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CURSO SOBRE PREVENCIÓN DE DEFICIENCIAS Alcañiz.
Enero, 2009 PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO Dr. Antonio Baldellou Unidad
de Enfermedades Metabólicas Hospital Infantil
Miguel Servet. Zaragoza
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(No Transcript)
3
MPS I patients visit a variety of specialists
(paediatricians most frequently) before a final
diagnosis is made
4
Long interval between first symptoms and
diagnosis in Fabry disease
5

• PREVENCIÓN DE ERRORES CONGÉNITOS
• DEL METABOLISMO
• Introducción
• Concepto y clasificación de ECM
• Carga sanitaria de los ECM
• Estrategias de prevención de las ECM
• Conclusiones

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I. Introducción
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Pitágoras de Samos Siglo VI A.C. Prohíbe la
ingesta de habas
8
Sir Archibald E. Garrod Año 1908 Royal College of
Physicians of London Concepto de error congénito
del metabolismo
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(No Transcript)
10
Bickel H Influence of phenylalanine intake on
phenylketonuria Lancet, 1953 II 812-813
11
Robert Guthrie A simple phenylalanine method for
detection phenylketonuria in large populations of
newborn infants Pediatrics 1963 32 338-343
12
Every patient who has on of the so-called
single-gene diseases described in this book has
one orphan disease furthemore, because of
biological identity, each patient has his or her
own private (orphan) form of unhealth. In other
words, this book is an ultimate guidebook for
individualized medicine
Charles R. Scriver, MMBID-8, 2001. Preface
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II. Concepto y clasificación de ECM
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CONCEPTO DE ERROR CONGÉNITO DEL METABOLISMO Los
errores congénitos del metabolismo son trastornos
bioquímicos determinados genéticamente, de la
función o estructura de una proteína.
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MUTACIÓN GÉNICA
ALTERACIÓN ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA PROTEÍNA
FACTORES EPIGENÉTICOS
FACTORES GÉNICOS
ALTERACIÓN HOMEOSTASIS ALTERACIÓN ORGÁNICA
SÍNTOMAS CLÍNICOS
ENFERMEDAD METABÓLICA
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E.C.M. CLASIFICACIÓN I. Alteraciones del
metabolismo intermediario II. Alteraciones del
metabolismo de las moléculas complejas III.
Otros
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Alteraciones del metabolismo intermediario
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ALTERACIONES DEL METABOLISMO INTERMEDIO Trastorno
s del metabolismo de los aminoácidos Alteraciones
de la ?-oxidación de los ácidos grasos y de la
cetogénesis Trastornos del transporte y
metabolismo de los carbohidratos Alteraciones
mitocondriales Alteraciones congénitas del
metabolismo de las vitaminas Alteraciones del
transporte de aminoácidos Trastornos del
metabolismo de los péptidos Alteraciones del
metabolismo de los minerales
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ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS MOLÉCULAS
COMPLEJAS
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ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE MOLÉCULAS
COMPLEJAS Alteraciones lisosomales Alteraciones
peroxisomales Trastornos del metabolismo de
esteroles Trastornos del metabolismo de los
ácidos biliares y del heme Anomalías congénitas
de la glicosilación Trastornos del metabolismo de
las lipoproteínas
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III. Carga sanitaria de los ECM
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FRECUENCIA DE LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS Uno
de cada 800 1.000 recién nacidos nace afecto de
un error congénito del metabolismo Casi dos
tercios de ellos dan lugar a un conjunto de
signos y síntomas que configuran una enfermedad
metabólica congénita El 80 de estas
enfermedades debuta durante la infancia El 50
lo hace durante la época del recién nacido
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(No Transcript)
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ENFERMEDADES METABÓLICAS ÓRGANOS Y SISTEMAS
AFECTOS ÓRGANO / SISTEMA AFECTACIÓN SNC
43 Sangre 18 Hígado-Páncreas 17 Esqueleto
16 Ojos 16 Piel 15 Genitourinario 15
Endocrino 14 Circulatorio 14 Muscular 1
3 Inmunológico 12 ORL 5 Jimenez-Sánchez
G, MMBID-8
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COSTE SANITARIO DE UN PACIENTE AFECTO DE UN
ECM Gasto medio 600.000 1.000.000 /vida
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IV. Estrategia de prevención de las ECM
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PREVENCIÓN DE LAS E.C.M. Primaria Asesoramiento
familiar Diagnóstico preimplantacion Secundaria
Diagnóstico prenatal Examen sistemático del
recién nacido Diagnóstico precoz ? clínico
? bioquímico ? molecular Terciaria Tratamiento
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PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M. ASESORAMIENTO
FAMILIAR 60 de las EM tienen herencia AR 20
de las EM tienen herencia AD 20 de las EM
tienen herencia X-L o Mitocondrial DIAGNÓSTICO
PREIMPLANTACION
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PREVENCIÓN PRIMARIA DE LAS E.C.M. VENTAJAS Evita
la aparición de la enfermedad INCONVENIENTES H
abitualmente se inicia tras la aparición de un
afecto DP técnicamente complejo Asesoramiento
familiar probabilístico
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• PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M.
• 1. DIAGNÓSTICO PRENATAL
• Selección de sexo
• Diagnóstico durante el embarazo
• ? molecular
• ? bioquímico / enzimático
• ? morfológico

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DIAGNÓSTICO PRENATAL Ventajas Fiabilidad
técnica creciente Inconvenientes Caso índice
debe estar perfectamente definido Procedimientos
diagnósticos limitados en el tiempo Procedimiento
s diagnósticos complejos Muestras delicadas y de
transporte comprometido Problemas éticos no
siempre fáciles de resolver
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• PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M
• 2. DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL
• POBLACIÓN NO SELECCIONADA
• POBLACION SELECCIONADA
• a. etnia
• mediterráneos, raza negra, gitanos,
  canadienses
• askenazis, irlandeses, etc.
• b. antecedentes familiares

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E.C.M. DIAGNÓSTICO NEONATAL SCREENING INTERVE
NCIÓN DEL PEDIATRA CLÁSICO Hiperfenilalanin
emias Todos los demás Hipotiroidismos Hiperpla
sia cong. suprarrenal F.Q.P. AMPLIADO
MS/MS Alteraciones metabolismo aminoácidos Alterac
iones ciclo de la urea Defectos de la
b-oxidación Enfermedades lisosomales Micro
chips Enfermedades con mutaciones identificadas
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I. UTILIDAD DEL MÉTODO DE SECREENING MS/MS
COSTES Por proceso 8-10 Por paciente
diagnosticado 30.750 Coste anual por
paciente no identificado por screening 30.000 -
40.000
Antes de la implantación del cribado neonatal
ampliado se diagnosticaba (en Galicia) una
enfermedad metabólica por cada 5.445 recién
nacidos, y tras su introducción de ha
diagnosticado un caso por cada 1.725 recién
nacidos.
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POBLACIONES SELECCIONADAS POBLACIÓN ENFERMEDAD
DE RIESGO Askenazis Tay-Sachs Norrborttian Ga
ucher III Canadienses Tirosinemia
I Mediterráneos Def. glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa ?-talasemia Gitanos MCAD
Raza negra Hemoglobinopatías Menonitas MSUD
Irlandeses Homisctinuria (CBS) Daneses
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DIAGNÓSTICO SISTEMÁTICO NEONATAL Ventajas Nuevas
tecnologías ?ampliación de las posibilidades
diagnósticas Se trata del método diagnóstico
ideal sencillo sensible y
específico precoz no debería estar sometido
a fallos humanos Puede poner en evidencia
alteraciones maternas desapercibidas Inconvenient
es Sigue teniendo un alcance limitado Su
progresiva expansión plantea problemas
diagnósticos difíciles Los falsos negativos
pueden tener consecuencias muy lamentables Los
falsos positivos pueden originar una gran carga
emocional familiar Su progresiva ampliación
genera carga económica creciente
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PREVENCIÓN SECUNDARIA DE LAS E.C.M 3.1 .
DIAGNOSTICO CLÍNICO
A. Antecedentes familiares Consanguinidad Falleci
mientos inexplicados en la familia Antecedentes
familiares conocidos 60 de las EM tienen
herencia AR 20 de las EM tienen herencia
AD 20 de las EM tienen herencia X-L o
Mitocondrial
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ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNOSTICO CLINICO

• B. SINTOMATOLOGÍA
• I. 1. PATOLOGÍA DEL METABOLISMO INTERMEDIO
• INTOXICACIONES
• ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
• Alt. Aminoácidos Intérvalo libre
• Ac. Orgánicas Síntomas tóxicosagudos o
  crónicos
• Def. ciclo urea Trastornos metabólicos
  recurrentes
• Intolerancia azúcares La clínica puede ser
  tardía o intermitente
• B. DÉFICITS ENERGÉTICOS
• ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
• Glucogenosis Variabilidad en el inicio de los
  síntomas
• Def. gluconeogénesis Síntomas de insuficiencia
  hepática,

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HIPERGLICINEMIA NO CETÓSICA
40
(No Transcript)
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ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNOSTICO CLINICO B.
SÍNTOMATOGÍA

• I. 2. PATOLOGÍA DE LAS MOLÉCULAS COMPLEJAS
• ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
• Lisosomales Síntomas permanentes
• Peroxisomales Síntomas progresivos de
  afectación orgánica
• Deficiencia de A1AT Fenotipos malformativos y
  dismórficos
• Alteración síntesis de colesterol característicos
  
• Al. de síntesis de ácidos biliares
• CDG
• I. 3. OTRAS ENFERMEDADES
• ENTIDADES CARACTERÍSTICAS GENERALES
• Alt. Purinas y pirimidinas Síntomas muy variados
• Porfirias Frecuente afectación neurológica
• Alt. Metabolismo creatina
• Alt. Metabolismo Cu, Zn, Fe

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MPS I MANIFESTACIONES CLÍNICAS Evolución crónica
y progresiva Afectación multisistémica Organomegli
a Disóstosis múltiple Hernia umbilical/inguinal Fa
cies tosca Artropatía severa Afectación de la
audición Afectación de la visión Afectación
respiratoria Afectación cardiovascular
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DIAGNÓSTICO CLINICO Ventajas El sistema
sanitario español facilita la sospecha
diagnóstica acceso universal y
gratuito programas de salud infantil control
del niño por el Pediatra Inconvenientes Depende
de la calidad del acto médico conocimientos
suficientes ? aplicados a la asistencia sanitaria
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• DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS
• 3.2. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO
• Identificación de alteraciones bioquímicas
• Identificación de alteraciones enzimáticas

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DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNÓSTICO
BIOQUÍMICO Ventajas Los avances metodológicos
agigantan las posibilidades diagnósticas El
transporte de las muestra biológicas no suele ser
difícil Inconvenientes Técnicas complejas en
muchas ocasiones Precisan orientación clínica
previa Es necesario saber interpretar
adecuadamente los resultados
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COMPROBACIÓN FENOTIPO BIOQUÍMICO
COMPATIBLE MUESTRA PRACTICAR CONSERVAR San
gre Glucosa Dry Spot Gases. Anión GAP 10
c.c. Sangre EDTA (- 20º) Ac. Úrico 3 ml
plasma Amonio Láctico / Pirúvico 3OHButírico
/ Acetoacético Ácidos grasos
libres Aminoácidos Pruebas
coagulación Hemograma Orina C.
Cetónicos Muestras antes y después C.
Reductores de cualquier tratamiento. Test
Sulfitos y Brand pH, Ionograma Ac.
Úrico Otras 2 ml LCR (- 20º) Cultivo
fibroblastos
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• DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS
• 3.3. DIAGNÓSTICO MOLECULAR
• ADN NUCLEAR
• Frecuencia de anomalías 1 / 800 1.000 recién
  nacidos
• 2. ADN MITOCONDRIAL
• Frecuencia de anomalías 1 / 10.000 recién
  nacidos

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DIAGNÓSTICO ENFERMEDADES METABÓLICAS DIAGNÓSTICO
MOLECULAR ADN NUCLEAR Ventajas Puede
utilizarse cualquier célula nucleada Diagnóstico
preciso Ayuda a definir al paciente en
bastantes ocasiones Permite información génica
familiar adecuada Simplifica el diagnóstico
prenatal Inconvenientes Técnicas complejas y
largas en muchas ocasiones No siempre se
identifican las mutaciones patógenas ADN
MITOCONDRIAL Ventajas Su tamaño reducido
facilita su estudio Inconvenientes Todos los
tejidos no son iguales para su estudio Es muy
difícil interpretar los resultados No es fácil
una correlación genotipo/fenotipo Su uso en el
diagnóstico prenatal es todavía muy limitado
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• PREVENCION TERCIARIA DE LAS ECM
• POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS
• TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO
• TRATAMIENTO DEL PERFIL BIOQUÍMICO
• TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA O FUNCIÓN DE UNA
  PROTEÍNA
• TRATAMIENTO GÉNICO

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• TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS
• TRATAMIENTO DEL FENOTIPO CLÍNICO
• Cirugía
• malformaciones
• Ortopedia
• alteraciones esqueléticas
• Tratamiento farmacológico
• anticonvulsivantes
• bifosfonatos
• Etc.
• Trasplante de órganos
• sustitución de órganos dañados
• riñón (cistinosis, oxaluria )
• hígado (Wilson, a-1-AT, Niemann-Pick, etc..)
• corazón (FQP, defectos ?-oxidación, etc )

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TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS 2.
TRATAMIENTO DEL FENOTIPO BIOQUÍMICO Restricción
ingesta sustrato alteraciones metabolismo
aminoácidos, ciclo urea Bloqueo de la absorción
intestinal del sustrato uso de inhibidores de la
absorción de colesterol Inhibición de la síntesis
de sustratos iminoazúcares para inhibir
acúmulo de glicoesfingolípidos dicloroacetato en
los defectos de PDH alopurinol en la
hiperuricemia NTBC en la tirosinemia
I Eliminación-quelación del sustrato benzoato
sódico / fenilbutirato en el ciclo urea Bloqueo
de los receptores celulares dextrometorfan en la
hiperglicinemia no cetósica Puesta en marcha de
vías metabólicas alternativas cisteamina en la
cistinosis Administración del producto
deficiente colesterol en el S-L-O
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TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS 3.
TRATAMIENTO DE LA ESTRUCTURA / FUNCIÓN DE UNA
PROTEÍNA Uso de vitaminas como
coenzimas Vitaminas C, fólico, B1, B2, niacina,
B6, B12, K1 Administración de cofactores Deficien
cias de síntesis o regeneración de
BH4 Estabilización enzimática Uso de
chaperonas Estimulación enzimática Carbaglu en
defectos del ciclo de la urea Administración de
la proteína deficiente (T.E.S.) Gaucher, MPS I,
Fabry MPS II, VI, Pompe MPS IV, VII, Niemann
Pick B Trasplante de órgano como fuente de
células productoras de enzima Hígado Ciclo
urea, MSUD, etc. Trasplante de células Hepatocito
s Trasplante de médula ósea o HSCT como fuente de
células madre X-ALD, MLD, Gaucher III,
Osteopetrosis, MPS I, etc..
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TRATAMIENTO EN LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS 4.
TRATAMIENTO GÉNICO Trasplante de órganos o de
células no modificadas trasplante de
órganos trasplante auxiliar de
órganos trasplante de células Implante de
células modificadas ex vivo células del
paciente líneas celulares alogénicas Administrac
ión de genes mediante vector vector
plasmídico vector viral vector no
viral Manipulación de la expresión
génica Inhibición de la síntesis del ADN
anormal
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V. CONCLUSIONES
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• EL ADECUADO CONTROL DE LAS ENFERMEDADES
  METABÓLICAS,
• REQUIERE
• Red sanitaria adecuada
• personal sanitario
• recursos técnicos
• Coordinación estatal
• Apoyo a las Asociaciones de familiares