Variabilit

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Variabilità diagnostica in ISTOPATOLOGIA

• Vito Ninfo

2
(No Transcript)
3
Variabilità Diagnostica

• soggettività nellinterpretazione dei quadri
  morfologici

• criteri diagnostici poco definiti e scarsamente
  riproducibili

• precocità di diagnosi con quadri sempre più
  sfumati tra benigno e maligno

• variabilità determinata dal peso crescente di
  tecniche ancillari

• rarità di talune patologie

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Individuality in the specialty of surgical
pathology.
Ackerman AB, Am J Surg Pathol, 2001
I do not think pathologists will take kindly to
being treated like robots and to having their
individuality suppressed ..It is true that very
individuality leads to differences in
interpretation of the same findings in sections
of tissue, sometimes on the same day by the same
histopathologist, but it is equally true that
individuality is what gave impetus to the
development of the discipline of pathology and
that the individuality continues to animate the
field to this day
5

• Melanoma in situ

As a result, the diagnosis has become highly
subjective, and often a question of threshold and
the experience of the observer. Accordingly, the
atypical nevus for one pathologist is the
melanoma in situ for another and the converse
Barnhill RL Pathology of melanocytic nevi and
malignant melanoma, 2004
6
the categories of Spitz naevi and other variants
of naevi and nevoid melanoma were more difficult.
Unanimity in diagnosis was reached in only 11 of
38 cases and in six cases the opinions of the
experts were equally divided between benign and
malignant Elder, Pathology, 2004
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Variabilità Diagnostica

• soggettività nellinterpretazione dei quadri
  morfologici

• criteri diagnostici poco definiti e scarsamente
  riproducibili

• precocità di diagnosi con quadri sempre più
  sfumati tra benigno e maligno

• variabilità determinata dal peso crescente di
  tecniche ancillari

• rarità di talune patologie

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Atypical Spitz tumors
Barnhill, Argenyi, From et al. Atypical Spitz
nevi/tumors lack of consensus for diagnosis,
discrimination from melanoma, and prediction of
outcome Hum Pathol, 1999
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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Scarsa riproducibilità o mancanza di criteri di
  diagnosi
• Nevo di Spitz vs Melanoma
• Smith K et al Spindle cell and epithelioid cell
  nevi with atypia and metastasis (malignant Spitz
  nevus).
• Am J Surg Pathol 13 931-939, 1989
• R. L. Barnhill et al Atypical Spitz
  Nevi/Tumors Lack of Consensus for Diagnosis,
  Discrimination From Melanoma, and Prediction of
  Outcome
• Hum Pathol 30 513-520,1999

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Nevo di Spitz vs Melanoma
• Spatz Childhood Melanoma and Spitz Tumors-the
  EORTC experience IAP Meeting, Boston 1998
• Revisione di una casistica di 131 Melanomi
  Pediatrici
• In 53 Casi diagnosi dopo revisione Nevo
• Nevo di Spitz 16 casi
• Nevo di Reed 17 casi
• Nevo congenito 4 casi
• Halo Nevus 2 casi
• Deep penetrating Nevus 1 caso
• Altri nevi 13 casi

11
Franc et al. Interobserver and intraobserver
reproducibility in the histopathology of
follicular thyroid carcinoma Human Pathol,
2003 diagnostic reproducibility of minimally
invasive FTC is low .
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Variabilità Diagnostica

• soggettività nellinterpretazione dei quadri
  morfologici

• criteri diagnostici poco definiti e scarsamente
  riproducibili

• precocità di diagnosi con quadri sempre più
  sfumati tra benigno e maligno

• variabilità determinata dal peso crescente di
  tecniche ancillari

• rarità di talune patologie

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Can we agree to disagree? V. LiVolsi Human
Pathol. 2003
The difficulties and debates arise in the area of
premalignant lesions or very-low-grade lesions.
Problem areas include the evaluation of
dysplasia in Barretts epithelium in the
esophagus, the dysplastic foci in londstanding
colitis, in situ and atypical hyperplastic ductal
and lobular breast lesions, cervical dysplasia,
and prostatic intraepithelial neoplasia. Each of
these areas of diagnostic pathology frequently
yields significant differences in diagnosis also
amond expert pathologists.
Gray zone
benigno
maligno
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• Rosai J
• Borderline epithelial lesions of the breast
• Am J Surg Pathol, 1991
• A small survey made among a group of five
  experienced surgical pathologists to test the
  degree of interobserver variability in this field
  indicates that this variability remains
  unacceptable high.

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?
Lesioni borderline

• Reproducibility of the Diagnosis of Endometrial
  Hyperplasia, Atypical Hyperplasia, and
  Well-Differentiated Carcinoma
• Am J Surg Pathol, 1998
• Scarsa concordanza diagnostica Iperplasia
  atipica vs Iperplasia semplice
• Assenza di concordanza sui criteri usati per
  formulare la diagnosi di Iperplasia atipica

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Sakr WA, Srigley JR, Dey J et al What features do
urologic pathologists emphhasize in diagnosing
intraepithelial neoplasia (PIN) ? A study of
morphologic criteria and reproducibility Mod
Pathol, 2001 Significant differences among the
partecipants in diagnosing high-grade PIN
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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Scarsa riproducibilità dei criteri di diagnosi
• IPERPLASIA LINFOIDE ATIPICA

?
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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Paziente di 16 anni, asintomatico, con storia di
  un linfonodo laterocervicale aumentato di volume
  da sei mesi. Tests per mononucleosi e
  toxoplasmosi negativi.
• Diagnosi istologica Iperplasia linfoide atipica
• Analisi genotipica dei geni delle Ig debolissima
  banda di amplificazione attribuibile ad una
  sottopopolazione clonale
• Analisi del riarrangiamento del gene BCL2
  negativa

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• DIAGNOSI REVISORE 1
• By conventional histology, the architecture in
  this lymph node is principally maintained. In
  particular, there are highly active and unusually
  large germinal centers with fragmentation of
  follicles and germinal center, and in many places
  fragmentation of the mantle zone. In other
  places, the higly active follicles are better
  maintained. The capsule appears to be intact.
• Diagnosis highly unusual atypical
  lymphoprolipherative alteration, not
  classificable as a lymphoma

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• DIAGNOSI REVISORE 2
• Lymph node with extensive obliteration of the
  architecture, mainly due to an increase in number
  and size, irregularity of contours and confluence
  of germinal centers. Although some are sharply
  defined and composed predominantly of activated
  cells, as seen in HIV-related lymphoadenopathy,
  most are ill defined and composed of a mixture of
  small and medium sized cleaved cells, which
  focally appear to infiltrate the paracortex.
• Diagnosis Follicular lymphoma, grade II/III

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Diagnosi precoci
• Stadio iniziale della Micosi Fungoide
• Efficacy of histologic criteria for diagnosing
  early mycosi fungoides. An EORTC Cutaneous
  Lymphoma Study Group Investigation
• Santucci et al Am J Surg Pathol 24(1)
  40-50,2000
• Non esistono criteri diagnostici sicuri per le
  fasi precoci della MF
• Immunoistochimica poco dirimente assenti le
  aberrazioni nel fenotipo nelle fasi iniziali
• Riarrangiamento del T cell receptor nel 50 dei
  casi

22

• Melanoma in situ

Criteria are easily written in articles and
textbooks but are often difficult to apply at the
micro-scope.
Experience and common sense must reign when
interpreting borderline lesions and the
pathologist must resist the compulsion to force a
lesion into one category or another without
thoughtful deliberation
Barnhill RL Pathology of melanocytic nevi and
malignant melanoma, 2004
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Variabilità Diagnostica

• soggettività nellinterpretazione dei quadri
  morfologici

• criteri diagnostici poco definiti e scarsamente
  riproducibili

• precocità di diagnosi con quadri sempre più
  sfumati tra benigno e maligno

• variabilità determinata dal peso crescente di
  tecniche ancillari

• rarità di talune patologie

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Le metodiche ancillari
• Quale il Gold standard diagnostico?
• Immunoistochimica, microscopia elettronica,
  biologia molecolare aggiungono certezze o
  variabilità alla diagnosi?
• La verità è nascosta nella biologia molecolare?

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Diagnosi differenziale tra benigno e maligno

• La morfologia rimane ancora il golden standard
• L immunoistochimica può rappresentare un ausilio
  nellevidenziare il dettaglio morfologico

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Le metodiche ancillari
• Immunohistochemistry in Tumor Diagnosis
• S.Sauster et al Seminars in Diagnostic Pathlogy,
  Aug 2000
• Nuovi Caveat per il patologo
• L insidia delle metodiche di Antigen
  Retrieval i falsi positivi
• Il sogno tramontato del Marcatore Specifico

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Discordanza diagnostica
Cause di discordanza
Immunoistochimica svincolata dalla morfologia

• I principali errori di interpretazione dei
  risultati immunoistochimici sono legati a
• non specificità dei markers
• negatività dei markers
• espressioni aberranti ed overinterpretazione
  dei risultati

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• Non specificità dei markers
• non esiste nessun marker completamente specifico
• per un tipo di tumore dei tessuti molli
• affidare la diagnosi finale solo alla positività
  dei
• markers immunoistochimici può comportare
• gravi errori diagnostici
• (fascite nodulare interpretata come
• leiomiosarcoma in base alla positività per
  actina)

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Tumori dei tessuti molli immunoistochimica
Fascite nodulare
Actina muscolo liscio
30
Tumori dei tessuti molli immunoistochimica
Istiocitoma fibroso angiomatoide
desmina
31
Tumori dei tessuti molli immunoistochimica
Negatività dei markers solo il 50-90 dei vari
istotipi dimostra positività per i markers
specifici testati (non tutti i TMGNP sono s100
positivi, non tutti i RMS sono desmina positivi
ecc.)
32
Tumori dei tessuti molli immunoistochimica
Espressione aberrante the phenomenon of observed
marker staining where theoretically unexpected is
referred to as aberrant immunoreactivity. It
started with a report of the epithelial marker
cytokeratin in non-epithelial neoplasms like MFH
and leiomyosarcoma and subsequentely cytokeratin
has been identified in nearly every mesenchimal
phenotype Brooks, 1995
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La diagnosi di istotipo non deve essere mai
affidata alla sola immunoistochimica limmunoistoc
himica ha un ruolo di supporto e di conferma
della diagnosi linterpretazione dei risultati
immuno-istochimici non può mai essere disgiunta
dai dati clinici e morfologici
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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Le metodiche ancillari
• La traslocazione specifica
• realtà o miraggio

?
35

• Spindle cell tumor with EWS-WT1 transcript and a
  favorable clinical course a variant of DSCT, a
  variant of leiomyosarcoma, ora a new entity ?
  Report of 2 pediatric cases
• Alaggio R, Rosolen A, Sartori F, Leszl A, d'Amore
  ES, Bisogno G, Carli M, Cecchetto G, Coffin CM,
  Ninfo V.
• Am J Surg Pathol. 2007 Mar31(3)454-9.

36
(No Transcript)
37

• A mesenchimal Chondrosarcoma of a child with the
  reciprocal Translocation (1122)(q24q12)
• Sainati L, Scapinello A, Montaldi A, Bolcato S,
  Ninfo V, Carli M and Basso G
• Cancer Genet Cytogenet 71144-147, 1993

38
Traslocazioni coinvolgenti il gene ALK, tipiche
del linfoma anaplastico a grandi cellule nel
tumore miofibroblastico infiammatorio
39
t(1215) del fibrosarcoma congenito nel
carcinoma secretorio della mammella

• t(X18) del sarcoma sinoviale in alcuni tumori
  delle guaine nervose periferiche

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Variabilità diagnostica ed errore quale il
confine?

• Le metodiche ancillari
• Whether the morphologic examination is by light
  microscopy alone or light and electron
  microscopy, the gold standard for pathologic
  diagnosis is predicated on the microscopic
  features of the tumor. Once the results of an
  ancillary method like immunoistochemistry become
  disconnected from the clinical and pathologic
  findings, we finds ourselves separated from the
  first principles of diagnostic pathology tha have
  served as one of the fundamental pillars in the
  practice of medicine.
• Dehner, AJCP 1998 On Trial A malignant Small
  Cell Tumor in a Child-Four Wrongs Do Not Make a
  Right

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Variabilità Diagnostica

• soggettività nellinterpretazione dei quadri
  morfologici

• criteri diagnostici poco definiti e scarsamente
  riproducibili

• precocità di diagnosi con quadri sempre più
  sfumati tra benigno e maligno

• variabilità determinata dal peso crescente di
  tecniche ancillari

• rarità di talune patologie

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a significant minority of pathological cases
can exhibit unfamiliar pathological changes that
may raise doubts concerning the final diagnosis.
While in some cases this may be of academic
interest only, in many cases subtle changes in
the interpretation of a slide or a series of
slides may imply major changes in clinical
management of the patient
Cook, McCormick, Poller. EISO, 2001
43
Le molteplici facce della rarità

• Le autentiche rarità

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Quando la storia crea le rarità

• TPM rari per estinzione storica

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TPM rari per estinzione storica

• RMS polimorfo
• Fibrosarcoma
• IFM/Sarcoma Polimorfo
• Emangiopericitoma
• T. a cellule granulari maligno organoide

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Arbiser, Folpe, Weiss. Consultative (expert)
second opinion in soft tissue pathology. Am J
Clin Pathol, 2001

More recently there has been interest in
evaluating the role of second opinions within
subspecialty areas because of the assumption that
certain areas in anatomic pathology present
difficult or unique challenges. These could be
the result of the rare or esoteric nature of the
lesion, limited experience of the general
pathologist, the increasing use of smaller
diagnostic biopsy specimens as the standard
practice in that area .
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La comunicazione patologo-clinico Necessity of
Clinical Information in Surgical PathologyR.
Nakhleh et al. Arch Pathol Lab Med,1999

• 59,4 conferma dg iniziale dopo notizie
  cliniche
• 25,1 informazioni non rilevanti al fine
  della dg
• 6,1 cambio dg iniziale dopo notizie
  cliniche
• 2,2 no ulteriori informazioni disponibili

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L errore diagnostico
Strategie per limitarlo

• Controllo di qualità
• Creazione di centri di riferimento e di raccolta
  di patologie meno frequenti
• Flusso delle informazioni mediante meeting e
  revisione periodiche delle casistiche
• Stretta collaborazione tra patologo e clinico con
  riunioni periodiche per lo studio dei casi più
  complessi
• Non considerare mai niente banale