détruit la fibrine et dissout
  les caillots
• Ex actilyse